Cexado 10mg, 30 comprimate, Zentiva

Hipercolesterolemie primara

Cexado administrat in asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza (statina) este indicat ca tratament asociat regimului alimentar la pacientii cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familiala si nonfamiliala) la care monoterapia cu o statina nu a oferit rezultate satisfacatoare.

Monoterapia cu Cexado este indicata ca terapie adjuvanta a regimului alimentar la pacientii cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familiala si non-familiala) la care tratamentul cu statina este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Cexado este indicat pentru reducerea riscului de aparitie a evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacientii cu boala coronariana (BC) si antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) atunci cand este adaugat la tratamentul cu statine sau initiat concomitent cu o statina.

Hipercolesterolemie homozigota familiala (HHoF)

Cexado administrat in asociere cu o statina este indicat ca terapie asociata regimului alimentar la pacientii cu HHoF. Pacientilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu afereza LDL).

Sitosterolemie homozigota (Fitosterolemie)

Cexado este indicat ca terapie asociata regimului alimentar la pacientii cu sitosterolemie homozigota familiala.

Dozaj
Pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu Cexado.

Doze

Doza recomandata este de 1 comprimat Cexado 10 mg zilnic.

Atunci cand terapia cu Cexado este adaugata la tratamentul cu o statina, aceasta se administreaza fie in doza initiala uzuala recomandata, fie se continua administrarea statinei la doza cea mai mare stabilita anterior. In acest sens trebuie consultate instructiunile cu privire la doze ale statinei respective.

Pacienti cu BC si antecedente de evenimente ale SCA

Pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare in crestere la pacientii cu BC si antecedente de SCA, Cexado 10 mg poate fi administrat in asociere cu o statina cu efecte benefice dovedite asupra aparatului cardiovascular.

Administrare concomitenta cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Cexado trebuie facuta fie cu ≥2 ore inainte, fie la ≥4 ore dupa administrarea unui chelator de acizi biliari.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la varstnici (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui specialist.

Copii si adolescenti cu varsta ≥ 6 ani: Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii ezetimib la copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu pot fi facute recomandari privind doza.

Atunci cand Cexado este administrat concomitent cu o statina, trebuie consultate recomandarile privind schemele terapeutice la copii, in cazul statinei.

Copii cu varsta mai mic de 6 ani: Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea ezetimib la copii cu varsta mai mic de 6 ani. Nu sunt date disponibile.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Cexado nu este recomandat la pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child- Pugh 7-9) sau severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Calea de administrare este cea orala. Cexado poate fi administrat in orice moment al zilei, impreuna sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atunci cand Cexado este administrat in asociere cu o statina, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.

Tratamentul cu Cexado administrat in asociere cu o statina este contraindicat in perioada de sarcina si alaptare.

Este contraindicata administrarea Cexado in asociere cu o statina la pacientii cu boala hepatica activa sau cu persistenta inexplicabila a valorilor crescute ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atentionari
Atunci cand Cexado este administrat in asociere cu o statina, va rugam sa consultati RCP pentru medicamentul respectiv.

Enzime hepatice

In studii controlate, in cadrul carora s-a utilizat administrarea asociata, efectuate la pacienti la care s-a administrat asocierea dintre ezetimib si o statina, au fost observate cresteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decat limita superioara a valorilor normale [LSVN]). Atunci cand Cexado este administrat in asociere cu o statina, trebuie efectuate teste pentru evaluarea functiei hepatice la initierea tratamentului si in concordanta cu recomandarile statinei respective (vezi pct. 4.8).

In cadrul studiului privind reducerea imbunatatita a rezultatelor (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), 18144 pacienti cu BC si antecedente de SCA au fost repartizati aleatoriu pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatina in doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatina in doze de 40 mg pe zi (n=9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 6 ani, incidenta cresterilor consecutive ale transaminazelor ≥3 x LSVN a fost de 2,5% pentru asocierea ezetimib/simvastatina si 2,3% pentru simvastatina (vezi pct. 4.8).

In cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienti cu boala renala cronica (BRC), selectati aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioada mediana de urmarire de 4,9 ani), incidenta cresterilor consecutive ale transaminazelor (mai mare de 3x LSVN) a fost de 0,7% in grupul la care s-a administrat ezetimib in asociere cu simvastatina si de 0,6% in grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatura scheletica

In experienta cu ezetimib, ulterior punerii pe piata au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Cei mai multi pacienti care au dezvoltat rabdomioliza utilizau o statina concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar cu ezetimib in monoterapie sau atunci cand ezetimib a fost administrat in asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliza. Daca pe baza simptomelor musculare este suspectata miopatie sau daca aceasta este confirmata prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) mai mare de 10 x LSVN, tratamentul cu Cexado, orice statina sau oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizeaza pacientul trebuie intrerupt imediat. Toti pacientii care incep tratamentul cu Cexado trebuie informati asupra riscului de miopatie si vor fi sfatuiti sa anunte imediat aparitia oricarei dureri, sensibilitati sau slabiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8).

In cadrul studiului IMPROVE-IT, 18144 pacienti cu BC si antecedente de SCA au fost repartizati aleatoriu pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatina in doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatina in doze de 40 mg pe zi (n=9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 6,0 ani, incidenta miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea ezetimib/simvastatina si 0,1% pentru simvastatina, unde miopatia a fost definita ca slabiciune sau durere musculara inexplicabila, cu valori serice ale CK ≥10 x LSVN sau observarea a 2 valori consecutive ale CK ≥5 si mai mic de 10 x LSVN. Incidenta rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru asocierea ezetimib/simvastatina si 0,2% pentru simvastatina, unde rabdomioliza a fost definita ca slabiciune sau durere musculara inexplicabila, cu valori serice ale CK

≥10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale, 2 valori consecutive ale CK ≥5 si mai mic de 10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale sau cu valori serice ale CK ≥10000 UI/l fara dovezi ale leziunilor renale (vezi pct. 4.8).

In cadrul unui studiu clinic controlat, peste 9000 pacienti cu BRC au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioada mediana de urmarire de 4,9 ani), incidenta miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% in grupul cu ezetimib in asociere cu simvastatina si de 0,1% in grupul cu placebo (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacientilor cu insuficienta hepatica moderata sau severa, Cexado nu este recomandat la acesti pacienti (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, au fost evaluate siguranta si eficacitatea ezetimibului la pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani cu hipercolesterolemie familiala sau non-familiala heterozigota. La aceasta grupa de varsta nu au fost studiate efectele ezetimibului in cazul perioadelor de tratament mai mare de 12 saptamani (vezi pct. 4,2, 4.8, 5.1 si 5.2).

Ezetimib nu a fost studiat la pacienti cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Siguranta si eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatina la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFHe) au fost evaluate in cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la baieti adolescenti (stadiu Tanner II si peste) si fete care erau la cel putin 1 an de la menarha.

In general, in cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturarii sexuale la adolescenti, baieti sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Cu toate acestea, nu au fost studiate efectele ezetimibului in cazul unui tratament cu durata mai mare de 33 saptamani asupra cresterii si maturarii sexuale (vezi pct. 4,2 si 4.8).

Nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea ezetimibului administrat simultan cu simvastatina in doze zilnice mai mari de 40 mg la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani.

Nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatina la copii si adolescenti cu varsta mai mic de 10 ani (vezi pct. 4.2 si 4.8).

La pacienti cu varsta sub 17 ani nu a fost studiata eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib in reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta.

Fibrati

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii de ezetimib in asociere cu fibrati.

Daca la un pacient caruia i se administreaza Cexado in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Ciclosporina

Este necesara prudenta la initierea tratamentului cu Cexado concomitent cu administrarea de ciclosporina. La pacientii tratati concomitent cu Cexado si ciclosporina trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de ciclosporina (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante

Daca Cexado este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, trebuie monitorizate adecvat valorile INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1mmol (23 mg ) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor de metabolizare ale citocromului P450. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic intre ezetimib si medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de izoenzimele citocromului P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau de N-acetiltransferaza.

In studiile de interactiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci cand a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrata concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.

Antiacide

Administrarea concomitenta de antiacide a scazut rata absorbtiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii acestuia. Aceasta rata scazuta de absorbtie nu este considerata semnificativa clinic.

Colestiramina

Administrarea concomitenta de colestiramina a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentratiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mica ce contin colesterol (LDL-C) indusa de admnistrarea concomitenta de ezetimib si colestiramina poate fi mai redusa din cauza acestei interactiuni (vezi pct. 4.2).

Fibrati

La pacientii carora li se administreaza fenofibrat in asociere cu ezetimib, medicii trebuie sa fie constienti asupra riscului posibil de colelitiaza si afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Daca la un pacient caruia i se administreaza ezetimib in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitenta de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o crestere usoara a concentratiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 si, respectiv de 1,7 ori).

Nu a fost studiata administrarea de ezetimib in asociere cu alti fibrati.

Fibratii pot determina cresterea excretiei de colesterol in bila, ducand la aparitia colelitiazei. In studiile la animale, ezetimib a determinat uneori cresterea cantitatii de colesterol in bila din vezicula biliara, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutica a ezetimib.

Statine

Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci cand ezetimib a fost administrat in asociere cu atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina sau rosuvastatina.

Ciclosporina

Intr-un studiu efectuat la 8 pacienti dupa transplant renal, cu clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min, tratati cu doza constanta de ciclosporina, administrarea concomitenta a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la cresterea de 3,4 ori (valori intre 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, fata de o populatie de control sanatoasa dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. Intr-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa tratat concomitent cu ciclosporina si mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, in comparatie cu grupul de control corespunzator la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. Intr-un studiu incrucisat cu 2 faze, efectuat la 12 subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib pentru o perioada de 8 zile concomitent cu o doza unica de 100 mg ciclosporina administrata in ziua a 7-a a dus la o crestere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scaderi de 10% si cresteri de 51%), fata de administrarea in monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporina. La pacientii cu transplant renal nu a fost initiat niciun studiu controlat care sa urmareasca efectul expunerii la administrarea concomitenta de ezetimib si ciclosporina. Initierea tratamentului concomitent cu ezetimib si ciclosporina trebuie facuta cu

prudenta. La pacientii tratati concomitent cu ezetimib si ciclosporina trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante

Intr-un studiu efectuat la 12 barbati adulti sanatosi, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei sau asupra timpului de protrombina. Cu toate acestea, in experienta de dupa punerea pe piata, la pacientii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona au fost raportate cresteri ale INR. In cazul in care ezetimib este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Copii si adoloescenti

Studii privind interactiunea au fost efectuate doar la adulti.

Sarcina
Administrarea concomitenta de Cexado cu o statina este contraindicata in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.3); va rugam sa cititi si Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective.

Sarcina

Cexado trebuie administrat gravidelor doar daca este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea de ezetimib in timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind utilizarea ezetimib in monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Cexado nu trebuie administrat in timpul alaptarii. Studiile efectuate la sobolani au aratat ca ezetimib este excretat in laptele matern. Nu se stie daca ezetimib este excretat in laptele matern la om.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilitatii la om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca au fost raportate ameteli.

Reactii adverse
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel (date provenite din studii clinice si din experienta de dupa punerea pe piata)

In studiile clinice cu durata pana la 112 saptamani, doza de 10 mg ezetimib a fost administrata zilnic fie in monoterapie la 2396 pacienti, fie in asociere cu o statina la 11308 pacienti sau cu fenofibrat la 185 pacienti. Reactiile adverse au fost in general usoare si tranzitorii. Incidenta globala a reactiilor adverse a fost similara intre ezetimib si placebo. In mod similar, rata de intrerupere a tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost comparabila intre ezetimib si placebo.

Ezetimib administrat in monoterapie sau in asociere cu o statina:

Urmatoarele reactii adverse au fost observate la pacientii tratati cu ezetimib (N=2396) si cu o incidenta mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacientii tratati cu ezetimib in asociere cu o statina (N=11308) si cu o incidenta mai mare comparativ cu statina administrata in monoterapie (N=9361).

Reactiile adverse de dupa punerea pe piata au provenit din raportari privind ezetimib administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina. Reactiile adverse observate in studiile clinice cu ezetimib (ca monoterapie sau administrat concomitent cu o statina) sau raportate dupa punerea pe piata la utilizarea

ezetimib in monoterapie sau impreuna cu o statina sunt enumerate in Tabelul 1. Aceste reactii sunt prezentate utilizand clasificarea pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.

Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1: Reactii adverse

Ezetimib administrat in asociere cu fenofibrat

Tulburari gastro-intestinale: durere abdominala (frecvente).

Intr-un studiu clinic multicentric, in dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienti cu hiperlipidemie mixta, 625 pacienti au fost tratati pentru o perioada de pana la 12 saptamani, iar 576 pacienti pentru o perioada de pana la 1 an. In acest studiu clinic, 172 pacienti tratati cu ezetimib in asociere cu fenofibrat au finalizat 12 saptamani de tratament, iar 230 pacienti tratati cu ezetimib in asociere cu fenofibrat (incluzand 109 pacienti carora li s-a administrat ezetimib in monoterapie pentru primele 12 saptamani) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat compararii grupurilor de tratament in ceea ce priveste reactiile ocazionale. Ratele de incidenta (II 95%) pentru cresterile importante din punct de vedere clinic (> 3 x LSVN, consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) si de 2,7% (1,2; 5,4) pentru fenofibrat administrat in monoterapie si, respectiv, ezetimib administrat in asociere cu fenofibrat, valorile fiind ajustate in functie de expunerea la tratament. Ratele de incidenta corespunzatoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) si de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat in monoterapie si, respectiv, ezetimib administrat in asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani)

In cadrul unui studiu efectuat la pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani) cu hipercolesterolemie familiala sau non-familiala heterozigota (n=138), la 1,1% (1 pacient) din pacientii tratati cu ezetimib au fost observate cresteri ale valorilor serice ale ALT si/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv), comparativ cu 0% din pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat cresteri ale valorilor concentratiei plasmatice a CPK (≥ 10 x LSVN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie.

Intr-un studiu separat, care a inclus pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu HFHe (n=248), la 3% (4 pacienti) din pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina au fost observate cresteri ale valorilor serice ale ALT si/sau AST (≥3 x LSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienti) din pacientii din grupul la care s-a administrat simvastatina in monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienti) si, respectiv, 0% pentru cresterea

concentratiei plasmatice a CPK (≥10 x LSN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie. Aceste studii nu au indeplinit criteriile necesare pentru compararea reactiilor adverse rare.

Pacienti cu BC si antecedente de evenimente ale SCA

In cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18144 pacienti carora li s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina in doze de 10/40 mg pe zi (n=9067, din care la 6% s-a crescut doza la 10 mg/80 mg) sau simvastatina in doze de 40 mg pe zi (n=9077, din care la 27% s-a crescut doza la 80 mg), profilele de siguranta au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 6 ani.

Ratele de intrerupere din cauza reactilor adverse au fost de 10,6 % la pacientii carora li s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina si 10,1% la pacientii carora li s-a administrat simvastatina. Incidenta miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea ezetimib/simvastatina si 0,1% pentru simvastatina, unde miopatia a fost definita ca slabiciune sau durere musculara inexplicabila, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 x LSVN sau observarea a 2 valori consecutive ale CK ≥5 si mai mic de 10 x LSVN. Incidenta rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru asocierea ezetimib/simvastatina si 0,2% pentru simvastatina, unde rabdomioliza a fost definita ca slabiciune sau durere musculara inexplicabila, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale, 2 valori consecutive ale CK ≥5 si mai mic de 10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale sau cu valori serice ale creatinkinazei (CK)

≥10000 UI/l fara dovezi ale leziunilor renale. Incidenta cresterilor consecutive ale transaminazelor ≥3 x LSVN a fost de 2,5% pentru asocierea ezetimib/simvastatina si 2,3% pentru simvastatina (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse legate de colecist au fost raportate la 3,1% dintre pacientii carora li s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina si 3,5% dintre pacientii carora li s-a administrat simvastatina. Incidenta spitalizarilor pentru colecistectomie a fost de 1,5% in ambele grupuri de tratament. Neoplasmul (definit ca malignitati nou aparute) a fost diagnosticat in timpul studiului la 9,4% si, respectiv, 9,5%.

Pacienti cu BRC

In Studiul privind protectia cardiaca si renala (Study of Heart and Renal Protection, SHARP), (vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 pacienti carora li s-a administrat o combinatie de doze fixe de ezetimib 10 mg si simvastatina 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranta au fost comparabile pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 4,9 ani. In cadrul acestui studiu au fost inregistrate doar reactiile adverse severe si intreruperile de tratament din cauza oricarei reactii adverse. Ratele intreruperilor din cauza reactiilor adverse au fost comparabile (10,4% din pacientii tratati cu ezetimib combinat cu simvastatina si 9,8% din pacientii la care s-a administrat placebo).

Incidenta miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacientii tratati cu ezetimib combinat cu simvastatina si de 0,1% la pacientii la care s-a administrat placebo. Cresteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 x LSVN) au aparut la 0,7% din pacientii tratati cu ezetimib combinat cu simvastatina, comparativ cu 0,6% din pacientii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). In cadrul acestui studiu nu au existat cresteri semnificative statistic ale incidentei reactiilor adverse prespecificate, incluzand cancer (9,4% pentru ezetimib combinat cu simvastatina si 9,5% pentru placebo), hepatita, colecistectomie sau complicatii ale litiazei biliare sau pancreatita.

Valori ale testelor de laborator

In studiile clinice controlate, in cadrul carora s-a utilizat administrarea in monoterapie, incidenta cresterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALT si/sau AST ≥3 x LSVN, consecutiv) a fost similara intre ezetimib (0,5%) si placebo (0,3%). In studiile in cadrul carora s-a utilizat administrarea asociata, incidenta a fost de 1,3% la pacientii tratati cu ezetimib administrat in asociere cu o statina si de 0,4% la pacientii tratati doar cu o statina. Aceste cresteri au fost, in general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestaza iar valorile au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului sau chiar in conditiile continuarii tratamentului (vezi pct. 4.4).

In studii clinice, cresteri ale concentratiilor plasmatice de CPK > 10 x LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienti la care s-a administrat ezetimib in monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienti la care s-a administrat placebo si la 1 din 917 (0,1%) pacienti la care s-a administrat ezetimib in asociere cu statina comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienti la care s-a administrat statina in monoterapie. Nu s-au inregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliza asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu bratul de control corespunzator (administrare de placebo sau statina in monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
In studiile clinice, administrarea de ezetimib in doza de 50 mg pe zi la 15 subiecti sanatosi, timp de pana la 14 zile sau in doza de 40 mg pe zi la 18 pacienti cu hipercolesterolemie primara, timp de pana la 56 de zile, a fost in general bine tolerata. La animale nu a fost observata toxicitate dupa administrarea orala de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la sobolani si soareci si de 3000 mg/kg la caini.

Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost severe. In caz de supradozaj trebuie luate masuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente ce modifica concentratiile lipidelor, codul ATC: C10AX09

Mecanism de actiune

Ezetimib apartine unei clase noi de substante hipolipemiante care inhiba selectiv absorbtia intestinala a colesterolului si a sterolilor inruditi de origine vegetala. Ezetimib este activ dupa administrarea pe cale orala si are un mecanism de actiune ce difera de cel al altor clase de substante hipocolesterolemiante (de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [rasini], derivati de acid fibric si stanoli de origine vegetala). Tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbtia intestinala a colesterolului si fitosterolilor.

Ezetimib se localizeaza la nivelul marginii tesutului vilos al intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului, ducand la o scadere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal catre ficat; statinele reduc sinteza hepatica de colesterol si, impreuna, aceste mecanisme distincte asigura o reducere complementara a colesterolului. Intr-un studiu clinic desfasurat pe o perioada de 2 saptamani la 18 pacienti cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbtia intestinala a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

Efecte farmacodinamice

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbtia de colesterol marcat cu 14C, fara a avea niciun efect asupra absorbtiei trigliceridelor, acizilor grasi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A si D.

Studiile epidemiologice au stabilit ca morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara variaza direct proportional cu concentratia plasmatica a colesterolului total (C total) si a LDL-colesterolului(LDL-C) si invers proportional cu concentratia plasmatica a HDL-colesterolului (HDL-C).

Administrarea de ezetimib in asociere cu o statina este eficienta in reducerea riscului de aparitie a reactiilor adverse cardiovasculare la pacientii cu BC si antecedente de evenimente ale SCA.

Eficacitate si siguranta clinica

In studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina a redus semnificativ concentratiile plasmatice de colesterol total si LDL-colesterol, apolipoproteina B (Apo B) si trigliceride (TG) si a dus la cresterea concentratiilor plasmatice de HDL-colesterol la pacientii cu hipercolesterolemie.

Hipercolesterolemie primara

Intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 saptamani, 769 pacienti cu hipercolesterolemie tratati deja cu statina administrata in monoterapie si care nu atinsesera valoarea tinta a Programului Educational pentru Colesterol (CEP) in ceea ce priveste concentratia plasmatica de LDL-colesterol (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], in functie de caracteristicile initiale) au fost randomizati pentru a li se administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, in asociere la tratamentul cu statina in desfasurare.

Printre pacientii tratati cu statina care nu atinsesera valoarea tinta a concentratiei plasmatice a LDL colesterolului la inceputul studiului (~82%), un numar semnificativ mai mare de pacienti randomizati in grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea tinta a concentratiei plasmatice a LDL colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacientii randomizati in grupul la care s-a administrat placebo, procentele fiind de 72% si, respectiv, 19%. Reducerile corespunzatoare ale concentratiilor plasmatice ale LDL-colesterolului au prezentat diferente semnificative (25 % si respectiv 4% pentru

ezetimib, fata de placebo). In plus, ezetimib adaugat tratamentului cu statina in desfasurare a dus la scaderea semnificativa a concentratiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG si la cresterea concentratiei plasmatice a HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau placebo in asociere cu un tratament cu statina a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% fata de valoarea initiala.

In 2 studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 saptamani, ce au inclus 1719 pacienti cu hipercolesterolemie primara, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scaderea semnificativa a concentratiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentratiei plasmatice a LDL-colesterolului (19%), a concentratiei plasmatice a Apo B (14%) si a concentratiei plasmatice a

TG (8%) si la cresterea concentratiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. In plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D si E, niciun efect asupra timpului de protrombina si, la fel ca si alte substante hipolipemiante, nu a influentat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienti cu HFHe au fost randomizati sa li se administreze doze de 10 mg ezetimib in asociere cu doza de 80 mg simvastatina (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatina in monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatina asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatina utilizata in monoterapie. Inca nu a fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele 6 segmente carotidiene, nu a prezentat diferente semnificative (p=0,29) intre cele 2 grupuri de tratament, asa cum reiese din folosirea metodei de masurare cu ultrasunete B-mode. La pacientii tratati cu ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 80 mg sau simvastatina 80 mg in monoterapie, grosimea tunicilor intima- media a crescut cu 0,0111 mm si respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu (valoarea initiala medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm si respectiv 0,69 mm).

Administrarea dozei de ezetimib 10 mg in asociere cu doza de simvastatina 80 mg a redus concentratiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B si TG, in proportie mai mare decat administrarea in monoterapie a dozei de simvastatina 80 mg. Cresterea procentuala a concentratiei plasmatice a HDL-C a fost similara pentru cele 2 grupuri de tratament. Reactiile adverse raportate pentru doza de ezetimib 10 mg administrata in asociere cu doza de simvastatina 80 mg au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut.

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienti (59 baieti si 79 fete) cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani (varsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familiala sau non-familiala heterozigota, cu valori initiale ale concentratiei plasmatice a LDL-C intre 3,74 si 9,92 mmol/l, au fost randomizati sa li se administreze fie doza de ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 saptamani.

In saptamana 12, admnistrarea de ezetimib a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22% comparativ cu -1%), si colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare in privinta concentratiilor plasmatice ale TG si HDL-C (-6% comparativ cu +8% si, respectiv, +2% comparativ cu +1%).

In cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 baieti (stadiu Tanner II si mai mare) si 106 fete care erau la cel putin un an de la menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,2 ani), cu HFHe, avand valori initiale ale concentratiei plasmatice a LDL-C cuprinse intre 4,1 si 10,4 mmol/l, au fost randomizati sa li se administreze fie doza de ezetimib 10 mg in asociere cu doze diferite de simvastatina (10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie doze diferite de simvastatina (10 mg, 20 mg sau 40 mg) in monoterapie, timp de 6 saptamani, in urmatoarele 27 saptamani ezetimib in asociere cu simvastatina 40 mg sau simvastatina 40 mg in monoterapie, iar in urmatoarele 20 saptamani administrare deschisa de ezetimib in asociere cu diferite doze de simvastatina (10 mg, 20 mg sau 40 mg).

In saptamana 6, administrarea de ezetimib in asociere cu simvastatina (toate dozele) a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C (49% comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), si colesterolului non-HDL-C (47% comparativ cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatina (toate dozele) in monoterapie. Rezultatele pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare in privinta concentratiilor plasmatice ale TG si HDL-C (- 17% comparativ cu -12% si, respectiv, +7% comparativ cu +6%). Rezultatele inregistrate in saptamana 33 au fost similare celor din saptamana 6, iar la un procent semnificativ mai mare de pacienti din grupul la care s-a administrat ezetimib in asociere cu simvastatina 40 mg (62%) s-a obtinut scopul ideal NCEP AAP (mai mic de 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pentru concentratia plasmatica a LDL-C, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza de simvastatina 40 mg (25%). In saptamana 53, finalul extensiei deschise, s-au mentinut efectele asupra parametrilor lipidici.

Siguranta si eficacitatea administrarii ezetimib in asociere cu simvastatina in doze mai mari de 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani. Siguranta si eficacitatea administrarii ezetimib in asociere cu simvastatina nu au fost studiate la copii cu varsta mai mic de 10 ani.

La pacienti cu varsta sub 17 ani nu a fost studiata eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib in reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Studiul privind reducerea imbunatatita a rezultatelor (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), a fost un studiu multicentric, randomizat, in dublu-orb, controlat cu substanta activa, care a inclus 18144 pacienti in decursul a 10 zile de spitalizare pentru SCA; fie infarct miocardic acut (IMA), fie angina instabila (AI)). In momentul prezentarii cu SCA, pacientii prezentau valori ale LDL-C≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) daca nu li s-a administrat tratament hipolipemiant, sau ≤100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) daca li s-a administrat tratament hipolipemiant. Toti pacientii au fost repartizati aleatoriu intr-un raport de 1:1 pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatina in doze de 10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatina in doze de 40 mg pe zi (n=9077) si au fost urmariti pe parcursul unei perioade mediane de 6,0 ani.

Varsta medie a pacientilor a fost de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar 27% au prezentat diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C in momentul producerii evenimentului care a facut pacientul eligibil pentru includerea in studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) la cei carora li s-a administrat tratament hipolipemiant (n=6390) si de 101 mg/dl (2,6 mmol/l) la cei carora nu li s-a administrat anterior tratament hipolipemiant (n=11594). Inainte de spitalizarea pentru evenimentul SCA, la 34% dintre pacienti s-a administrat tratament cu statine. La 1 an, valoarea medie a LDL-C la pacientii care au continuat tratamentul a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) in grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina si de 69,9 mg/dl (1.8 mmol/l) in grupul la care s-a administrat simvastatina in monoterapie. Valorile lipidelor au fost, in general, obtinute la pacientii care au ramas pe tratamentul de studiu.

Principalul criteriu final de evaluare a fost compus din deces de cauza cardiovasculara, evenimente coronariene majore (ECM; definite ca IM non-letal, AI documentata care a necesitat spitalizare, sau orice procedura de revascularizare coronariana efectuata la cel putin 30 zile dupa primirea aleatorie a tratamentului) si accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat ca, atunci cand a fost asociat tratamentului cu simvastatina, tratamentul cu ezetimib a adus un beneficiu crescut in reducerea principalului criteriu final de evaluare combinat de deces de cauza cardiovasculara, evenimente coronariene majore si accident vascular cerebral non-letal comparativ cu simvastatina administrata in monoterapie (reducere a riscului relativ cu 6,4%, p=0,016). Principalul criteriu final de evaluare a aparut la 2572 din 9067 pacienti (rata Kaplan-Meier [KM] la 7 ani 32,72%) din grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina si 2742 din 9077 pacienti (rata Kaplan-Meier [KM] la 7 ani 34,67%) din grupul la care s-a administrat simvastatina in monoterapie (vezi Figura 1 si Tabelul 2). Este de asteptat ca acest beneficiu crescut sa fie similar cu administrarea concomitenta a altor statine care s-a demonstrat ca sunt eficiente in reducerea riscului de evenimente cardiovasculare.

Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (vezi Tabelul 2).

A existat un beneficiu global pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o usoara crestere nesemnificativa a accidentului vascular cerebral hemoragic in grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina comparativ cu grupul la care s-a administrat simvastatina in monoterapie (vezi Tabelul 2). Nu a fost evaluat riscul de aparitie a accidentului vascular cerebal hemoragic in cazul administrarii de ezetimib in asociere cu statine cu potenta mai mare, in studii cu privire la rezultatele de lunga durata.

Efectul tratamentului cu asocierea ezetimib/simvastatina a fost, in general, in concordanta cu rezultatele globale din multe sub-grupuri, in functie de sex, varsta, rasa, antecedente de diabet zaharat, valorile initiale ale lipidelor, tratament anterior cu statine, accident vascular cerebral in antecedente si hipertensiune arteriala.

Figura 1: Efectul asocierii ezetimib/simvastatina asupra principalului criteriu final de evaluare combinat de deces de cauza cardiovasculara, ECM si accident vascular cerebral non-letal

Tabelul 2

ECM in functie de grupul de tratament la toti pacientii repartizati aleatoriu in cadrul studiului IMPROVE-IT

a la 6% doza de ezetimib/simvastatina a fost crescuta la 10/80 mg.

b la 27% doza de simvastatina a fost crescuta la 80 mg.

c Kaplan-Meier estimat la 7 ani.

d include accident vascular ischemic sau accident vascular de tip nedeterminat.

Prevenirea evenimentelor vasculare majore (EVM) in BRC

Studiul privind protectia cardiaca si renala (SHARP) a fost un studiu multinational randomizat, in dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9438 pacienti cu BRC, din care o treime efectuau sedinte de hemodializa la inceputul studiului. Un total de 4650 pacienti au fost randomizati pentru a utiliza o

combinatie in doze fixe de ezetimib 10 mg cu simvastatina 20 mg, iar 4620 pentru a li se administra placebo, si au fost urmariti pentru o perioada mediana de 4,9 ani. Media de varsta a pacientilor a fost de 62 de ani, 63% erau barbati, 72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, iar rata de filtrare glomerulara medie estimata (RFGe) la pacientii care nu efectuau hemodializa a fost de 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii pentru includerea in studiu in functie de valorile lipidemiei. Valoarea medie initiala a concentratiei plasmatice a LDL-C a fost de 108 mg/dl. Dupa 1 an, inclusiv la pacientii care nu mai utilizau medicatia de studiu, concentratia plasmatica a LDL-C a fost redusa cu 26% in grupul tratat cu doza de simvastatina 20 mg in monoterapie comparativ cu grupul la care se administra placebo si cu 38% in grupul tratat cu ezetimib 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg.

Principala comparatie specificata in protocolul SHARP a fost analiza conform intentiei de a trata EVM (definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauza cardiaca, accident vascular cerebral sau orice procedura de revascularizare) doar la acei pacienti care au fost randomizati la inceputul studiului in grupurile la care s-a administrat ezetimib in asociere cu simvastatina (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundara a inclus aceeasi combinatie, evaluata pentru intreaga cohorta randomizata (la inceputul studiului si dupa 1 an) in grupul de tratament cu ezetimib in asociere cu simvastatina (n=4650) sau grupul la care s-a administrat placebo (n=4620), precum si in grupul de tratament cu componentele acestei combinatii.

Analiza criteriului principal de evaluare a aratat ca administrarea de ezetimib in asociere cu simvastatina a redus semnificativ riscul de EVM (749 pacienti cu evenimente in grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 in grupul tratat cu ezetimib in asociere cu simvastatina), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001).

Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contributiei separate a componentei ezetimib in ceea ce priveste eficacitatea si reducerea semnificativa a riscului de EVM la pacientii cu BRC.

In Tabelul 3 sunt prezentate componentele EVM la toti pacientii randomizati. Administrarea de ezetimib in asociere cu simvastatina a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral si orice revascularizare, cu diferente numerice nesemnificative in favoarea utilizarii de ezetimib in asociere cu simvastatina in privinta infarctului miocardic neletal si a decesului de cauza cardiaca.

Tabelul 3. EVM in functie de grupul de tratament la toti pacientii randomizati in cadrul studiului SHARPa

a Analiza conform intentiei de a trata la toti pacienti inclusi in studiul SHARP, randomizati pentru a utiliza fie ezetimib in asociere cu simvastatina, fie placebo la inceputul tratamentului sau la 1 an

b EAM; definite ca o combinatie de: IM neletal, deces de cauza coronariana, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare.

Reducerea absoluta a concentratiei plasmatice a LDL-C obtinuta prin administrarea ezetimib in asociere cu simvastatina a fost mai mica la pacientii cu valori initiale ale concentratiei plasmatice a LDL-C mai mici (mai putin de 2,5 mmol/l) si la pacientii care efectuau hemodializa la inceputul studiului, comparativ cu ceilalti pacienti, iar reducerile riscurilor corespunzatoare in aceste 2 grupuri au fost atenuate.

HHoF

Un studiu randomizat, in dublu-orb, cu durata de 12 saptamani a cuprins 50 de pacienti cu diagnostic clinic si/sau genotipic de HHoF, tratati cu atorvastatina sau simvastatina (40 mg) cu sau fara LDL afereza concomitenta. Ezetimib administrat in asociere cu atorvastatina (40 sau 80 mg) sau cu simvastatina (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentratia plasmatica de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu cresterea dozei de simvastatina sau de atorvastatina, administrate in monoterapie, de la 40 la 80 mg.

Sitosterolemie homozigota (Fitosterolemie)

Intr-un studiu in dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 saptamani, 37 de pacienti cu sitosterolemie homozigota au fost randomizati sa li se administreze ezetimib 10 mg (n=30) sau placebo (n=7). Unii pacienti utilizau si alte tratamente (de exemplu: statine, rasini). Ezetimib a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale celor 2 steroli principali de origine vegetala, sitosterol si campesterol, cu 21% si, respectiv, 24% fata de valorile initiale. Efectele scaderii concentratiilor plasmatice ale sitosterolului asupra morbiditatii si mortalitatii la aceasta grupa de pacienti nu sunt cunoscute.

Stenoza aortica (SA)

Studiul “Simvastatina si Ezetimib in Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multicentric, dublu orb, placebo controlat, cu o durata medie de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienti cu SA asimptomatica, caracterizata prin masurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic in intervalul 2,5 – 4,0 m/s. Au fost inclusi doar pacientii care au fost considerati a nu necesita tratament cu statine in scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacientii au fost randomizati 1:1 sa li se administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg si simvastatina 40 mg pe zi.

Criteriul final principal de evaluare a fost compus din ECM, constand in deces de cauza cardiovasculara, interventie chirurgicala de inlocuire a valvei aortice (IVA), insuficienta cardiaca congestiva (ICC) ca urmare a evolutiei SA, IM non-letal, by-pass aorto-coronarian (BAC), interventie coronariana percutanata (ICP), spitalizare pentru AI si accident vascularcerebral non-hemoragic.

Criteriile de evaluare secundare cheie au fost compuse din subcategorii ale criteriului final principal.

Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatina 40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienti (35,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatina si la 355 pacienti (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ in grupul de tratament cu ezetimib/simvastatina 0,96; II 95%: 0,83-1,12; p=0,59). AVR a fost efectuata la 267 pacienti (28,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatina si la 278 pacienti (29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de incredere 95%: 0,84- 1,18; p=0,97). Mai putini pacienti au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice in grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatina (n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187), (risc relativ 0,78; interval de incredere de 95%: 0,63-0,97; p=0,02), in principal datorita numarului mic de pacienti la care s-a efectuat by-pass aortocoronarian.

Cancerul a aparut mai frecvent in grupul la care s-a administrat combinatia ezetimib/simvastatina (105 comparativ cu 70, p=0,01). Relevanta clinica a acestei observatii nu este certa, deoarece in cadrul studiului mai mare SHARP, numarul total de pacienti cu orice incident de cancer (438 in grupul la care s-a administrat combinatia ezetimib/simvastatina, comparativ cu 439 in grupul la care s-a administrat placebo) nu a fost diferit. In plus, in cadrul studiului IMPROVE-IT, numarul total al pacientilor cu neoplasme noi (853 in grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatina comparativ cu 863 in grupul la care s-a administrat simvastatina) nu a fost semnificativ diferit si, ca urmare, rezultatele studiului SEAS nu au putut fi confirmate de studiul SHARP sau IMPROVE-IT.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare orala, ezetimibul este absorbit rapid si conjugat in proportie considerabila la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge in interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronoconjugat si de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absoluta a ezetimibului nu poate fi determinata, deoarece substanta este practic insolubila in mediul apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitenta cu alimente (mese cu continut bogat in grasimi sau mese fara grasimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii orale a ezetimibului, atunci cand a fost administrat sub forma de comprimate 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fara alimente.

Distributie

La om, ezetimib se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 99,7%, iar ezetimib- glucuronoconjugat in proportie cuprinsa intre 88-92%.

Metabolizare

Ezetimib este metabolizat in primul rand la nivelul intestinului subtire si in ficat prin glucuronoconjugare (o reactie de faza II) si excretat ulterior prin bila. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativa minima (o reactie de faza I). Principalii compusi derivati din medicament detectati in plasma sunt ezetimib si ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% si respectiv 80-90% din cantitatea totala de medicament din plasma. Atat ezetimibul, cat si ezetimib-glucuronoconjugat sunt eliminati lent din plasma, dovedind existenta unui circuit enterohepatic important. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru ezetimib si ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

Eliminare

Dupa administrarea orala de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totala de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totala plasmatica. Din doza de medicament marcat radioactiv administrata, aproximativ 78% s-a regasit in materiile fecale si 11% s-a regasit in urina, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. Dupa 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile in plasma.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Proprietatile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu varsta ≥6 ani, adolescenti si adulti. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu varsta mai putin de 6 ani. Experienta clinica in ceea ce priveste pacientii copii si adolescenti include pacienti cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie.

Varstnici

La varstnici (≥65 ani), concentratiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decat la tineri (18-45 ani). Efectul de scadere a concentratiei plasmatice a LDL-colesterolului si profilul de siguranta sunt comparabile intre varstnicii si tinerii tratati cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.

Insuficienta hepatica

Dupa administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiectii sanatosi. Intr-un studiu cu durata de 14 zile, in cadrul caruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totala de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori in ziua 1 si in ziua 14, in comparatie cu subiectii sanatosi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (scor Child-Pugh mai mare de 9), ezetimib nu este recomandat la acesti pacienti (vezi pct.

4.4).

Insuficienta renala

Dupa o singura doza de 10 mg ezetimib administrata la pacienti cu insuficienta renala severa (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totala de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, in comparatie cu subiectii sanatosi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacientii cu disfunctie renala nu este necesara ajustarea dozei. Un pacient inclus suplimentar in acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai multe medicamente, inclusiv ciclosporina) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea totala de ezetimib.

Sex

Concentratiile plasmatice pentru cantitatea totala de ezetimib sunt usor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) decat la barbati. Efectul de reducere a concentratiei plasmatice a LDL-colesterolului si profilul de siguranta sunt comparabile la femeile si barbatii tratati cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex.

Date preclinice de siguranta

Studiile de toxicitate cronica a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe tinta pentru efecte toxice. La cainii tratati timp de 4 saptamani cu ezetimib (≥0,03 mg/kg si zi) concentratiile colesterolului in bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins intre 2,5-3,5. Cu toate acestea, intr-un studiu cu durata de un an, la cainii carora li s-au administrat doze de pana la 300 mg/kg si zi nu a fost observata cresterea incidentei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificatia acestor date pentru om nu este cunoscuta. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea in scop terapeutic a ezetimibului.

In studiile in care s-a administrat concomitent ezetimib si statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate in mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decat cele observate in timpul tratamentului cu statine administrate in monoterapie. Acest fapt este atribuit interactiunilor farmacocinetice si farmacodinamice in cadrul tratamentului asociat. In studiile clinice nu au aparut astfel de interactiuni. Miopatiile au aparut la sobolani doar dupa expunerea la doze care erau de cateva ori mai mari decat dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 x valoarea ASC pentru statine si de 500 la 2000 x valoarea ASC pentru metabolitii activi).

Intr-o serie de teste in vivo si in vitro, ezetimib, administrat in monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potential genotoxic. Testele de carcinogenitate pe termen lung a ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilitatii la femelele si masculii de sobolan si nici nu s-a demonstrat ca ar avea efect teratogen la sobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatala sau postnatala. Ezetimib a traversat bariera placentara la femelele gestante de sobolan si iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg si zi. Administrarea asociata de ezetimib cu statine nu a fost teratogena la sobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un numar redus de malformatii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice si caudale, numar redus de vertebre caudale). Administrarea asociata de ezetimib cu lovastatina a dus la aparitia de efecte embrioletale.