Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii la care tensiunea arteriala nu este controlata adecvat prin administrarea de enalapril sau nitrendipina in monoterapie.
Dozaj
La initierea tratamentului se recomanda ajustarea dozei in functie de pacient. In functie de simptomatologia clinica, atunci cand este cazul se poate trece de la monoterapie la administrarea unei combinatii fixe.
Adulti, inclusiv persoanele in varsta:
Doza recomandata este de un comprimat pe zi.
Pacienti cu insuficienta hepatica :
ENEAS este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata, administrarea sub forma de monoterapie a enalapril sau nitrendipina nu este contraindicata, dar nu exista experienta privind administrarea ENEAS. De aceea, daca administrarea ENEAS este indicata la acesti pacienti, trebuie sa se faca cu precautie (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala:
ENEAS este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance la creatinina sub 10 ml/minut) sau la pacientii hemodializati (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii si adolescenti:
Nu exista date privind administrarea ENEAS la copii si adolescenti si, de aceea, nu trebuie administrat.
Comprimatele trebuie inghitite intregi, fara a fi mestecate sau zdrobite, cu o cantitate suficienta de apa.
Contraindicatii
ENEAS nu trebuie utilizat in urmatoarele cazuri :
- Hipersensibilitate la enalapril, nitrendipina sau excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Antecedente de angioedem asociat administrarii de inhibitori ai ECA sau edem angioneurotic idiopatic/ereditar.
- Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6);
- Pacienti cu situatie hemodinamica instabila, in special soc cardiovascular, insuficienta cardiaca acuta, sindrom coronarian acut, accident vascular acut.
- Pacienti cu stenoza uni sau bilaterala de artera renala, cu un singur rinichi
- Stenoza hemodinamica importanta de valva mitrala sau aortica si cardiomiopatie hipertrofica. Pacienti cu insuficienta hepatica severa.
- Insuficienta renala cu sau fara hemodializa (clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min).
Atentionari
Angioedem
Angioedemul facial, al extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, epiglotei si/sau laringelui pot apare la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, in special in prima saptamana de tratament. S-au observat foarte rar cazuri severe de angioedem dupa tratamentul de durata cu inhibitori ai ECA. Tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Angioedemul limbii, epiglotei sau laringelui poate fi fatal. Terapia de urgenta trebuie instituita. Pacientul trebuie spitalizat si observat timp de 12 pana la 24 de ore, externarea acestuia facandu-se dupa disparitia completa a simptomatologiei.
Neutropenie/Agranulocitoza
S-au observat rare cazuri de neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functie renala normala sau fara alti factori favorizanti, neutropenia poate aparea foarte rar.
Enalapril trebuie administrat cu extrema precautie, la pacientii cu boli vasculare de colagen, terapie imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamida sau combinatii ale acestor factori agravanti, mai ales atunci cand exista o functie renala modificata. Daca tratamentul cu ENEAS la acesti pacienti este instituit, trebuie sa se tina cont de monitorizarea numarului de leucocite. In timpul tratamentului toti pacientii trebuie avizati sa semnaleze orice semn de infectie. ENEAS trebuie intrerupt daca apare neutropenia (neutrofile mai putin de 1000/mm3).
Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, functia renala trebuie monitorizata mai ales in prima saptamana de tratament cu inhibitori ai ECA. O atentie deosebita trebuie acordata la pacientii cu sistemului renina- angiotensina activat.
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei peste 30 ml/min ; creatinina serica ≤ 3mg/ml) doza nu trebuie titrata, cu toate ca functia renala trebuie monitorizata.
La un numar limitat de pacienti s-a observat ca aparitia hipotensiunii arteriale datorita inceperii tratamentului cu inhibitori ai ECA poate conduce la o usoara deteriorare a functiei renale. In aceste circumstante, cazurile de insuficienta renala acuta sunt in general reversibile.
Nu exista experienta in legatura cu administrarea ENEAS la pacientii cu transplant renal recent.
Proteinuria
La pacientii cu insuficienta renala preexistenta, proteinuria poate apare rar in timpul tratamentului cu ENEAS. La pacientii cu proteinurie clinic relevanta (mai mare de 1 g/zi), ENEAS poate fi utilizat dupa o evaluare risc/beneficiu atenta si monitorizarea parametrilor clinici si chimici de laborator.
Insuficienta hepatica
Monoterapia cu enalapril sau nitrendipina nu este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, dar nu exista date privind administrarea ENEAS in aceste cazuri si de aceea, daca tratamentul este indicat, trebuie sa se faca cu precautie. ENEAS este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Timpul de eliminare al nitrendipinei poate fi prelungit datorita insuficientei hepatice, in special la persoanele in varsta, acest fapt putand determina o hipotensiune arteriala initiala.
S-au descris cateva cazuri izolate de sindrom hepatic, incepand cu icter colestatic, ce progreseaza apoi catre necroza hepatica si deces. In cazul aparitiei icterului si a cresterii accentuate a enzimelor hepatice, este necesara intreruperea terapiei si monitorizarea pacientilor.
Pacienti cu hipertensiune renovasculara/stenoza de artera renala (vezi pct 4.3)
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala si insuficienta renala atunci cand se administreaza un tratament cu inhibitori ai ECA la pacienti avand hipertensiune renovasculara, stenoza arteriala preexistenta renala bilaterala sau unilaterala cu rinichi unic functional. Pierderea functiei renale poate fi asociata cu o usoara modificare a creatininei serice, chiar si la pacientii cu stenoza renala unilaterala.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot produce cresterea potasiului seric, in special la pacientii cu insuficienta renal si/sau insuficienta cardiaca. Astfel ca administrarea de diuretice care inhiba eliminarea potasiului sau a suplimentelor cu potasiu nu este recomandata. Daca este necesara administrarea concomitenta a acestora, atunci trebuie instituita monitorizarea nivelului potasiului seric.
Hipotensiune arteriala
In anumite cazuri, ENEAS poate determina hipotensiune ortostatica, crescand riscul pacientilor prin activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron, cum ar fi depletia de sare sau de lichide datorita administrarii de diuretice, a unei diete cu continut scazut de sare, hemodializa, diaree sau voma ; reducerea functiei ventriculului stang ; hipertensiune renovasculara. Depletia de saruri sau de lichide trebuie corectata in primul rand la acesti pacienti. Simptomele hipotensiunii arteriale pot aparea la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala. Debutul hipotensiunii arteriale la acesti pacienti este mai probabil sa apara in cazul unui grad major de insuficienta cardiaca, prin administrarea unei doze mari de diuretice de ansa, asociata cu hiponatremie sau insuficienta renala. Acesti pacienti trebuie strict monitorizati la inceputul tratamentului. Aceste consideratii se aplica in mod special pacientilor cu boala cardiaca ischemica sau cerebro-vasculara, la care o reducere excesiva a tensiunii arteriale poate creste riscul de infarct de miocard sau accident cerebro-vascular.
Daca hipotensiunea arteriala apare, pacientul trebuie asezat in pozitie de decubit si, daca este necesar, se recurge la administrarea intravenoasa a unei solutii saline izotonice. Raspunsul hipotensor tranzitoriu nu este o contraindicatie pentru continuarea tratamentului cu ENEAS, administrarea acestuia neavand in general astfel de reactii adverse odata ce volumul plasmatic si tensiunea arteriala s-a restabilit.
Obtructia debitului sangvin al ventriculului stang
La pacientii cu obstructia debitului sangvin al ventriculului stang, inhibitorii ECA trebuie folositi cu precautie. Daca obstructia este relevanta din punct de vedere hemodinamic, maleatul de enalapril este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Tuse
In timpul tratamentului cu ENEAS poate sa apara o tuse uscata si neproductiva care dispare dupa intreruperea tratamentului.
Hiperaldosteronism primar
Ca regula generala, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu agenti antihipertensivi, acest efect bazandu-se pe inhibitia sistemului renina-angiotensina. Astfel ca administrarea de maleat de enalapril nu este recomandata.
Pacienti cu hemodializa
Administrarea ENEAS concomitent cu utilizarea de polimembrane (acrilonitril, sodiu-2-metilalil sulfonat) de flux crescut (de exemplu AN 69) la pacientii cu hemodializa poate conduce la aparitia unor reactii anafilactice precum edemul facial, roseata, hipotensiune si dispnee. Simptomele apar de obicei in primele minute de la inceperea hemodializei. De aceea se recomanda evitarea acestei combinatii. ENEAS este contraindicat la pacientii cu hemodializa.
Reactii anafilactoide in timpul LDL aferezei/desensibilizarii la himenoptere
Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care urmeaza un tratament de afereza LDL (lipoproteine de densitate joasa) cu dextran sulfat, pot prezenta reactii anafilactoide cu potential letal. Pacientii cu hipersensibilitate la toxinele insectelor care se afla sub tratament de desensibilizare (tratament imunosupresor specific) la toxinele insectelor (intepatura de albina sau viespe), pot prezenta un risc crescut de reactii anafilactice (hipotensiune arteriala, dispnee, voma si alergii cutanate) cu potential letal, in urma tratamentului cu un inhibitor al ECA. Daca afereza LDL sau imunoterapia specifica (desensibilizarea) impotriva toxinelor insectelor este totusi necesara, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie inlocuit temporar cu un alt medicament pentru hipertensiune arteriala sau insuficienta cardiaca.
Chirurgie/Anestezie
La pacientii care sufera interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu substante ce pot induce hipotensiunea arteriala, enalaprilul blocheaza formarea angiotensinei II indusa de eliberarea compensatorie de renina. In aceste cazuri, daca hipotensiunea arteriala apare si se presupune a se datora mecanismului mentionat anterior, ea trebuie corectata prin cresterea volumului plasmatic.
Fertilitate
In cazuri izolate, de fertilizare in vitro, antagonistii de calciu precum nitrendipina au fost asociati cu modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului, ceea ce conduce la modificarea functiei spermatice. La barbati au fost raportate in mod repetat cazuri de esec de fertilizare in vitro de cauza paterna; in aceste cazuri cand nu exista o alta explicatie, tratamentul cu antagonisti de calciu trebuie considerat ca o posibila cauza.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Diferente etnice
Ca si in cazul altor inhibitori ai ECA, enalaprilul, unul dintre componentele combinatiei fixe a ENEAS pare sa fie mai putin eficient in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, probabil datorita unei prevalente crescute a concentratiei plasmatice de renina scazute la persoanele hipertensive de culoare.
Atentionari asupra excipientilor
Pacientii care prezinta probleme ereditare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza sau sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza, nu trebuie sa ia acest medicament.
Interactiuni
Efectul antihipertensiv al ENEAS poate fi potentat de alte medicamente hipertensive, precum diureticele, agentii blocanti alfa si beta (prazosin).
Urmatoarele interactiuni pot fi cauzate de una dintre substantele active ale produsului: Enalapril maleat
Suplimente de potasiu si diuretice ce impiedica eliminarea potasiului: asemanator celorlalti inhibitori ai ECA, poate diminua pierderile de potasiu determinate de diuretice. Diureticele ce impiedica eliminarea potasiului, suplimentele de potasiu sau alte medicamente pot creste nivelul potasemiei (heparina etc), avand un efect aditiv asupra potasiului seric, in special la pacientii cu functie renala modificata.. Daca se recomanda asocierea concomitenta a acestora, administrarea se va face cu precautie si cu monitorizarea atenta a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Litiu: Administrarea concomitenta a litiului asociat tratamentului cu enalapril nu este recomandata, datorita riscului major de neurotoxicitate severa, prin cresterea nivelului seric al litiului. Daca se asociaza sarurile de litiu cu ENEAS nivelul seric al litiului trebuie monitorizat permanent.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Administrarea asociata cu medicamente AINS poate determina un efect aditiv in privinta cresterii potasemiei sau scaderii functiei renale. Aceste efecte de agravare a functiei renale prin actiune asupra filtrarii glomerulare, pot aparea cu precadere la persoanele in varsta sau deshidratate.
Antidiabetice orale : Administrarea de enalapril poate potenta efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor orale, astfel ca monitorizarea nivelului glicemiei trebuie intensificata.
Baclofen : Poate creste efectul antihipertensiv si de aceea tensiunea arteriala trebuie monitorizata si doza administrata trebuie ajustata corespunzator.
Antipsihotice : Administrarea concomitenta a acestor medicamente poate induce hipotensiune posturala.
Antidepresive: Administrarea concomitenta a antidepresivelor ciclice poate induce hipotensiune posturala.
Alopurinol, citostatice sau agenti imunosupresori, corticosteroizi sistemici sau procainamida: Administrarea asociata cu ENEAS, asemanator altor inhibitori ai ECA, poate conduce la cresterea riscului de leucopenie.
Combinatii ce trebuie luate in consideratie
Amifostina: Creste efectul antihipertensiv al ENEAS.
Nitrendipina
Cimetidina si ranitidina
Cimetidina si, intr-o mai mica masura, ranitidina, pot creste nivelul plasmatic al nitrendipinei, dar relevanta clinica a acestor efecte nu este cunoscuta.
Digoxina
Enalapril, asociat cu digoxina, nu a evidentiat efecte clinice adverse. Administrarea simultana de nitrendipina si digoxina a determinat o crestere plasmatica a digoxinei. De aceea, pacientii trebuie urmariti cu atentie, atat din punct de vedere al nivelului plasmatic al digoxinei, cat si din punct de vedere a simptomatologiei de supradozaj cu digoxina.
Relaxante musculare
Administrarea nitrendipinei poate potenta durata si intensitatea efectelor relaxantelor musculare (pancuroniu).
Sucul de grapefruit inhiba metabolismul oxidativ al nitrendipinei. Ingestia simultana a sucului de grapefruit creste concentratia plasmatica a nitrendipinei, ceea ce duce la o crestere a efectului hipotensor.
Nitrendipina este metabolizata la nivelul sistemului enzimatic citocrom P 450 3A4, localizat la nivel intestinal si hepatic. Substantele care induc acest sistem enzimatic, cum ar fi anticonvulsivantele (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) si rifampicina pot determina o reducere majora a biodisponibilitatii nitrendipinei. Mai mult, substantele active care inhiba acest sistem enzimatic (imidazolii cu actiune antifungica precum itraconazol si altii) pot determina o crestere a concentratiei plasmatice a nitrendipinei.
Beta-blocante adrenergice
Nitrendipina si beta-blocantele au efecte sinergice, acestea observandu-se cu precadere la pacientii la care reactiile vasculare simpatice nu pot fi compensate de un tratament betablocant aditional. De aceea, aceasta asociere trebuie urmarita cu atentie.
Sarcina
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ. Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea:
Datele farmacocinetice limitate indica existenta concentratiilor foarte mici in laptele matern (vezi pct. 5.2). Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENEAS in timpul alaptarii nu este recomandata in cazul prematurilor si nici in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de reactii adverse cardio-vasculare si renale, precum si datorita faptului ca nu exista suficienta experienta clinica.
In cazul sugarilor mai mari, utilizarea ENEAS de catre mamele care alapteaza poate fi luata in considerare daca acest tratament este necesar pentru mama iar copilul va fi supravegheat pentru a observa aparitia oricarei reactii adverse.
Condus auto
Administrarea ENEAS poate produce anumite reactii adverse, care sa reduca starea de concentrare si sa afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest fapt este important mai ales
la inceputul tratamentului, cand tratamentul este modificat sau odata cu consumul de alcool dar sunt necesare masuri speciale de precautie si in timpul tratamentului cand se obtine un raspuns terapeutic satisfacator.
Reactii adverse
Reactiile adverse observate la pacientii tratati cu ENEAS sunt similare celor descrise pentru fiecare component activ in parte.
Cele mai frecvente reactii adverse (1-10%) sunt : roseata, edem, durere de cap si tuse. Reactii adverse mai putin frecvente (0,1-1%) : ameteala, tahicardie, rash eritematos, greata, dispepsie si hipotensiune. Reactii adverse foarte rare (mai mic de 0,01%) posibil legate de administrarea ENEAS au fost raportate in studii clinice: cazuri izolate de astenie, hipotermie, palpitatii, ischemie periferica, hematurie, faringita, traheita, dispnee, distensie abdominala, enzime hepatice crescute, hipokalemie, somnolenta, parestezii, tremor si crampe abdominale.
Reactii adverse observate in urma monoterapiei cu unul dintre cele doua componente active ale ENEAS:
Enalapril
Sistemul cardiovascular:
Ocazional : in special la inceputul terapiei si la pacientii cu deficienta de sare si/sau lichide, insuficienta cardiaca, hipertensiune arteriala severa sau renala, dar si dupa o doza crescuta de maleat de enalapril si/sau diuretice poate apare hipotensiune, si/sau hipotensiune de ortostatism insotita de simptome precum ameteala, senzatie de slabiciune, scaderea acuitatii vizuale, foarte rar modificari ale starii de constienta (sincope).
Cazuri izolate : in asociere cu scaderii tensiunii arteriale s-au observat : tahicardie, palpitatii, aritmii cardiace, bradicardii atriale, fibrilatii atriale, durere toracica, angina pectoris, infarct de miocard, accident ischemic tranzitoriu, accident cerebro-vascular. S-au mai observat : stop cardiac, embolism si infarct pulmonar, edem pulmonar.
Sistemul renal:
Ocazional : S-a observat in rare cazuri aparitia sau intensificarea tulburarilor functiei renale, iar in cazuri izolate s-a ajuns pana la insuficienta renala acuta.
Foarte rar : oligurie, proteinurie, in unele cazuri cu deteriorarea concomitenta a functiei renale, durere lombara.
Sistemul respirator:
Ocazional : Tuse uscata, gat inflamat, raguseala si bronsita.
Rareori s-au observat cazuri de dispnee, sinuzita, rinita.
Cazuri izolate : bronhospasm/astm, infiltrate pulmonare, stomatita, glosita, gura uscata, pneumonie, angioedem al laringelui, faringelui si/sau limbii cauzate de obstructia cailor aeriene in cazuri individuale, mai ales la populatia de culoare.
Sistemul gastrointestinal/hepatic:
Ocazional : au fost observate cazuri de greata, dureri la nivelul partii superioare a abdomenului si tulburari digestive.
Rar : s-au observat cazuri de stari de voma, constipatie, diaree si pierderea apetitului.
Cazuri izolate : tulburari hepatice, hepatita, insuficienta hepatica, pancreatita, ileus, stomatita, glosita, sindrom de icter colestatic cu progresie spre necroza hepatica cu deces in unele cazuri.
Sistemul endocrin :
Cazuri izolate : Ginecomastie. Epiderma, sistem circulator periferic:
Ocazional : reactii cutanate alergice, precum exantema.
Rar : prurit, urticarie, edem angioneurotic cu implicarea buzelor, fetei si/sau extremitatilor.
Cazuri izolate: reactii cutanate severe, cum ar fi: pemfigus, eritem multiform, dermatita exfolianta, sindrom Steven-Johnson sau necroliza epidermica toxica; modificari asemanatoare psoriasis-ului, fotosensibilitate, roseata, diaforeza, alopecie, onicoliza si agravarea sindromului Raynaud.
Simptomatologia cutanata poate fi insotita de febra, mialgii/miozita, artralgii/artrita, vasculita, serozita, eozinofilie, leucocitoza, cresterea ESR si a titrurilor ANA.
Daca este suspectata o reactie cutanata severa tratamentul trebuie intrerupt.
Sistemul nervos:
Ocazional: oboseala, dureri de cap.
Rar: ameteala, depresie, tulburari ale somnului, neuropatie periferica cu parestezii, impotenta, tulburari de echilibru, crampe musculare, confuzie si nervozitate.
Organe senzoriale
Rar : tinitus, vedere incetosata, modificari gustative sau pierderea tranzitorie a gustului, anosmie, ochi uscati si lacrimare.
Parametri de laborator:
Ocazional : scaderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor si leucocitelor.
Rar : in special la pacientii cu functie renala alterata, boli de colagen sau la cei tratati cu alopurinol, procainamida sau imunosupresoare s-au observat anemie, trombocitemie, neutropenie, eozinofilie (cazuri izolate de agranulocitoza sau pancitopenie); in special la pacientii cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca severa si hipertensiune renovasculara s-a observat o crestere a concentratiei serice de uree, creatinina si potasiu, si o scadere a concentratiei serice de sodiu, hiperkalemie (la pacientii diabetici), precum si o crestere a excretiei de albumina in urina.
Cazuri izolate : hemoliza/anemie hemolitica (in asociere cu deficienta de G-6-PDH), cresterea bilirubinei si a enzimelor hepatice.
Nitrendipina
Reactii adverse generale
Ocazional: astenie si simptome de gripa. Sistemul cardiovascular
Ocazional: aritmii, tahicardie, palpitatii, edem periferic, roseata, vasodilatatie.
Rar: hipotensiune, angina pectoris, durere toracica. Sistemul digestiv
Ocazional: greata si diaree.
Rar: dureri abdominale, constipatie, dispepsie, stare de voma.
Cazuri izolate : hiperplazie gingivala. Sistemul endocrin
Cazuri izolate: ginecomastie. Sistemul hematologic
Cazuri izolate: leucopenie si agranulocitoza. Sistemul musculo-scheletal
Rar : mialgii.
Sistemul nervos central
Ocazional : dureri de cap.
Rar : nervozitate, parestezii, tremor si vertij. Sistemul respirator
Rar: dispnee.
Sistemul cutanat
Rar: mancarimi, rash, urticarie. Organe senzoriale
Rar : modificari de vedere. Sistemul urogenital
Cazuri izolate : cresterea frecventei mictiunilor, poliurie. Parametri de laborator
Cazuri izolate: cresterea enzimelor hepatice.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozare privind aceasta asociere. Manifestarea cea mai probabila a supradozarii cu ENEAS este hipotensiunea arteriala.
Tratament
Detoxifiere primara prin lavaj gastric si administrarea de substante absorbante si/sau sulfat de sodiu (daca este posibil, in primele 30 de minute). Functiile vitale trebuie monitorizate cu atentie.
Daca hipotensiunea arteriala apare, pacientul trebuie asezat in pozitia culcat pe spate si trebuie luata in considerare administrarea rapida de solutii saline si echilibrarea hidrica. Daca nu se obtine un raspuns, trebuie avuta in vedere administrarea intravenoasa de catecolamina. De asemenea, trebuie avut in vedere tratamentul cu angiotensina II. Bradicardia si reactiile vagale trebuie tratate prin administrarea de atropina. Uneori poate fi necesara folosirea unui pace-maker.
Concentratia plasmatica de electroliti si creatinina trebuie monitorizata cu atentie. Enalaprilul este dializabil la un debit de 62 ml/minut, dar folosirea unei membrane de poliacrilonitril trebuie evitata. (vezi pct. 4.4).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si blocante ale canalelor de calciu, combinatii, codul ATC C09BN1.
Cele doua substante active ale ENEAS au actiune antihipertensiva complementara.
ECA este o peptidil dipeptidaza ce catalizeaza conversia angiotensinei I in angiotensina II. Odata absorbit, enalaprilul este transformat prin hidroliza in enalaprilat, o substanta ce inhiba activitatea ECA. Aceasta inhibitie determina o reducere a angiotensinei II plasmatice, ceea ce conduce la o crestere a activitatii reninei plasmatice (prin supresia mecanismului retroactiv negativ de eliberare a reninei) si o reducere a secretiei de aldosteron. In timp ce se presupune ca mecanismul prin care enalaprilul reduce tensiunea arteriala, se realizeaza in mod prioritar prin inhibitia sistemului renina- angiotensina-aldosteron, care joaca un rol important in reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul are o actiune antihipertensiva chiar si in cazurile de hipertensiune arteriala in care nivelul plasmatic al reninei este scazut.
Administrarea prelungita de enalapril la pacientii cu hipertensiune arteriala esentiala si functie renala modificata poate determina o imbunatatire a functiei renale prin cresterea ratei de filtrare glomerulara.
Nitrendipina este un antagonist al canalelor de calciu, de tipul dihidropiridina 1-4, ce are ca efect scaderea tensiunii arteriale. Mecanismul de actiune al nitrendipinei consta in inhibitia fluxului de ioni de calciu, la nivelul tesutului muscular neted din peretele vascular. Aceasta actiune are urmatoarele efecte farmacologice : protectia tesuturilor musculare impotriva unui flux crescut de ioni de calciu, inhibitia contractiilor musculare din peretele vascular ce depind de nivelul calciului, reducerea rezistentei vasculare periferice, reducerea hipertensiunii arteriale patologice si un efect moderat natriuretic, in special la inceputul tratamentului.
In studiile clinice de faza III, realizate cu ENEAS la pacientii cu hipertensiune arteriala care nu raspund la monoterapia cu 10 mg de enalapril sau cu 20 mg de nitrendipina, eficacitatea cea mai mare a ENEAS s-a observat in reducerea tensiunii arteriale atat sistolice cat si diastolice, precum si in rata de raspuns la tratament.
Proprietati farmacocinetice
Enalaprilul, administrat pe cale orala, este rapid absorbit si atinge concentratia plasmatica maxima in aproximativ 1 ora. Cantitatea absorbita reprezinta 60% din doza administrata si nu este influentata de ingestia de alimente. Acesta se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 50-60%.
Dupa absorbtie, enalaprilul este rapid modificat prin hidroliza, in enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei ce catalizeaza conversia angiotensinei. Enalaprilatul atinge o concentratie plasmatica la 3 pana la 4 ore de la administrarea orale a unei doze de enalapril. Enalaprilatul este excretat in special pe cale renala, principalul metabolit in urina este enalaprilatul, care reprezinta aproximativ 40% din doza administrata si enalapril in forma nemodificata. Enalaprilatul pare a fi principalul si singurul component rezultat in urma transformarii metabolice a enalaprilului.
Curba concentratiei serice indica o faza terminala prelungita, aparent asociata cu legarea lui de ECA. La persoanele cu functie renala normala, concentratia serica de enalaprilat atinge un nivel de echilibru in a 4-a zi de la administrarea orala de enalapril. Timpul de injumatatire al enalaprilatului, dupa administrarea orala a unor doze repetate de enalapril este de 11 ore. Procentul de absorbtie si hidroliza a enalaprilului este similar la toate dozele terapeutice recomandate.
Alaptarea
Dupa administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate in perioada post-partum valoarea medie a concentratiei maxime de enalapril in lapte a fost de 1,7 µg/l (interval 0,54 pana la 5,9 µg/L) la 4-6 ore dupa administrare. Valoarea medie a concentratiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 µg/l (interval 1,2 pana la 2,3 µg/l); concentratiile maxime s-au inregistrat la momente diferite de timp pe o perioada de 24 ore. Utilizand datele despre concentratia maxima in lapte, ingestia maxima estimata la un sugar alimentat exclusiv la san ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza materna ajustata in functie de greutate. La o femeie care a luat o doza orala zilnica de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat in lapte o concentratie maxima de enalapril de 2 µg/l dupa 4 ore de la administrare si o concentratie maxima de enalaprilat de 0,75 µg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentratia totala de enalapril si enalaprilat masurata in lapte pe o perioada de 24 de ore a fost de 1,44 µg/l si respectiv 0,63 µg/l. Concentratiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (mai mic de 0,2 µg/l) la 4 ore dupa administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mama si 10 mg la doua mame; concentratiile de enalapril nu au fost determinate.
Nitrendipina este rapid si complet absorbita (88%). Concentratia plasmatica maxima se atinge intre 1- 3 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea este de 20-30%, datorita unei metabolizari considerabile la nivel hepatic. Nitrendipina se leaga de proteinele plasmatice (albumina) intre 96-98% si de aceea nu este dializabila. Volumul de distributie in starea de echilibru este de aproximativ 5-9 l/kg, astfel ca hemoperfuzia si plasmafereza nu sunt eficace.
Nitrendipina este metabolizata aproape complet la nivel hepatic in special prin procese oxidative. Metabolitii rezultati sunt inactivi. Mai putin de 0,1% din doza orala administrata este excretata in urina sub forma nemodificata. Nitrendipina este eliminata in special pe cale renala, sub forma de metaboliti (77% din doza administrata), iar restul este eliminat pe cale biliara, in fecale.
Timpul de injumatatire al nitrendipinei este de 8-12 ore. Nu s-au observat acumulari ale substantei active sau metabolitilor. La pacientii cu boli hepatice cronice s-a observat un nivel plasmatic crescut, datorita faptului ca nitrendipina este eliminata in special prin metaboliti. In orice caz, nu este necesara titrarea dozei la pacientii cu functie renala modificata.
In cazul studiilor de interactie efectuate pe voluntari sanatosi, la care s-a administrat enalapril si nitrendipina concomitent, nu s-au observat interactii pentru nitrendipina.
Biodisponibilitatea enalaprilatului a fost usor crescuta dupa administrarea combinatiei, dar se pare ca nu are nici o relevanta clinica. Spre deosebire de administrarea concomitenta de enalapril si nitrendipina la doze stabilite prin decizia libera a medicului, prin administrarea unei combinatii fixe, biodisponibilitatea nitrendipinei este crescuta.
Date preclinice de siguranta
Nu exista studii de siguranta farmacologica, de genotoxicitate, carcinogeneza si de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate cu asocierea enalaprilat si nitrendipina (1:2).
In studiile de toxicitate cu o singura doza sau cu doze repetate, realizate la sobolani si caini, cu enalapril si nitrendipina (1:1) la doze tolerabile, nu s-au observat diferente in ceea ce priveste debutul efectelor toxice dupa administrarea celor doua substante concomitent, comparat cu efectele toxice descrise pentru fiecare ingredient activ administrat separat.
Enalaprilul si nitrendipina sunt substante active cunoscute cu eficacitate terapeutica bine stabilita, care nu prezinta pana in prezent efecte carcinogenice sau mutagene astfel ca aceasta asociere nu poate avea un risc potential adaugat.