Indicatii
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii si adolescenti care au prezentat o recidiva sau care sunt refractari la tratament, dupa ce au fost tratati anterior cu cel putin doua scheme de tratament si pentru care nu exista o alta optiune terapeutica despre care se anticipeaza ca va determina un raspuns durabil. Siguranta si eficacitatea au fost evaluate in cadrul studiilor la pacienti cu varste mai mici sau egale cu 21 ani la momentul diagnosticului initial (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in ingrijirea pacientilor cu leucemie acuta.
Doze
Adulti (inclusiv varstnici)
Datele disponibile in prezent sunt insuficiente pentru a stabili siguranta si eficacitatea clofarabinei la pacientii adulti (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti (cu varsta mai mare sau egala cu 1 an)
Doza recomandata pentru monoterapie este de 52 mg/m2 de suprafata corporala, administrata prin perfuzie intravenoasa cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 5 zile consecutive. Calcularea suprafetei corporale trebuie sa se faca utilizand valorile actuale ale inaltimii si greutatii pacientului, determinate inainte de inceperea fiecarui ciclu de tratament. Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 pana la 6 saptamani (numarate din prima zi a ciclului precedent), dupa revenirea la normal a hematopoiezei (adica numarul absolut de neutrofile NAN 0,75 × 109/l) si revenirea functiei organelor la nivelul bazal. Poate fi necesara o reducere cu 25% a dozei la pacientii care prezinta toxicitate semnificativa (vezi mai jos). In prezent, exista experienta limitata la pacientii carora li s-au administrat mai mult de 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).
La majoritatea pacientilor care raspund la clofarabina, raspunsul apare dupa 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacientii la care nu apare o ameliorare hematologica si/sau clinica dupa 2 cicluri de tratament, beneficiile si riscurile potentiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de catre medicul curant (vezi pct. 4.4).
Copii cu greutate corporala mai mica de 20 kg
Trebuie avut in vedere un timp de perfuzie mai mare de 2 ore pentru a facilita reducerea simptomelor de anxietate si iritabilitate, precum si pentru a evita aparitia unor valori mari, nejustificate, ale concentratiilor maxime de clofarabina (vezi pct. 5.2).
Copii cu varsta mai mica de 1 an
Nu exista date referitoare la farmacocinetica, siguranta sau eficacitatea utilizarii clofarabinei la sugari.
De aceea, nu s-a stabilit inca o recomandare privind doza sigura si eficace la acesti pacienti cu varsta mai mica de 1 an.
Reducerea dozei la pacientii care prezinta toxicitati hematologice
In cazul in care nu intervine recuperarea NAN la 6 saptamani de la inceputul ciclului de tratament, trebuie efectuat un aspirat/biopsie de maduva osoasa pentru a determina posibila prezenta a unei forme de boala refractara la tratament. Daca nu este evidenta o leucemie persistenta, se recomanda reducerea dozei pentru urmatorul ciclu de tratament cu 25% fata de doza precedenta, dupa recuperarea NAN la mai mare sau egal cu 0,75 × 109/l. La pacientii care prezinta un NAN mai mic de 0,5 × 109/l timp de mai mult de 4 saptamani de la inceputul ultimului ciclu de tratament, se recomanda ca doza pentru urmatorul ciclu sa fie redusa cu 25%.
Reducerea dozei la pacientii care prezinta toxicitati non-hematologice Evenimente infectioase
Daca un pacient dezvolta o infectie semnificativa din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabina poate fi intrerupt pana la obtinerea controlului clinic asupra infectiei. Ulterior, tratamentul poate fi reluat cu doza intreaga. In cazul aparitiei unei a doua infectii semnificative din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt pana la obtinerea controlului clinic asupra infectiei si poate fi reluat la o doza redusa cu 25%.
Evenimente non-infectioase
In cazul in care un pacient prezinta unul sau mai multe efecte toxice severe [toxicitati de gradul 3 conform criteriilor CTC (Common Toxicity Criteria Criteriile uzuale de toxicitate) ale NCI (US National Cancer Institute Institutul National pentru Cancer SUA), excluzand greata si varsaturile], tratamentul trebuie amanat pana la rezolvarea efectelor toxice si revenirea la parametrii bazali sau pana cand acestea nu mai sunt severe si beneficiul potential al continuarii tratamentului cu clofarabina depaseste riscul pe care il implica continuarea acestuia. In aceasta situatie, se recomanda administrarea clofarabinei in doza redusa cu 25%.
In cazul in care un pacient prezinta a doua oara acelasi efect toxic sever, tratamentul trebuie amanat pana la rezolvarea efectului toxic si revenirea la parametrii bazali sau pana cand acesta nu mai este sever si beneficiul potential al continuarii tratamentului cu clofarabina depaseste riscul pe care il implica continuarea acestuia. Ulterior, se recomanda administrarea clofarabinei in doza redusa cu inca 25%.
La orice pacient care prezinta un efect toxic sever pentru a treia oara, toxicitate severa care nu se remite in decurs de 14 zile (vezi mai sus criteriile de excludere) sau un efect toxic invalidant sau care pune viata in pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt definitiv (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Datele limitate disponibile indica faptul ca este posibila acumularea clofarabinei la pacientii cu un clearance scazut al creatininei (vezi pct. 4.4 si 5.2). Clofarabina este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3) si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei de 30 - mai mic de 60 ml/min), este necesara scaderea cu 50% a dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica (valoarea bilirubinemiei mai mare de 1,5 x LSVN plus valorile AST si ALT mai mare de 5 x LSVN), iar ficatul reprezinta un potential organ-tinta pentru toxicitate. Prin urmare, clofarabina este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3) si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Doza recomandata trebuie administrata prin perfuzie intravenoasa, cu toate ca in cadrul studiilor clinice a fost administrata printr-un cateter venos central. Evoltra nu trebuie amestecat cu alte medicamente si nici nu trebuie administrat concomitent cu acestea, pe aceeasi linie intravenoasa (vezi pct. 6.2). Pentru instructiuni privind filtrarea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Utilizare la pacienti cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica severa.
Alaptarea (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Evoltra este un medicament antineoplazic potent, care poate determina reactii adverse hematologice si
non-hematologice potential semnificative (vezi pct. 4.8).
Urmatorii parametri trebuie monitorizati indeaproape la pacientii care urmeaza tratament cu clofarabina:
Hemoleucograma completa si numaratoarea plachetelor trebuie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacientii care dezvolta citopenie.
Functia renala si hepatica inainte de tratament, in timpul tratamentului activ si dupa tratament. Tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt imediat in cazul in care se observa o crestere marcata a valorilor creatininei, enzimelor hepatice si/sau bilirubinei.
Statusul functiei respiratorii, tensiunea arteriala, echilibrul hidric si greutatea corporala, pe intreaga durata a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum si imediat dupa incheierea ei.
Tulburari hematologice si limfatice
Trebuie anticipata supresia maduvei osoase. De obicei, aceasta este reversibila si se pare ca este dependenta de doza. La pacientii tratati cu clofarabina, s-a observat supresia severa a maduvei osoase, inclusiv neutropenie, anemie si trombocitopenie. A fost raportata aparitia hemoragiei, inclusiv hemoragie cerebrala, gastro-intestinala si pulmonara, care poate fi letala. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu trombocitopenie (vezi pct. 4.8).
In plus, la inceperea tratamentului, majoritatea pacientilor din studiile clinice au prezentat tulburari hematologice ca si manifestare a leucemiei. Din cauza starii preexistente de imunitate compromisa a acestor pacienti si a neutropeniei prelungite, care poate fi cauzata de tratamentul cu clofarabina, pacientii prezinta un risc crescut de infectii oportuniste severe, inclusiv sepsis sever cu evolutie posibil letala. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de infectie si trebuie tratati prompt.
In timpul tratamentului cu clofarabina, au fost raportate cazuri de enterocolita, inclusiv de colita neutropenica, tiflita si colita cu C. difficile. Acestea au aparut mai frecvent in primele 30 de zile de tratament si in cazul chimioterapiei combinate. Enterocolita poate duce la necroza, perforatii sau complicatii septice si se poate asocia cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de enterocolita.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
S-au raportat sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Trebuie intrerupta administrarea de clofarabina daca apar eruptii cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza SSJ sau NET.
Tumori benigne, maligne (incluzand chisturi si polipi) si tulburari ale sistemului imunitar Administrarea de clofarabina determina o scadere rapida a celulelor leucemice periferice. Pacientii care urmeaza tratament cu clofarabina trebuie evaluati si monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor sindromului de liza tumorala si ale eliberarii de citokine (de exemplu tahipnee, tahicardie, hipotensiune arteriala, edem pulmonar), care pot evolua in sensul instalarii sindromului de raspuns inflamator sistemic (SRIS), sindromului de permeabilizare capilara si/sau disfunctiei de organ (vezi pct. 4.8).
Trebuie luata in considerare administrarea profilactica de alopurinol daca este de asteptat sa apara hiperuricemie (liza tumorala).
Pacientilor trebuie sa li se administreze lichide intravenos in perioada celor 5 zile de administrare a clofarabinei, pentru a reduce efectele lizei tumorale si a altor evenimente.
Utilizarea profilactica a steroizilor (de exemplu 100 mg/m2 hidrocortizon din ziua 1 pana in ziua 3) poate ajuta la prevenirea semnelor si simptomelor de SRIS sau de permeabilizare capilara.
Tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt imediat in cazul in care pacientii prezinta semne sau simptome incipiente de SRIS, sindrom de permeabilizare capilara sau disfunctii de organ semnificative si trebuie instituite masuri de sustinere corespunzatoare. In plus, tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt daca pacientul manifesta hipotensiune arteriala, indiferent de cauza, in timpul celor 5 zile de administrare. Dupa stabilizarea pacientului si revenirea la starea initiala a functiei organelor, poate fi luata in considerare continuarea tratamentului cu clofarabina, in general, cu o doza mai mica.
La majoritatea pacientilor care raspund la clofarabina, raspunsul apare dupa 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacientii la care nu apare o ameliorare hematologica si/sau clinica dupa 2 cicluri de tratament, beneficiile si riscurile potentiale asociate continuarii tratamentului trebuie evaluate de catre medicul curant.
Tulburari cardiace
Pacientii cu boli cardiace si cei care iau medicamente cunoscute ca avand efecte asupra tensiunii arteriale sau a functiei cardiace trebuie monitorizati indeaproape pe durata tratamentului cu clofarabina (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Tulburari renale si ale cailor urinare
Nu exista experienta din studii clinice la copii si adolescenti cu insuficienta renala (definita in studiile clinice ca o valoare a creatininei serice 2 x LSVN conform varstei), iar clofarabina se excreta in principal pe cale renala. Datele farmacocinetice indica posibilitatea de acumulare a clofarabinei la pacientii cu un clearance al creatininei scazut (vezi pct. 5.2). Prin urmare, clofarabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2 pentru ajustarea dozelor). Profilul de siguranta al clofarabinei nu a fost stabilit la pacientii cu insuficienta renala severa sau la pacientii care necesita terapie de substitutie a functiei renale (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitenta a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitatea renala si a celor care sunt eliminate prin secretie tubulara, precum AINS, amfotericina B, metotrexat, aminozide, derivati organici de platina, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir si valganciclovir trebuie evitata, in special in timpul perioadei de 5 zile a administrarii de clofarabina; sunt de preferat medicamentele cunoscute a nu fi nefrotoxice (vezi pct. 4.5 si 4.8). Insuficienta renala sau insuficienta renala acuta au fost observate ca urmare a infectiilor, sepsisului si sindromului de liza tumorala (vezi pct. 4.8).
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia toxicitatii renale, iar administrarea clofarabinei trebuie intrerupta dupa cum este necesar.
S-a observat ca frecventa si severitatea reactiilor adverse, in special a infectiilor, mielosupresiei (neutropeniei) si hepatotoxicitatii, sunt crescute atunci cand clofarabina este utilizata in asociere cu alte medicamente. Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati cu atentie atunci cand clofarabina este utilizata in scheme de tratament combinat.
Pacientii carora li se administreaza clofarabina pot prezenta varsaturi si diaree; prin urmare, acestia trebuie sfatuiti cu privire la masurile corespunzatoare de evitare a deshidratarii. Pacientii trebuie instruiti sa ceara sfatul medicului daca prezinta simptome de ameteala, lipotimie sau scaderea cantitatii eliminate de urina. Trebuie luata in considerare administrarea profilactica de medicamente antiemetice.
Tulburari hepatobiliare
Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica (valoarea bilirubinemiei mai mare de 1,5 x LSVN plus valorile AST si ALT mai mare de 5 x LSVN), iar ficatul reprezinta un potential organ-tinta pentru toxicitate. De aceea, clofarabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2 si 4.3). Utilizarea concomitenta a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatica trebuie evitata ori de cate ori acest lucru este posibil (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Daca un pacient prezinta o toxicitate hematologica cu neutropenie de gradul 4 (NAN mai mic de 0,5 x 109/l) cu o durata de 4 saptamani, doza pentru ciclul urmator trebuie redusa cu 25%.
La orice pacient care prezinta un efect toxic non-hematologic sever (toxicitate de gradul 3 conform CTC al US NCI) pentru a treia oara, un efect toxic sever care nu se remite in decurs de 14 zile (excluzand greata/varsaturile) sau un efect toxic non-hematologic non-infectios invalidant sau care pune viata in pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).
Pacientii care au efectuat anterior un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) pot sa prezinte un risc mai mare de hepatotoxicitate sugestiva pentru boala veno-ocluziva (BVO) in urma tratamentului cu clofarabina (40 mg/m2), atunci cand se administreaza in asociere cu etopozida
(100 mg/m2) si ciclofosfamida (440 mg/m2). In perioada dupa punerea pe piata, ca urmare a tratamentului cu clofarabina, au aparut reactii adverse hepatotoxice grave ale BVO la copii, adolescenti si adulti, asociate cu evolutie letala.
Pentru tratamentul cu clofarabina, au fost raportate cazuri de hepatita si insuficienta hepatica, inclusiv
cu evolutie letala (vezi pct. 4.8).
Cei mai multi pacienti au fost tratati cu scheme de tratament de conditionare care au inclus busulfan, melfalan si/sau asocierea dintre ciclofosfamida si iradiere corporala totala. S-au raportat evenimente hepatotoxice severe in cadrul unui studiu de faza 1/2, efectuat cu clofarabina in asociere la copii si adolescenti cu leucemie acuta recidivanta sau refractara.
In prezent, exista date limitate referitoare la siguranta si eficacitatea clofarabinei in cazul administrarii timp de mai mult de 3 cicluri de tratament.
Evoltra contine sodiu
Acest medicament contine 72 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 3,6% din doza maxima zilnica de sodiu recomandata de OMS. Doza maxima zilnica din acest medicament este echivalenta cu 23,4% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS.
Se considera ca Evoltra are un continut crescut de sodiu. Acest aspect trebuie avut in vedere mai ales in cazul persoanelor care urmeaza o dieta hiposodata.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Cu toate acestea, nu sunt cunoscute interactiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente sau reactivi ai testelor de laborator.
Clofarabina nu este metabolizata de catre sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) intr-o masura detectabila. De aceea, este putin probabila interactiunea acesteia cu substantele active care inhiba sau induc activitatea enzimelor citocromului P450. In plus, este putin probabil ca medicamentul clofarabina sa inhibe oricare dintre cele 5 izoforme umane ale CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4) sau sa induca activitatea a 2 din aceste izoforme (1A2 si 3A4), la concentratiile plasmatice obtinute prin perfuzia intravenoasa a 52 mg/m2 si zi. Prin urmare, nu este de asteptat o afectare a metabolizarii substantelor active care sunt cunoscute drept substraturi ale acestor enzime.
Clofarabina se excreta in principal pe cale renala. Astfel, trebuie evitata utilizarea concomitenta a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate renala si a celor care sunt eliminate prin secretie tubulara, precum AINS, amfotericina B, metotrexat, aminozide, derivati organici de platina, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir si valganciclovir, in special in timpul perioadei de
5 zile a administrarii de clofarabina (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2).
Ficatul este un potential organ-tinta pentru efectul toxic. Astfel, utilizarea concomitenta a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatica trebuie evitata ori de cate ori acest lucru este posibil (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Pacientii care iau medicamente cunoscute ca avand efecte asupra tensiunii arteriale sau functiei cardiace trebuie monitorizati indeaproape pe durata tratamentului cu clofarabina (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Sarcina
Contraceptia la barbati si femei
Din cauza riscului genotoxic al clofarabinei (vezi pct. 5.3), femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului cu clofarabina si timp de 6 luni dupa terminarea tratamentului.
Barbatii trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace si sa fie sfatuiti sa nu aiba un copil in timpul tratamentului cu clofarabina si timp de 3 luni dupa terminarea tratamentului.
Sarcina
Nu exista date privind utilizarea clofarabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, inclusiv teratogenitate (vezi pct. 5.3). Clofarabina poate determina malformatii congenitale grave in cazul administrarii in timpul sarcinii. Prin urmare, Evoltra nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina, cu exceptia cazului in care este absolut necesar (adica numai daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul pentru fat). Daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu clofarabina, trebuie informata asupra posibilelor riscuri pentru fat.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca clofarabina sau metabolitii acesteia se excreta in laptele uman. Excretia clofarabinei in lapte nu a fost studiata la animale. Cu toate acestea, din cauza potentialelor reactii adverse grave la sugarii alaptati, alaptarea trebuie intrerupta inaintea, in timpul si dupa incheierea tratamentului cu Evoltra (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La soareci, sobolani si caini au fost observate efecte toxice dependente de doza asupra organelor de reproducere masculine, iar la soareci au fost observate efecte toxice asupra organelor de reproducere feminine (vezi pct. 5.3). Intrucat efectul clofarabinei asupra fertilitatii umane nu este cunoscut, planificarea reproducerii trebuie discutata cu pacientii in mod corespunzator.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele clofarabinei asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra faptului ca este posibil ca in timpul tratamentului sa prezinte reactii adverse cum sunt ameteala, confuzie sau pierderi ale starii de constienta si trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje in astfel de situatii.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Aproape toti pacientii (98%) au prezentat cel putin un eveniment advers considerat de catre investigatorul studiului ca fiind legat de administrarea de clofarabina. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate au fost greata (la 61% din pacienti), varsaturile (59%), neutropenia febrila (35%), cefaleea (24%), eruptiile cutanate tranzitorii (21%), diareea (20%), pruritul (20%), febra (19%),
sindromul de eritrodisestezie palmo-plantara (15%), fatigabilitatea (14%), anxietatea (12%), inflamarea mucoaselor (11%) si eritem facial (11%). Saizeci si opt de pacienti (59%) au prezentat cel putin un eveniment advers grav legat de administrarea de clofarabina. Un pacient a intrerupt tratamentul din cauza hiperbilirubinemiei de gradul 4, care a fost considerata ca fiind legata de clofarabina, dupa administrarea a 52 mg/m2 si zi de clofarabina. Trei pacienti au decedat din cauza evenimentelor adverse considerate de catre investigatorul studiului ca fiind legate de tratamentul cu clofarabina: un pacient a decedat din cauza detresei respiratorii, a afectarii hepatocelulare si a sindromului de permeabilizare capilara; un pacient a decedat din cauza septicemiei determinata de enterococi rezistenti la vancomicina (VRE) si a insuficientei multiple de organ; iar un pacient a decedat prin soc septic si insuficienta multipla de organ.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Informatiile furnizate se bazeaza pe date obtinute in cadrul studiilor clinice, in care 115 pacienti (cu varste cuprinse intre mai mare de 1 an si mai mic sau egal cu 21 ani), fie cu LLA, fie cu leucemie mieloida acuta (LMA), au fost tratati cu cel putin o doza de clofarabina, in doza recomandata de 52 mg/m2 die x 5.
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si sunt prezentate in functie de frecventa (foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000)) in tabelul de mai jos. Reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt, de asemenea, cuprinse in tabelul de mai jos, la categoria cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Pacientii aflati in stadii avansate ale LLA sau LMA pot avea afectiuni medicale intricate, care fac dificila evaluarea cauzalitatii reactiilor adverse, din cauza varietatii de simptome legate de boala de baza, de evolutia acesteia si de administrarea concomitenta a numeroase medicamente.