Indicatii
Intreruperea dezvoltarii sarcinii intrauterine prin tratament medical.
In utilizare secventiala cu un analog de prostaglandina, pana la a 63-a zi de amenoree (vezi pct. 4.2).
Inmuierea si dilatarea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii in primul trimestru.
Pregatirea pentru actiunea analogilor de prostaglandina in intreruperea sarcinii din motive medicale (dupa primul trimestru).
Inducerea travaliului in cazul decesului fatului in uter.
La pacientele la care nu se poate utiliza prostaglandina sau oxitocina.
Dozaj
Doze
Intreruperea dezvoltarii sarcinii intrauterine prin tratament medical
Metoda de administrare va fi dupa cum urmeaza:
Pana la a 49-a zi de amenoree:
600 mg mifepristona (adica 3 comprimate a 200 mg fiecare) se vor administra pe cale orala in doza unica, urmate la 36 pana la 48 ore de administrarea unui analog de prostaglandina: misoprostol 400 µg oral sau gemeprost 1 mg pe cale vaginala.
Intre a 50-a si a 63-a zi de amenoree
600 mg mifepristona (adica 3 comprimate a 200 mg fiecare) se vor administra pe cale orala in doza unica, urmate la 36 pana la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandina, gemeprost 1 mg, pe cale vaginala.
Alternativ, se pot administra 200 mg mifepristona (adica 1 comprimat a 200 mg) in doza unica pe cale orala, urmate la 36 pana la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandina, gemeprost 1 mg, pe cale vaginala (vezi pct. 5.1 „Proprietati farmacodinamice”).
Pentru informatii despre dozele de misoprostol sau gemeprost consultati Rezumatele Caracteristicilor Produsului respective.
Inmuierea si dilatarea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii in primul trimestru
200 mg mifepristona (un comprimat) administrate pe cale orala, urmate la 36 pana la 48 ore (dar nu mai mult) de intreruperea chirurgicala a sarcinii.
Pregatirea pentru actiunea analogilor de prostaglandina in intreruperea sarcinii din motive medicale
600 mg mifepristona (adica 3 comprimate a 200 mg fiecare) administrate pe cale orala in doza unica, cu 36 pana la 48 ore inainte de administrarea programata de prostaglandina care va fi repetata ori de cate ori este necesar.
Inducerea travaliului in cazul decesului fatului in uter
600 mg mifepristona (adica 3 comprimate a 200 mg fiecare) administrate pe cale orala in doza unica zilnica, doua zile consecutiv.
Daca nu se declanseaza travaliul in decurs de 72 de ore de la prima administrare de mifepristona, acesta trebuie provocat prin metodele obisnuite.
Varsaturile in interval de 45 de minute de la administrare pot duce la scaderea eficacitatii mifepristonei; in acest caz, se recomanda administrarea unei noi doze de 600 mg mifepristona (de exemplu 3 tablete de 200 mg fiecare).
Copii si adolescenti
Exista date limitate cu privire la utilizarea mifepristonei la adolescente.
Mod de administrare
Comprimatele de mifepristona se administreaza numai pe cale orala si nu trebuie administrate pe alte cai.
Contraindicatii
Acest medicament NU TREBUIE prescris NICIODATA in urmatoarele situatii.
IN TOATE INDICATIILE
insuficienta suprarenala cronica,
hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1,
astm bronsic sever necontrolat medicamentos,
porfirie ereditara.
In cazul indicatiei: intreruperea dezvoltarii sarcinii intrauterine prin tratament medical
sarcina neconfirmata prin ecografie sau teste biologice,
sarcina cu varsta peste a 63-a zi de amenoree,
diagnostic prezumptiv de sarcina extrauterina,
contraindicatie la analogul de prostaglandina ales.
In cazul indicatiei: inmuierea si dilatarea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii:
sarcina neconfirmata prin ecografie sau teste biologice,
sarcina cu varsta de 84 de zile de amenoree si peste,
diagnostic prezumptiv de sarcina extrauterina.
In cazul indicatiei: pregatirea pentru actiunea analogilor de prostaglandina in intreruperea sarcinii din motive medicale (dupa primul trimestru)
contraindicatii la analogul de prostaglandina ales.
Atentionari
Atentionari Din cauza proprietatilor sale avortive, mifepristona nu trebuie utilizata niciodata la o femeie cu sarcina in evolutie care doreste sa o duca la termen. Varsta gestationala trebuie stabilita prin anamneza si examenul clinic al pacientei. Se recomanda examinarea ecografica a uterului.
Reactii adverse cutanate severe, inclusiv necroliza epidermica toxica si pustuloza exantematica generalizata acuta, au fost raportate in asociere cu mifepristona (vezi pct. 4.8). La pacientii care manifesta reactii adverse cutanate severe, tratamentul cu mifepristona trebuie oprit imediat. Nu se recomanda reluarea tratamentului cu mifepristona.
In absenta unor studii specifice, mifepristona nu este recomandata in cazul pacientelor cu:
Malnutritie
Insuficienta hepatica
Insuficienta renala
Intreruperea dezvoltarii sarcinii intrauterine prin tratament medical
Aceasta metoda necesita o implicare activa a femeii care trebuie informata asupra cerintelor metodei:
necesitatea de a asocia tratamentul cu un analog de prostaglandina care urmeaza sa fie administrat la a doua vizita, la 36-48 de ore de la administrarea acestui medicament,
necesitatea unei vizite de urmarire (a treia vizita) in decurs de 14 pana la 21 zile dupa administrarea mifepristonei pentru a verifica daca expulzia a fost completa,
posibilitatea unui esec al metodei, ducand la intreruperea sarcinii prin alta metoda.
In cazul instalarii unei sarcini in conditiile in care exista un dispozitiv intrauterin, acest dispozitiv trebuie inlaturat inainte de administrarea mifepristonei.
Riscuri legate de metoda:
Esecuri
Riscul deloc neglijabil de esec, care apare in 1,3 pana la 7,5% din cazuri, face ca vizita medicala de urmarire sa fie obligatorie pentru a verifica daca expulzia a fost completa.
In cazuri rare de expulzare incompleta, poate fi necesara intreruperea sarcinii chirurgical.
Eficacitatea metodei descreste odata cu numarul de nasteri anterioare si, in consecinta, cu avansarea in varsta a femeii.
Hemoragie
Pacienta trebuie informata despre aparitia unei hemoragii vaginale prelungite (in medie aproximativ
12 zile sau mai mult dupa administrarea mifepristonei) care poate fi masiva. Hemoragia apare in aproape toate cazurile si nu este in niciun caz o dovada a expulziei complete.
Hemoragia poate aparea foarte rapid dupa administrarea de misoprostol si, uneori, mai tarziu:
in 60% din cazuri, expulzia are loc in intervalul de 4 ore de la administrarea de misoprostol
in restul de 40% din cazuri, expulzia are loc in intervalul de 24 pana la 72 de ore de la administrarea de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc inainte de administrarea analogului de prostaglandina (in aproximativ 3% din cazuri). Acest lucru nu elimina necesitatea controlului medical pentru a verifica daca expulzia a fost completa si daca uterul este gol.
Pacienta trebuie sa fie instruita sa nu calatoreasca departe de centrul de diagnostic si tratament pana ce nu se consemneaza expulzia completa. Ea va primi instructiuni precise despre persoanele pe care trebuie sa le contacteze si unde sa mearga in cazul in care apare vreo urgenta, in special in cazul hemoragiei vaginale masive. Aceasta se refera la hemoragia care dureaza mai mult de 12 zile si/sau este mai abundenta decat sangerarea menstruala normala.
In decurs de 14 pana la 21 zile de la administrarea mifepristonei trebuie efectuata o vizita de urmarire pentru a verifica prin mijloace adecvate (examinare clinica, asociata cu determinari ale valorilor beta- hCG sau ecografie) daca expulzia a fost completa si hemoragia vaginala a incetat. In cazul hemoragiei persistente (chiar usoare) dupa vizita medicala , incetarea ei trebuie urmarita cateva zile.
Daca se suspecteaza o sarcina in evolutie, poate fi necesara o ecografie ulterioara.
Persistenta hemoragiei vaginale in acest moment poate insemna un avort incomplet sau o sarcina ectopica nediagnosticata si trebuie luat in considerare tratamentul adecvat.
Intrucat hemoragia masiva, necesitand recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare in 0 pana la 1,4% dintre cazuri in decursul aplicarii metodei de intrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie sa se acorde o atentie deosebita pacientelor cu tulburari hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie.
Decizia de a utiliza metoda prin tratament medical sau chirurgicala trebuie luata de specialisti in conformitate cu tipul tulburarii hemostatice si gradul anemiei.
In cazul unei sarcini in evolutie diagnosticata dupa vizita de urmarire, pacientei i se va propune o alta metoda de intrerupere a sarcinii.
Infectie
Dupa avortul prin tratament medical cu utilizarea a 200 mg mifepristona urmata de administrarea vaginala sau orala neautorizata de comprimate de misoprostol, s-au raportat cazuri grave (inclusiv cazuri letale) de soc toxic si soc septic ulterior infectiei cu agenti patogeni atipici (Clostridium sordellii sau Escherichia coli). Clinicienii trebuie sa cunoasca aceasta complicatie potential letala.
Inmuierea si dilatarea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii
Pentru o eficacitate maxima a terapiei, utilizarea Mifegyne trebuie urmata dupa 36 pana la 48 ore, dar nu mai mult, de intreruperea chirurgicala.
Riscuri legate de metoda
Hemoragie
Pacienta va fi informata asupra riscului aparitiei hemoragiei vaginale care poate fi masiva, ca urmare a administrarii de Mifegyne. Ea trebuie informata cu privire la riscul avortului inainte de interventia chirurgicala (chiar daca acest risc este minim). Pacienta va fi informata unde sa mearga sa verifice daca expulzia este completa sau in orice situatie de urgenta.
Intrucat hemoragia masiva, necesitand recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare la aproximativ 1% din paciente, trebuie sa se acorde o atentie deosebita pacientelor cu tulburari hemostatice, hipocoagulabilitate sau anemie severa.
Alte riscuri
Sunt riscurile interventiei chirurgicale.
Precautii pentru utilizare 1- In toate cazurile
In cazul in care se suspecteaza o insuficienta suprarenala acuta, se recomanda administrarea de dexametazona. 1 mg dexametazona antagonizeaza o doza de 400 mg mifepristona.
Din cauza actiunii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroidian de lunga durata, incluzand corticosteroizii administrati pe cale inhalatorie la pacientii cu astm bronsic, poate scadea pe parcursul a 3 pana la 4 zile dupa administrarea Mifegyne. In acest caz, tratamentul trebuie ajustat.
Aloimunizarea in sistem Rh
Intreruperea sarcinii prin tratament medical necesita stabilirea factorului Rhesus si, astfel, prevenirea aloimunizarii in sistem Rh, precum si alte masuri de ordin general care se iau de obicei in timpul oricarei intreruperi de sarcina.
Initierea contraceptiei dupa intreruperea sarcinii prin tratament medical
In cadrul studiilor clinice, s-au instalat sarcini intre expulzia embrionului si reluarea menstruatiei. De aceea, in momentul in care intreruperea sarcinii printr-o procedura medicala este confirmata medical, se recomanda initierea imediata a contraceptiei.
Alte situatii
Trebuie de asemenea respectate masurile de precautie legate de analogii de prostaglandina.
Intreruperea dezvoltarii sarcinii intrauterine prin tratament medical
S-au raportat cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare (infarct miocardic si/sau spasm al arterelor coronare si hipotensiune arteriala severa) in urma administrarii intravaginale si intramusculare a unei doze ridicate de analogi de prostaglandina. Misoprostolul administrat oral poate constitui, de asemenea, un factor de risc potential pentru evenimente cardiovasculare acute. Din acest motiv, femeile cu factori de risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu varsta peste 35 de ani, fumatoare cronice, cu hiperlipidemie, diabet zaharat) sau cu boli cardiovasculare diagnosticate trebuie tratate cu precautie.
Pentru utilizarea secventiala a Mifegyne – prostaglandina, indiferent de indicatia terapeutica
Daca este cazul, trebuie urmate precautiile legate de utilizarea prostaglandinei. Mod de administrare a prostaglandinei
In timpul administrarii si timp de trei ore dupa administrare, pacienta trebuie, in principiu, sa fie monitorizata la centrul de tratament, pentru a nu scapa din vedere posibilele efecte acute ale administrarii prostaglandinei. Centrul de tratament trebuie sa fie dotat cu echipamente medicale adecvate.
La externarea din centrul de tratament, toate femeile trebuie sa primeasca medicamente adecvate, dupa cum este necesar, sa li se acorde consiliere completa cu privire la semnele si simptomele pe care este probabil sa le manifeste si sa aiba acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Pe baza metabolizarii acestui medicament prin intermediul izoenzimei CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina si sucul de grepfrut sa inhibe metabolizarea acestuia (crescand concentratiile plasmatice ale mifepristonei). In plus, rifampicina, dexametazona, sunatoarea si anumite anticonvulsivante (fenitoina, fenobarbital,
carbamazepina) pot induce metabolizarea mifepristonei (reducand concentratiile plasmatice ale mifepristonei).
Pe baza informatiilor privind inhibarea in vitro, administrarea concomitenta de mifepristona poate duce la o crestere a concentratiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4. Din cauza eliminarii lente a mifepristonei din organism, o astfel de interactiune poate fi observata mult timp dupa administrarea acesteia. De aceea, este necesara prudenta atunci cand se administreaza mifepristona impreuna cu medicamente care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4 si au un spectru terapeutic ingust, incluzand unele medicamente utilizate in timpul anesteziei generale.
Teoretic, poate aparea o scadere a eficacitatii metodei, din cauza proprietatilor antiprostaglandinice ale medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzand aspirina (acidul acetilsalicilic).
Unele dovezi sugereaza ca administrarea concomitenta de AINS in ziua administrarii de prostaglandina nu influenteaza negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturarii colului uterin sau contractilitatii uterine si nu reduce eficacitatea clinica a intreruperii sarcinii prin tratament medical.
Sarcina
Sarcina
La animale (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranta”), efectul abortiv al mifepristonei exclude evaluarea corespunzatoare a oricarui efect teratogen al moleculei.
La doze mai mici decat cele care determina avort, la iepuri s-au observat malformatii congenitale, dar nu si la sobolani, soareci sau maimute.
In practica clinica, au fost raportate cazuri rare de malformatii la nivelul extremitatii membrelor inferioare (dintre acestea, picior stramb) in cazul administrarii de mifepristona exclusiv sau in asociere cu prostaglandina. Unul din posibilele mecanisme poate fi sindromul de banda amniotica. Cu toate acestea, datele sunt prea limitate pentru a stabili daca molecula este teratogena pentru om.
In consecinta:
Femeile trebuie sa stie ca din cauza riscului de esec al intreruperii medicale a sarcinii si din cauza riscului asupra fatului, vizita de urmarire este obligatorie (vezi pct. 4.4 „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”).
Esecul metodei trebuie diagnosticat la vizita de urmarire (sarcina in evolutie) si, daca pacienta doreste in continuare intreruperea sarcinii, aceasta trebuie finalizata prin alta metoda.
In cazul in care pacienta doreste sa pastreze sarcina, se va efectua o monitorizare ecografica atenta a sarcinii, intr-un centru specializat, acordand o atentie deosebita membrelor.
Alaptarea
Mifepristona se elimina in laptele matern in cantitati mici. Prin urmare, utilizarea mifepristonei trebuie evitata pe durata alaptarii.
Fertilitatea
Mifepristona nu afecteaza fertilitatea. Este posibil ca femeia sa ramana din nou gravida imediat dupa finalizarea procedurii de intrerupere a sarcinii. De aceea, este important ca pacienta sa fie informata sa inceapa sa utilizeze metode contraceptive imediat dupa ce intreruperea sarcinii este confirmata.
Condus auto
Nu se cunosc date care sa indice un efect asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ameteala poate aparea ca reactie adversa inerenta procesului de avort. Persoana respectiva trebuie sa ia in considerare aceasta posibila reactie adversa atunci cand conduce vehicule sau foloseste utilaje.
Reactii adverse
Frecventa de aparitie a reactiilor adverse se clasifica astfel:
Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10) Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestari
Frecvente:
infectie ulterioara avortului. Infectii suspectate sau confirmate (endometrita, boala inflamatorie pelviana) au fost raportate la mai putin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
Dupa avortul prin tratament medical cu administrare vaginala sau orala neautorizata de comprimate cu misoprostol pentru uz oral, s-au raportat cazuri foarte rare de soc toxic si septic grav sau letal (determinat de Clostridium sordellii sau Escherichia coli), prezentandu-se cu sau fara febra sau alte simptome evidente de infectie. Clinicienii trebuie sa cunoasca aceasta complicatie potential letala (vezi pct. 4.4 „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”).
Tulburari ale sistemului nervos
Rare:
Cefalee.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente:
Hipotensiune arteriala (0,25%).
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente:
Greata, varsaturi, diaree (aceste efecte gastro-intestinale asociate utilizarii de prostaglandina sunt raportate frecvent).
Frecvente:
Crampe usoare sau moderate.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente:
Hipersensibilitate: eruptie cutanata tranzitorie mai putin frecventa (0,2%).
Rare:
Au fost, de asemenea, raportate cazuri individuale de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliza epidermica toxica.
Foarte rare
Angioedem.
Cu frecventa necunoscuta
- Pustuloza exantematica generalizata acuta.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente:
Contractii sau crampe uterine foarte frecvente (10 pana la 45%) in orele ulterioare administrarii de prostaglandina.
Frecvente:
In aproximativ 5% din cazuri apar hemoragii masive si poate fi necesara recurgerea la chiuretaje hemostatice in pana la 1,4% din cazuri.
Rare:
Dupa administrarea de prostaglandina, s-a raportat mai putin frecvent ruptura uterina in timpul
provocarii intreruperii in al doilea trimestru de sarcina sau in timpul provocarii travaliului pentru eliminarea fatului in caz de deces fetal in utero in cel de-al treilea trimestru de sarcina. Raportarile au aparut in special la femeile multipare sau la femeile cu cicatrice rezultata in urma operatiei de cezariana.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Rare:
Stare generala de rau, simptome vagale (bufeuri, ameteli, frisoane), febra.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
In cazul ingestiei accidentale masive, pot aparea semne de insuficienta suprarenaliana. Semnele de intoxicatie acuta pot necesita tratament de specialitate, incluzand administrarea de dexametazona.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: ALTI HORMONI SEXUALI SI MODULATORI AI APARATULUI GENITAL, ANTIPROGESTATIVE, codul ATC: G03XB01.
Mifepristona este un steroid de sinteza cu actiune antiprogestativa, ca urmare a inhibarii competitive a actiunii progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron.
La doze variind de la 3 la 10 mg/kg administrate oral, acesta inhiba actiunea progesteronului endogen sau exogen la diverse specii de animale (sobolan, soarece, iepure si maimuta). Aceasta actiune se manifesta sub forma unei intreruperi de sarcina la rozatoare.
La femei, la doze mai mari sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizeaza efectele endometriale si miometriale ale progesteronului. Pe durata sarcinii, aceasta sensibilizeaza miometrul la actiunea de inducere a contractiilor provocata de prostaglandina. In timpul primului trimestru de sarcina, tratamentul anterior cu mifepristona permite dilatarea si deschiderea colului uterin. Cu toate ca date clinice au demonstrat ca mifepristona faciliteaza dilatarea colului, nu exista date care sa arate ca aceasta are drept rezultat scaderea frecventei de complicatii precoce sau tardive ale procedurii de dilatare.
In cazul unei intreruperi timpurii de sarcina, asocierea unui analog de prostaglandina utilizat in regim secvential dupa mifepristona duce la o crestere a ratei de succes la aproximativ 95% din cazuri si accelereaza expulzia produsului de conceptie.
In studiile clinice, in functie de prostaglandina utilizata si timpul de aplicare, rezultatele variaza nesemnificativ.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci cand 600 mg mifepristona se asociaza cu misoprostol 400 μg oral pana la a 49-a zi de amenoree, iar cu gemeprost cu administrare vaginala ajunge pana la 98% pana la a 49-a zi de amenoree si 95% pana la a 63-a zi de amenoree.
In functie de studiile clinice si de tipul de prostaglandina utilizat, rata esecurilor poate varia. Esecurile apar in 1,3 pana la 7,5% din cazurile carora li se administreaza secvential Mifegyne urmat de un analog de prostaglandina, din care:
0 pana la 1,5% sarcini in evolutie
1,3 pana la 4,6% avorturi partiale cu expulzie incompleta
0 pana la 1,4% din chiuretajele hemostatice.
In cazul sarcinilor cu varsta pana la 49 zile de amenoree, studiile comparative privind administrarea dozelor intre 200 mg si 600 mg mifepristona in asociere cu 400 μg misoprostol pe cale orala nu pot exclude un risc usor crescut de continuare a sarcinii pentru doza de 200 mg.
La sarcinile cu varsta pana la 63 zile de amenoree, studiile comparative privind administrarea dozelor intre 200 mg si 600 mg de mifepristona in asociere cu 1 mg gemeprost pe cale vaginala sugereaza ca 200 mg mifepristona pot fi la fel de eficace ca si 600 mg mifepristona.
Ratele de avort complet cu 200 mg si 600 mg au fost de 93,8%, respectiv de 94,3% la femeile cu varsta mai mica de 57 zile de amenoree (n=777.OMS 1993) si de 92,4%, respectiv 91,7% la femeile cu 57 pana la 63 zile de amenoree (n=896, OMS 2001).
Ratele de continuare a sarcinii cu 200 mg si 600 mg au fost de 0,5%, respectiv 0,3% la femeile cu varsta mai mica de 57 zile de amenoree si de 1,3%, respectiv de 1,6% la femeile cu 57 pana la 63 zile de amenoree.
Nu s-a studiat asocierea mifepristonei cu alti analogi de prostaglandina decat misoprostol si gemeprost.
In timpul intreruperii sarcinii din motive medicale dupa primul trimestru, mifepristona administrata in doza de 600 mg, cu 36 pana la 48 ore anterior primei administrari de prostaglandina, reduce intervalul de provocare a avortului si, de asemenea, micsoreaza dozele de prostaglandina necesare expulziei.
Atunci cand se utilizeaza pentru provocarea de contractii pentru expulzia fatului mort in uter, mifepristona in monoterapie induce expulzia in aproximativ 60% din cazuri in decurs de 72 ore de la prima administrare. In cazurile respective, nu este necesara administrarea de prostaglandina sau ocitocice.
Mifepristona se leaga de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de 10 pana la 25 mg/kg, aceasta inhiba actiunea dexametazonei. La om, actiunea antiglucocorticoida se manifesta la o doza egala cu sau mai mare decat 4,5 mg/kg printr-o crestere compensatorie a ACTH si cortizolului.
Activitatea biologica a glucocorticoidului (GBA) poate fi inhibata pentru mai multe zile dupa administrarea unei singure doze de 200 mg mifepristona pentru intreruperea sarcinii. Implicatiile clinice in acest caz sunt neclare, cu toate acestea se pot intensifica varsaturile si greata la femeile predispuse.
Mifepristona are o actiune antiandrogena slaba, care apare numai la animale in timpul administrarii prelungite de doze foarte mari.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala a unei singure doze de 600 mg, mifepristona este absorbita rapid. Concentratia plasmatica maxima de 1,98 mg/l se atinge dupa 1,30 ore (calculata ca medie pentru 10 subiecti).
Dupa administrarea orala a unor doze reduse de mifepristona (20 mg), biodisponibilitatea absoluta este de 69%.
Distributie
In plasma, mifepristona se leaga in proportie de 98% de proteinele plasmatice: albumina si, indeosebi, acid-alfa-1 glicoproteina (AAG), de care legarea este saturabila. Datorita aceste legari specifice, volumul de distributie si clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proportionale cu concentratia plasmatica a AAG.
Metabolizare
N-demetilarea si hidroxilarea terminala a lantului 17-propinil sunt caile metabolice principale ale metabolizarii oxidative hepatice.
Eliminare
Exista o relatie non-liniara a raspunsului in functie de doza. Dupa o faza de distributie, eliminarea este la inceput lenta, concentratia scazand la jumatate intr-un interval de aproximativ 12 pana la 72 ore si ulterior mult mai rapida, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 18 ore. Cu ajutorul tehnicilor de analiza a receptorilor prin marcare radioactiva, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de pana la 90 ore, incluzand toti metabolitii mifepristonei capabili sa se lege de receptorii pentru progesteron.
Mifepristona se excreta in principal prin materiile fecale. Dupa administrarea unei doze marcate de 600 mg, 10% din radioactivitatea totala este eliminata in urina si 90% in materiile fecale.
Date preclinice de siguranta
In studiile toxicologice efectuate la sobolani si maimute, pentru un interval de pana la 6 luni, mifepristona a produs efecte legate de activitatea sa antihormonala (antiprogestativa, antiglucocorticoida si antiandrogena).
In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, mifepristona se comporta ca un avortiv puternic. Nu s-a observat niciun efect teratogen al mifepristonei la sobolanii si soarecii care au supravietuit expunerii fetale. Cu toate acestea, la iepurii care au supravietuit expunerii fetale, s-au observat anomalii fetale (la nivelul boltei craniene, creierului si coloanei vertebrale). Efectul a fost dependent de doza. La maimute, numarul de fetusi care au supravietuit actiunii avortive a mifepristonei a fost insuficient pentru o evaluare concludenta. Nu s-a observat dovezi de teratogenitate la sobolani post-implantare si la embrionii de maimuta expusi la mifepristona in vitro.