Briviact 100mg, 56 comprimate filmate, UCB

Indicatii
Briviact este indicat ca terapie adjuvanta in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti epileptici, adulti, adolescenti si copii incepand cu varsta de 2 ani.
Dozaj
Doze

Medicul trebuie sa prescrie forma farmaceutica si concentratia cele mai adecvate, in functie de greutatea corporala si dozaj.

Dozele recomandate pentru adulti, adolescenti si copii incepand cu varsta de 2 ani sunt rezumate in tabelul urmator. Doza trebuie administrata in doua prize egale, la interval de aproximativ 12 ore.

*in functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustata in acest interval de doze eficace.
** in functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuate de catre medic

Adulti
Doza recomandata pentru inceperea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, in functie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reactiile adverse potentiale. in functie de raspunsul si tolerabilitatea individuala a pacientului, doza poate fi ajustata in intervalul de doze eficace de 50 mg/zi pana la 200 mg/zi.

Adolescenti si copii cu greutatea corporala de 50 kg sau mai mult
Doza de initiere recomandata este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, initiat la doze de 100 mg/zi, in functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic. Doza de intretinere recomandata este de 100 mg/zi. in functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustata in intervalul de dozaj eficace, cuprins intre 50 mg/zi si 200 mg/zi.

Adolescenti si copii cu greutatea corporala intre 20 kg si mai putin de 50 kg
Doza de initiere recomandata este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, initiat la doze de pana la 2 mg/kg/zi, in functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic. Doza de intretinere recomandata este de 2 mg/kg/zi. in functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustata in intervalul de dozaj eficace, cuprins intre 1 mg/kg/zi si 4 mg/kg/zi.

Copii cu greutatea corporala intre 10 kg si mai putin de 20 kg
Doza de initiere recomandata este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, initiat la doze de pana la 2,5 mg/kg/zi, in functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic. Doza de intretinere recomandata este de 2,5 mg/kg/zi. in functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustata in intervalul de dozaj eficace, cuprins intre 1 mg/kg/zi si 5 mg/kg/zi.

Doze omise

in cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomanda pacientilor sa ia o doza imediat ce isi aduc aminte si sa ia doza urmatoare la ora obisnuita dimineata sau seara. Se poate evita astfel scaderea concentratiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate si se poate preveni aparitia convulsiilor de intrerupere.

intreruperea tratamentului

Pentru pacientii cu varsta de 16 ani si peste, daca este necesara intreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomanda reducerea treptata saptamanala a dozei cu 50 mg/zi.
Pentru pacientii cu varsta sub 16 ani, daca este necesara intreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomanda reducerea dozei cu maximum jumatate de doza in fiecare saptamana pana la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacientii cu o greutate corporala mai mica de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacientii cu o greutate corporala de 50 kg sau mai mult).
Dupa 1 saptamana de tratament cu 50 mg/zi, se recomanda o saptamana finala de tratament la o doza de 20 mg/zi.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (cu varsta peste 65 de ani)
La pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Experienta clinica la pacienti cu varsta ≥65 ani este limitata.

Insuficienta renala
Nu sunt necesare ajustari de doza la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2). Deoarece nu exista date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacientilor cu afectiune renala in stadiu terminal care necesita dializa. Pe baza datelor la adulti, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii copii si adolescenti cu functie renala deteriorata. Nu sunt disponibile date provenite de la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica
Expunerea la brivaracetam a fost crescuta la pacientii adulti cu afectiune hepatica cronica. La pacientii cu insuficienta hepatica sunt recomandate urmatoarele doze ajustate, administrate in 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta hepatica.

Pacienti copii cu varsta sub 2 ani
Eficacitatea brivaracetam la pacientii copii cu varsta sub 2 ani nu a fost inca stabilita. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu pot fi emise recomandari privind dozele.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de brivaracetam trebuie administrate pe cale orala, inghitite cu o cantitate suficienta de lichid, si pot fi administrate cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Pacientii care nu pot inghiti comprimate intregi sau pacientii pentru care doza nu poate fi obtinuta cu utilizarea de comprimate intregi trebuie sa utilizeze Briviact 10 mg/ml solutie orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substanta activa, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Ideatie suicidara si comportament suicidar

Ideatia suicidara si comportamentul suicidar au fost raportate la pacienti tratati cu medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv brivaracetam, in mai multe indicatii. O metaanaliza a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a gandurilor suicidare si comportamentului suicidar. Nu se cunoaste mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam.

Pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar. Vezi si pct. 4.8, datele la copii si adolescenti.

Insuficienta hepatica

Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienti cu insuficienta hepatica preexistenta sunt limitate. Se recomanda ajustari de doza la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Intoleranta la lactoza

Comprimatele filmate de brivaracetam contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Continut de sodiu

Comprimatele filmate de brivaracetam contin sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contin sodiu”.
Interactiuni
S-au efectuat studii formale privind interactiunile doar la adulti. Interactiuni farmacodinamiceTratament concomitent cu levetiracetam

in studiile clinice,cu toate ca datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam fata de placebo la pacientii tratati concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranta sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1).

Interactiune cu alcoolul etilic

intr-un studiu de interactiune farmacocinetica si farmacodinamica intre brivaracetam 200 mg monodoza si etanol 0,6 g/l perfuzie continua la subiectii sanatosi, nu au existat interactiuni farmacocinetice, insa brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra functiei psihomotorii, atentiei si memoriei. Nu se recomanda asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.

Interactiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam

Datele in vitro sugereaza ca brivaracetam prezinta un potential de interactiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetamului este prin hidroliza independenta de CYP. O a doua cale de metabolizare implica hidroxilarea mediata de CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Concentratiile plasmatice de brivaracetam pot creste la administrarea concomitenta cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamina), insa riscul unei interactiuni mediate de CYP2C19 cu relevanta clinica este considerat scazut. Sunt disponibile date clinice limitate care sugereaza faptul ca administrarea concomitenta de canabidiol poate creste expunerea plasmatica la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibarii CYP2C19, insa relevanta clinica este incerta.

Rifampicina

La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta cu rifampicina, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentratiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Prescriptorii trebuie sa ia in considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacientii care incep sau incheie tratamentul cu rifampicina.

MAE puternic inductoare enzimatice

Concentratiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitenta cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), insa nu este necesara ajustarea dozei (vezi tabelul 1).

Alti inductori enzimatici

Alti inductori enzimatici puternici (precum sunatoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemica a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunatoare trebuie initiat si incheiat cu precautie.

Efectele brivaracetam asupra altor medicamente

Brivaracetam administrat in doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4).Riscul de interactiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scazut.

Studiile in vitro au aratat ca brivaracetam determina o inhibare scazuta a izoformelor CYP450 sau nu le inhiba deloc cu exceptia CYP2C19. Brivaracetam poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).La testarea in vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus usor CYP3A4 si CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo si brivaracetam poate scadea concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interactiune pentru a determina efectele inhibitorii potentiale asupra transportorilor au concluzionat ca nu au existat efecte relevante clinic in vitro cu exceptia OAT3. In vitro, brivaracetam inhiba OAT3, jumatatea concentratiei inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decat Cmax la doza clinica maxima. Brivaracetam 200 mg/zi poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3.

Medicamente antiepileptice

Interactiunile potentiale intre brivaracetam (50 mg/zi pana la 200 mg/zi) si alte MAE au fost investigate in cadrul unei analize cumulate a concentratiilor plasmatice de medicament din toate studiile clinice de faza 2-3 intr-o analiza farmacocinetica a populatiei din studiile de faza 2-3,controlate placebo si in studiile dedicate privind interactiunile intre medicamente (pentru urmatoarele medicamente: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina si topiramat). Efectul interactiunilor asupra concentratiei plasmatice este prezentat pe scurt in tabelul 1 (crestere indicata de simbolul „↑” si scadere indicata de simbolul „↓”, aria de sub curba concentratiei plasmatice fata de curba „ASC”, concentratia maxima observata exprimata ca Cmax).

Tabelul 1: Interactiuni farmacocinetice intre brivaracetam si alte MAE

a bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depaseste doza terapeutica de brivaracetam de400 mg/zi.

Carbamazepina

Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determina o concentratie crescuta de epoxi-carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. in studiile clinice controlate, concentratia plasmatica de epoxi-carbamazepina a crescut cu o medie de 37%, 62% si 98%, cu o variatie minora pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranta.

Brivaracetamul si valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxi-carbamazepina. Contraceptive orale

Administrarea concomitenta a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care contine etinilestradiol (0,03 mg) si levonorgestrel (0,15 mg) nu a influentat farmacocinetica nici uneia dintre substante. La administrarea concomitenta a brivaracetamului in doza de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care contine etinilestradiol (0,03 mg) si levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen si progesteron cu 27%, respectiv 23%, fara impact asupra supresiei ovulatiei. Nu au existat in general modificari in profilurile concentratie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (LH), hormon de stimulare foliculara (FSH) si globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Medicii vor aborda aspectele de planificare familiala si contraceptie alaturi de femeile aflate la varsta fertila care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcina).

Daca o femeie decide sa ramana gravida, utilizarea brivaracetamului va trebui sa fie reevaluata cu atentie. Sarcina

Risc in legatura cu epilepsia si medicamentele antiepileptice in general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat ca produsul de conceptie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezinta o prevalenta a malformatiilor de doua pana la trei ori mai mare decat rata de aproximativ 3% prezenta in populatia generala. in cazul populatiei care primeste tratament, a fost observata o crestere a malformatiilor atunci cand a fost folosita politerapia,cu toate ca gradul in care tratamentul si/sau boala subiacenta sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. intreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce ar putea dauna mamei si fatului.

Risc in legatura cu brivaracetamul

Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile insarcinate sunt limitate. Nu exista date privind transferul placentar la oameni, insa s-a demonstrat ca brivaracetam trece prin placenta la sobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential pentru oameni. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potential teratogen al brivaracetamului (vezi pct. 5.3).

in studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, iar atunci cand a fost utilizat alaturi de carbamazepina, a indus o crestere asociata cu doza a concentratiei de metabolit activ, epoxi-carbamazepina (vezi pct. 4.5). Exista insuficiente date pentru a determina semnificatia clinica a acestui efect in sarcina.

Ca masura de precautie, brivaracetam nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este necesar din punct de vedere clinic (daca beneficiul terapeutic al mamei depaseste in mod clar riscul potential pentru fat).

Alaptare

Nu se cunoaste daca brivaracetam se excreta in laptele matern uman. Studiile derulate pe sobolani au demonstrat ca brivaracetam se excreta in laptele matern (vezi pct. 5.3). Se va decide daca se va intrerupe alaptarea sau tratamentul cu brivaracetam, luand in considerare beneficiul pe care il aduce medicamentul mamei. in cazul administarii concomitente de brivaracetam si carbamazepina, cantitatea de epoxi-carbamazepina excretata in laptele matern ar putea creste. Exista insuficiente date pentru a determina semnificatia clinica.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilitatii la oameni. La sobolani, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Brivaracetam are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilitati individuale diferite, unii pacienti pot prezenta somnolenta, ameteala si alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana cand nu se vor familiariza cu efectele brivaracetamului asupra capacitatii lor de a desfasura astfel de activitati.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (mai mare de 10%), in cazul administrarii brivaracetam, au fost: somnolenta (14,3%) si ameteala (11,0%). Intensitatea acestora a fost, in general, usoara pana la moderata. Somnolenta si oboseala au fost raportate cu o incidenta mai mare odata cu cresterea dozei.

Rata de intrerupere a tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% si 4,0% pentru pacientii randomizati la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi si 1,7% pentru pacientii randomizati la placebo. Reactiile adverse care au determinat cel mai frecvent intreruperea tratamentului cu brivaracetam au fost ameteala (0,8%) si convulsiile (0,8%).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

in tabelul de mai jos, reactiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranta a trei studii controlate cu placebo, cu doza fixa, la subiecti cu varsta ≥16 ani, sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe, in functie de frecventa de aparitie.

Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1.000 si mai putin de 1/100). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Neutropenia a fost raportata la 0,5% (6/1099) dintre pacientii tratati cu brivaracetam si 0% (0/459) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Patru dintre acesti subiecti prezentau valori scazute ale neutrofilelor la momentul initial si au prezentat o scadere suplimentara a numarului de neutrofile dupa initierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special si nu a condus la intreruperea tratamentului cu brivaracetam si niciunul nu a prezentat infectii asociate.

Ideatia suicidara a fost raportata la 0,3% (3/1099) dintre pacientii tratati cu brivaracetam si 0,7% (3/459) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. in studiile clinice derulate pe termen scurt la pacientii epileptici tratati cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucidere si tentative de suicid, insa ambele au fost raportate in studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4).

Reactii sugestive pentru hipersensibilitate imediata (de tip I) au fost raportate la un numar mic de pacienti tratati cu brivaracetam (9/3022) in timpul studiilor clinice.

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al brivaracetamului observat la copii incepand cu varsta de 1 luna a fost in concordanta cu profilul de siguranta observat la adulti. in studiile in regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideatia suicidara a fost raportata la 4,7% dintre pacientii copii si adolescenti evaluati, incepand cu varsta de 6 ani (mai frecvent la adolescenti), comparativ cu 2,4% din adulti, iar tulburarile comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacientii copii si adolescenti, comparativ cu 15,1% din adulti. Majoritatea evenimentelor au fost usoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave si nu au dus la incetarea administrarii medicatiei de studiu. O reactie adversa suplimentara raportata la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%).

Nu a fost identificat un tipar specific al evenimentelor adverse (EA) la copiii cu varsta intre 1 luna si mai putin de 4 ani comparativ cu grupele de copii si adolescenti de varste mai mari. Nu au fost identificate informatii semnificative privind siguranta care sa indice incidenta in crestere a vreunui EA anume la aceasta grupa de varsta. Deoarece datele disponibile la copiii cu varsta sub 2 ani sunt limitate, brivaracetamul nu este indicat in acest interval de varsta. Nu sunt disponibile date clinice la nou-nascuti.

Varstnici

Dintre cei 130 pacienti varstnici, inrolati in programul de dezvoltare de faza 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau varsta de 65-74 ani, iar 30 aveau varsta de 75-84 ani. Profilul de siguranta la pacientii varstnici pare a fi similar cu cel observat la pacientii adulti mai tineri.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptome

Experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul cu brivaracetam la om este limitata. Somnolenta si ameteala au fost raportate la un voluntar sanatos la care s-a administrat o singura doza de 1400 mg de brivaracetam.

in cazul supradozajului cu brivaracetam au fost raportate urmatoarele reactii adverse: greata, vertij, tulburare de echilibru, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, agresivitate, insomnie, depresie si ideatie suicidara in cadrul experientei dupa punerea pe piata. in general, reactiile adverse asociate cu supradozajul de brivaracetam au fost in concordanta cu reactiile adverse cunoscute.

Abordarea terapeutica in caz de supradozaj

Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu brivaracetam. Tratamentul administrat in cazul unui supradozaj trebuie sa includa masuri generale de sustinere. Deoarece mai putin de 10% din brivaracetam se elimina in urina, nu se preconizeaza ca hemodializa va imbunatati semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23 Mecanism de actiune

Brivaracetam manifesta o afinitate inalta si selectiva pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteina transmembranara prezenta la nivel presinaptic in neuroni si in celule endocrine. Cu toate ca ramane ca rolul exact al acestei proteine sa fie elucidat, s-a demonstrat ca moduleaza exocitoza neurotransmitatorilor.

Legarea la SV2A este considerata principalul mecanism de activitate anticonvulsivanta a brivaracetamului. Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvanta in tratamentul crizelor convulsive partiale (POS) a fost stabilita in 3 studii clinice randomizate, in regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienti cu varsta de 16 ani si peste. in aceste studii, doza zilnica de brivaracetam a variat intre 5 si 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioada initiala de 8 saptamani, urmata de o perioada de tratament de 12 saptamani, fara crestere treptata a dozelor. Din cei 1558 pacienti ce au primit medicamente in cadrul studiului, 1099au primit brivaracetam. Criteriile de inrolare in studiu impuneau ca pacientii sa prezinte convulsii necontrolate cu debut partial in ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. in cursul perioadei initiale, a fost impus criteriul ca pacientii sa fi avut cel putin 8 crize convulsive partiale. Criteriile de evaluare finala principale, din studiile de faza 3, au fost reducerea procentuala a frecventei crizelor convulsive partiale fata de placebo si proportia respondentilor 50% pe baza unei reduceri de 50% a frecventei crizelor convulsive partiale fata de momentul initial.

Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrarii in studiu, au fost carbamazepina (40,6%), lamotrigina (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoina (10,2%) si levetiracetam (9,8%). Frecventa mediana a crizelor la momentul initial, in cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacientii au avut o durata medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt in Tabelul 2. in general, brivaracetamul administrat in doze cuprinse intre 50 mg/zi si 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive partiale la pacientii cu varsta de 16 ani si peste.

Tabelul 2: Rezultatele cheie de eficacitate privind frecventa crizelor convulsive partiale pe o perioada de 28 de zile

n = pacienti randomizati care au primit cel putin 1 doza de medicament investigat

~ Doze nestudiate

Semnificativ statistic

(1)Aproximativ 20% dintre pacienti au primit levetiracetam concomitent

(2)Rezultatul principal pentru N01252 nu a atins semnificatie statistica pe baza procedurii de testare secventiala. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativa nominal.

in studiile clinice, reducerea frecventei crizelor fata de placebo a fost mai mare in cazul dozei de 100 mg/zi fata de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi si 100 mg/zi au prezentat un profil de siguranta similar, inclusiv evenimente adversere feritoare la SNC si cu utilizarea de lunga durata, cu exceptia unei cresteri dependente de doza, a incidentei somnolentei si oboselii.

Figura 1 prezinta procentul de pacienti (excluzand pacientii tratati concomitent cu levetiracetam) in functie de categoria de reducere a frecventei crizelor convulsive partiale fata de momentul initial, timp de 28 de zile, in toate cele 3 studii. Pacientii cu o crestere de peste 25% a crizelor cu debut partial sunt prezentati in stanga in categoria „agravat". Pacientii cu o imbunatatire a reducerii procentuale a frecventei crizelor convulsive partiale fata de momentul initial sunt indicati in cele 4 categorii localizate cel mai in dreapta. Procentele de pacienti cu o reducere de cel putin 50% a frecventei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, si 37,8% pentru placebo,

50 mg/zi, 100 mg/zi si respectiv 200 mg/zi.

Placebo

Reducerea frecventei convulsiilor fata de m omentul initial (%)100

75 to

mai putin de 100

50 to

mai putin de 75

25 to

mai putin de 50

-25 to

mai putin de 25

mai putin de -25

(agravare)

Brivaracetam 200 mg/zi

Brivaracetam 50 mg/zi

Brivaracetam 100 mg/zi

Proportia de pacienti (%Figura 1: Procent de pacienti per categorie de raspuns al crizelor convulsive pentru brivaracetam si placebo timp de 12 saptamani in toate cele trei studii clinice pivot, in regim dublu-orb

intr-o analiza cumulata a celor trei studii clinice pivot, nu s-au observat diferente de eficacitate (masurata ca rata a respondentilor 50%) in intervalul de doze de 50 mg/zi pana la 200 mg/zi, la administrarea concomitenta a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. in studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) si 4,0% (10/249) dintre pacientii tratati cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize in perioada de tratament de 12 saptamani comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei carora li s-a administrat placebo.

imbunatatirea prin reducerea procentuala mediana a frecventei crizelor timp de 28 de zile a fost observata la pacientii tratati cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul initial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) si 82,1% (n=75) dinte pacientii tratati cu brivaracetam

50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo).

Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului in monoterapie. Nu se recomanda utilizarea brivaracetamului in monoterapie.

Tratamentul cu levetiracetam

in doua studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de faza 3, levetiracetam a fost administrat ca MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienti. Cu toate ca numarul de subiecti este limitat, nu s-au observat beneficii ale brivaracetam fata de placebo la pacientii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competitie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranta si tolerabilitatea.

intr-un al treilea studiu, o analiza pre-specificata a demonstrat eficacitate fata de placebo pentru dozele de 100 mg/zi si 200 mg/zi la pacientii cu expunere anterioara la levetiracetam. Eficacitatea inferioara observata la acesti pacienti comparativ cu pacientii netratati anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numarului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate si a frecventei crizelor fata de momentul initial.

Varstnici (peste 65 de ani)

Cele trei studii clinice pivot, in regim dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus 38 de pacienti varstnici, cu varsta intre 65 si 80 de ani. Cu toate ca datele sunt limitate, eficacitatea a fost similara cu cea a subiectilor mai tineri.

Studii de extensie deschise

in toate studiile, 81,7% dintre pacientii care au incheiat studiile randomizate au fost inrolati in studiile de extensie deschise, de lunga durata. De la intrarea in studiile randomizate, 5,3% dintre subiectii expusi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% si 3,7% dintre

subiectii expusi timp de 12 luni (n=1.188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecti (26%) au intrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a aparut o problema de selectie pacientii ramasi in studiu raspunzand mai bine decat cei care au incetat prematur participarea la studiu.

La pacientii monitorizati in studiile de extensie deschise, timp de 8 ani, profilul de siguranta a fost similar cu cel observat in studiile controlate cu placebo, derulate pe termen scurt.

Copii si adolescenti

La copiii cu varsta de 2 ani si peste, crizele convulsive partiale prezinta o fiziopatologie similara cu cea a adolescentilor si adultilor. Experienta utilizarii medicamentelor antiepileptice sugereaza ca rezultatele studiilor de eficacitate efectuate la adulti pot fi extrapolate la copiii cu varsta de 2 ani si peste, cu conditia stabilirii ajustarii dozelor la copii si adolescenti si a demonstrarii sigurantei (vezi pct. 5.2 si 4.8). Dozele pentru pacientii cu varste incepand de la 2 ani au fost definite utilizand ajustari ale dozelor bazate pe greutatea corporala, care au fost stabilite pentru a atinge concentratii plasmatice similare cu cele observate la adultii carora li s-au administrat doze eficace (vezi pct. 5.2).

Un studiu de siguranta pe termen lung, necontrolat, in regim deschis a inclus copii (cu varsta cuprinsa intre 1 luna si mai putin de 16 ani) care au continuat tratamentul dupa finalizarea studiului FC (vezi pct. 5.2), copii care au continuat tratamentul dupa finalizarea studiului IV privind siguranta si copii inrolati direct in studiul de siguranta. Copiilor care s-au inrolat direct li s-a administrat brivaracetam cu doza initiala de 1 mg/kg/zi si, in functie de raspuns si tolerabilitate, doza a fost crescuta pana la 5 mg/kg/zi prin dublarea dozei la intervale de o saptamana. Niciun copil nu a primit o doza mai mare de 200 mg/zi. Pentru copiii cu o greutate corporala de 50 kg sau peste, doza initiala de brivaracetam a fost de 50 mg/zi si, in functie de raspuns si tolerabilitate, doza a fost crescuta pana la un maximum de 200 mg/zi prin cresteri saptamanale de 50 mg/zi.

Din studiile de siguranta si FC in regim deschis, grupate, efectuate in terapia adjuvanta, s-a administrat brivaracetam la 186 de copii cu POS in intervalul de varsta cuprins intre 1 luna si mai putin de 16 ani, dintre care 149 au fost tratati timp ≥ 3 luni, 138 timp de ≥6 luni, 123 timp de ≥ 12 luni, 107 timp de ≥ 24 luni si 90 timp de ≥ 36 luni.

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o amanare a obligatiei de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu brivaracetam la unul sau mai multe subgrupuri de copii si adolescenti cu epilepsie cu crize convulsive partiale (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
Proprietati farmacocinetice
Brivaracetam comprimate filmate, solutie orala si solutie pentru injectie intravenoasa prezinta aceeasi ASC, in timp ce concentratia plasmatica maxima este usor mai mare dupa administrarea intravenoasa. Brivaracetam prezinta farmacocinetica liniara si independenta de timp, cu variabilitate intra- si interindividuala mica si absorbtie completa, legare foarte redusa de proteine, excretie renala dupa metabolizare extinsa si metaboliti inactivi farmacologic.

Absorbtie

Brivaracetam se absoarbe rapid si complet dupa administrarea orala, iar biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 100%. tmax median pentru comprimatele luate fara alimente este de 1 ora (intervalul tmax este de 0,25 pana la 3 ore).

Administrarea concomitenta cu o masa bogata in lipide a incetinit rata de absorbtie (tmax median 3 h) si a redus concentratia plasmatica maxima (cu 37% mai mica) de brivaracetam, in timp ce marimea absorbtiei nu s-a modificat.

Distributie

Brivaracetam se leaga slab (≤20%) de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este de 0,5 l/kg, o valoare apropiata de volumul total alapei din organism.

Datorita lipofilicitatii sale (Log P), brivaracetam prezinta o permeabilitate ridicata prin membrana celulara. Metabolizare

Brivaracetam este metabolizat, in principal, prin hidroliza gruparii amida conducand la formarea acidul carboxilic corespunzator (eliminare aproximativ 60%) si, secundar, prin hidroxilarea catenei laterale propil (eliminare aproximativ 30%). Hidroliza gruparii amida care conduce la metabolizarea acidului carboxilic (34% din doza in urina) este sustinuta de amidaza hepatica si extrahepatica. In vitro, hidroxilarea brivaracetamului este mediata in principal de CYP2C19. Ambii metaboliti sunt metabolizati mai departe, formand un acid hidroxilat comun, format, in principal, prin hidroxilarea catenei laterale propil a metabolitului acidului carboxilic (in principal de catre CYP2C9). In vivo, la subiectii umani cu mutatii ineficace ale CYP2C19, productia de hidroxi- metabolit scade de 10 ori in timp ce cea a brivaracetamului a crescut cu 22% sau 42% la persoanele cu una sau ambele alele mutante. Cei trei metaboliti nu sunt activi farmacologic.

Eliminare

Brivaracetam se elimina in principal prin metabolizare si prin excretie in urina. Peste 95% din doza, inclusiv metaboliti, se excreta in urina in 72 de ore de la administrare. Mai putin de 1% din doza se excreta in materii fecale si mai putin de 10% din brivaracetam se excreta nemodificata in urina. Timpul de injumatatire plasmatica terminal (t1/2) este de aproximativ 9 ore. S-a estimat un clearance plasmatic total la pacienti de 3,6 L/h.

Liniaritate

Farmacocinetica este proportionala cu doza de la 10 mg pana la cel putin 600 mg. Interactiuni cu alte medicamente

Brivaracetam este eliminat prin multiple cai, inclusiv excretia renala, hidroliza nemediata de CYP si oxidarile mediate de CYP. In vitro, brivaracetamnu este un substrat al glicoproteinei-P umane (gp-P), nici al proteinelor de rezistenta medicamentoasa multipla (MRP) 1 si 2,si probabil nici polipeptidul transportor anionic organic 1B1 (OATP1B1) si OATP1B3.

Testele in vitro au indicat ca eliminarea brivaracetamului nu ar trebui sa fie afectata semnificativ de nici un CYP (de ex. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 si CYP3A4) sau de inhibitori.

In vitro, brivaracetam nu a fost un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, sau al transportatorilor P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 si OCT1 la concentratii relevante clinic. In vitro, brivaracetam nu a indus CYP1A2. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Varstnici (65 de ani si peste)

intr-un studiu derulat la subiecti varstnici (65-79 ani; cu un clearance al creatininei de 53 pana la 98 ml/min/1,73 m²) care au primit brivaracetam 400 mg/zi, administrat de doua ori pe zi (bid), timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al brivaracetam a fost de 7,9 ore si de 9,3 ore in grupele de varsta de 65 pana la 75, respectiv mai mare de 75 ani. Clearance-ul plasmatic al brivaracetamului la starea de echilibru a fost similar (0,76 ml/min/kg) cu cel al subiectilor masculini tineri sanatosi (0,83 ml/min/kg). (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Un studiu derulat la subiecti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min/1,73 m² si care nu necesita dializa) a indicat ca ASC plasmatica a brivaracetamului a crescut moderat (+21%) comparativ cu subiectii de control sanatosi, in timp ce ASC pentru metabolitii acid hidroxi si hidroxiacid a crescut de 3-, 4-, respectiv 21 de ori. Clearance-ul renal al acestor metaboliti non-activi a scazut de 10 ori. Metabolitul hidroxiacid nu a indicat probleme de siguranta in studiile non-clinice. Brivaracetam nu a fost studiat la pacientii sub hemodializa (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Un studiu farmacocinetic la subiecti cu ciroza hepatica (Child-Pugh clasele A, B si C) a indicat o crestere similara a expunerii la brivaracetam indiferent de gradul de severitate a bolii (50%, 57% si 59%) in raport cu subiectii de control sanatosi cu caracteristici echivalente (vezi pct. 4.2).

Greutate corporala

S-a estimat o scadere de 40% in concentratia plasmatica la starea de echilibru, intr-un interval de greutate corporala intre 46 kg si 115 kg. Cu toate acestea, nu este considerata a fi o diferenta relevanta clinic.

Sex

Nu exista diferente relevante clinic in farmacocinetica brivaracetamului in functie de sex.

Rasa

Farmacocinetica brivaracetamului nu a fost afectata semnificativ de rasa (caucazieni, asiatici) intr-o modelare farmacocinetica populationala la pacientii epileptici. Numarul de pacienti cu alte origini etnice a fost limitat.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica

EC50 (concentratia plasmatica a brivaracetamului corespunzatoare cu 50% din efectul maxim) a fost estimata la 0,57 mg/L. Aceasta concentratie plasmatica este usor peste expunerea mediana obtinuta dupa administrarea dozelor de brivaracetam 50 mg/zi. Reducerea suplimentara a frecventei crizelor se obtine prin cresterea dozei la 100 mg/zi si atinge un nivel stabil la 200 mg/zi.

Copii si adolescenti

intr-un studiu farmacocinetic cu o perioada de evaluare de 3 saptamani si cu crestere progresiva a dozelor in

pasi, fixata saptamanal, in care s-a utilizat brivaracetam sub forma de solutie orala, au fost evaluati 99 subiecti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si mai putin de 16 ani. Brivaracetam a fost administrat in doze crescute saptamanal de aproximativ 1 mg/kg/zi, 2 mg/kg/zi si 4 mg/kg/zi. Toate dozele au fost ajustate in functie de greutatea corporala si nu au depasit un maximum de 50 mg/zi, 100 mg/zi si 200 mg/zi. La finalul perioadei de evaluare, subiectii au putut fi eligibili pentru intrarea intr-un studiu de monitorizare pe termen lung, continuand tratamentul cu ultima doza administrata (vezi pct. 4.8). Concentratiile plasmatice s-au dovedit a fi proportionale cu dozele la toate grupele de varsta. Modelarea farmacocinetica populationala a fost efectuata pe baza datelor privind concentratia plasmatica, colectate intensiv in studiul de FC cu durata de 3 saptamani si studiul de urmarire pe termen lung in curs de desfasurare. in analiza au fost inclusi 232 de pacienti copii si adolescenti cu epilepsie, cu varsta cuprinsa intre 2 luni si 17 ani. Analiza a indicat ca dozele de 5,0 (greutati corporale cuprinse intre 10 si 20 kg) si

4,0 mg/kg/zi (greutati corporale cuprinse intre 20 si 50 kg) ofera aceeasi concentratie plasmatica medie la starea de echilibru ca la adultii care primesc 200 mg/ zi. Clearance-ul plasmatic estimat a fost de 0,96 l/ora, 1,61 l/ora, 2,18 l/ora si 3,19 l/ora pentru copiii cu greutatea corporala de 10 kg, 20 kg, 30 kg si respectiv 50 kg. in comparatie, clearance-ul plasmatic la pacientii adulti (greutate corporala de 70 kg) a fost estimat la 3,58 l/ora. in prezent, nu sunt disponibile date clinice la nou-nascuti.
Date preclinice de sigurantain studiile de farmacologie privind siguranta, efectele predominante au fost legate de SNC (in special depresie SNC tranzitorie si activitate locomotorie spontana redusa) observata la multipli (mai mult de 50 de ori) ai dozei farmacologic active de brivaracetam de 2 mg/kg. Nu au fost afectate functia de invatare si memorare.

Efectele hepatotoxice (in special porfiria) nu au fost observate in studiile clinice insa observate in studiile toxicologice cu doze repetate administrate la caini, la o expunere similara cu ASC plasmatica. Cu toate acestea, datele toxicologice acumulate referitor la brivaracetam si la un compus inrudit structural indica faptul ca modificarile hepatice la caine s-au dezvoltat prin mecanisme care nu sunt relevante pentru oameni. Nu s-au observat modificari hepatice negative la sobolani si maimute dupa administrarea cronica a brivaracetamului, la o expunere de 5 si 42 de ori mai mare fata de expunerea ASC clinica. La maimute, semnele SNC (epuizare, dezechilibru, miscari neindemanatice) s-au manifestat la Cmax clinic de 64 de ori mai mare, aceste efecte fiind mai putin vizibile in timp.

Studiile de genotoxicitate nu au detectat activitate mutagena sau clastogena. Studiile de carcinogenitate nu au indicat potential oncogen la sobolani, in timp ce incidenta crescuta a tumorilor hepatogene la masculii soareci sunt considerate rezultatul unui mod de actiune non-genotoxic asociat cu inducerea unei enzime hepatice de tipul fenobarbitonei, un fenomen cunoscut specific rozatoarelor.

Brivaracetam nu a afectat fertilitatea la masculi sau femele si nu a demonstrat un potential teratogen la sobolan sau iepure. Embriotoxicitatea a fost observata la iepuri la o doza de brivaracetam cu toxicitate materna, cu un nivel de expunere de 8 ori expunerea clinica pe baza ASC, la doza recomandata maxima. La sobolani, s-a demonstrat ca brivaracetam traverseaza placenta si este excretat in laptele femelelor de sobolan care alapteaza, la concentratii similare cu nivelurile plasmatice materne.

Brivaracetam nu a prezentat potential de dependenta la sobolani.

Studii la animalele tinere

La sobolanii tineri, cea nivelurile de expunere ale brivaracetamului de 6 pana la de 15 ori expunerii clinice pe baza ASC la doza maxima recomandata, induc reactii adverse de dezvoltare (si anume mortalitate, semne clinice, greutate corporala redusa si greutate cerebrala redusa). Nu au existat reactii adverse privind functia SNC, examenul neuropatologic si examenul histopatologic cerebral. La cainii tineri, modificarile induse de brivaracetam, la un nivel de expunere de 6 ori mai mare decat expunerea clinica pe baza ASC, au fost similare cu cele observate la animale adulte. Nu au existat reactii adverse in niciunul dintre criteriile clinice standard de dezvoltare sau maturizare.