Erlotinib Zentiva 150mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii
Neoplasm bronho-pulmonar fara celule mici (NSCLC):

Erlotinib Zentiva este indicat ca tratament de prima linie la pacientii cu neoplasm bronho-pulmonar fara celule mici local avansat sau metastazat (NSCLC) cu mutatii activatoare ale EGFR.

Erlotinib Zentiva este indicat, de asemenea, ca tratament de mentinere la pacientii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR (gena receptorului factorului de crestere epidermala) si cu boala stabila, dupa tratamentul chimioterapic de prima linie.

Erlotinib Zentiva este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacientilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, dupa esecul terapeutic al cel putin unui regim de chimioterapie anterior. La pacientii cu tumori fara mutatii activatoare ale EGFR, Erlotinib Zentiva este indicat doar cand alte optiuni de tratament nu sunt considerate potrivite.

Cand se prescrie Erlotinib Zentiva, trebuie avuti in vedere factorii asociati cu prelungirea perioadei de supravietuire.

Nu s-a demonstrat cresterea perioadei de supravietuire sau alte efecte relevante clinic la pacientii cu tumori EGFR (receptorul factorului de crestere epidermal) -IHC negative (vezi pct. 5.1).

Neoplasm pancreatic:

Erlotinib Zentiva in asociere cu gemcitabina este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm pancreatic metastatic.

Cand se prescrie Erlotinib Zentiva trebuie luati in considerare factorii asociati cu prelungirea supravietuirii (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Nu s-a putut demonstra niciun avantaj in ceea ce priveste supravietuirea pentru pacientii cu boala avansata local.
Dozaj
Tratamentul cu Erlotinib Zentiva trebuie supravegheat de catre un medic cu experienta in efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienti cu neoplasm bronho-pulmonar fara celule mici:

Testarea statusului mutatiei EGFR trebuie efectuata in conformitate cu indicatiile aprobate (vezi pct. 4.1).

Doza zilnica recomandata de Erlotinib Zentiva este de 150 mg administrata cu cel putin o ora inainte sau doua ore dupa ingestia de alimente.

Pacienti cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnica recomandata de Erlotinib Zentiva este de 100 mg administrata cu cel putin o ora inainte sau doua ore dupa ingestia de alimente, in asociere cu gemcitabina (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabina pentru indicatia de neoplasm pancreatic).

Trebuie reevaluata continuarea tratamentului cu Erlotinib Zentiva, la pacientii care nu prezinta eruptii cutanate tranzitorii in primele 4-8 saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).

Cand este necesara ajustarea dozei, aceasta trebuie scazuta cu cate 50 mg (vezi pct. 4.4). Erlotinib Zentiva este disponibil in concentratii de 100 mg si 150 mg.

Administrarea concomitenta a substantelor care reprezinta substraturi sau modulatori ai activitatii CYP3A4 poate face necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica:

Erlotinibul se elimina prin metabolizare hepatica si excretie biliara. Cu toate ca expunerea la erlotinib a fost similara la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child- Pugh 7-9) comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala, se recomanda prudenta cand se administreaza Erlotinib Zentiva la pacientii cu insuficienta hepatica. Daca apar reactii adverse severe, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Erlotinib Zentiva. Nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu disfunctie hepatica severa (AST/TGO si ALT/TGP

mai mare de 5 x LSVN). Nu este recomandata utilizarea Erlotinib Zentiva la pacientii cu disfunctie hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala:

Nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu insuficienta renala (concentratie plasmatica a creatininei mai mare de 1,5 ori limita superioara normala). Conform datelor de farmacocinetica, nu par sa fie necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Nu se recomanda utilizarea Erlotinib Zentiva la pacientii cu insuficienta renala severa.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului in cadrul indicatiilor aprobate nu au fost stabilite la pacientii cu varsta sub 18 ani. Nu se recomanda utilizarea Erlotinib Zentiva la copii si adolescenti.

Fumatori

S-a demonstrat ca fumatul tigarilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maxima tolerata de Erlotinib Zentiva la pacientii fumatori cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg in tratamentul de linia a doua dupa esecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o imbunatatire a eficacitatii comparativ cu doza recomandata de 150 mg la pacientii care continua sa fumeze. Datele cu privire la siguranta pentru dozele de 300 mg si 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacientii tratati cu doza mai mare de erlotinib a existat o crestere numerica a cazurilor de eruptie cutanata tranzitorie, boala pulmonara interstitiala si diaree. Pacientii fumatori trebuie sfatuiti sa intrerupa fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 si 5.2).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Evaluarea statusului mutatiei EGFR

Atunci cand se ia in considerare utilizarea erlotinib ca tratament de prima linie sau ca tratament de mentinere in cazul NSCLC avansat local sau metastazat, este important sa se determine statusul mutatiei EGFR a pacientului.

Pentru determinarea statusului mutatiei EGFR trebuie sa se utilizeze, conform practicii medicale, un test validat, robust, de incredere si sensibil, cu o valoare prag pre-specificata de pozitivitate si cu utilitate demonstrata in determinarea statusului mutatiei EGFR, utilizand fie ADN tumoral prelevat dintr-o proba de tesut, fie ADN tumoral liber circulant (ADNlc) obtinut dintr-o proba de sange (plasma).

Daca se utilizeaza testarea ADNlc, cu o proba din plasma, iar rezultatul pentru mutatii activatoare este negativ, se recomanda, ori de cate ori este posibil, repetarea cu un test tisular, deoarece exista posibilitatea aparitiei rezultatelor fals negative la testele cu proba din plasma.

Fumatori

Fumatorii trebuie sfatuiti sa renunte la fumat, deoarece concentratiile plasmatice de erlotinib la fumatori sunt reduse comparativ cu nefumatorii. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 si 5.2).

Boala pulmonara interstitiala

Mai putin frecvent, s-au raportat cazuri asemanatoare bolii pulmonare interstitiale (BPI), inclusiv decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar fara celule mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. in studiul pivot BR.21 efectuat la pacienti cu NSCLC, incidenta BPI (0,8%) a fost aceeasi atat la grupul pacientilor tratati cu erlotinib, cat si la grupul pacientilor la care s-a administrat placebo. intr-o metaanaliza a studiilor clinice randomizate controlate NSCLC (excluzand studiile clinice de faza I si studiile clinice de faza II cu un singur brat de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidenta evenimentelor asemanatoare BPI a fost de 0,9% la pacientii tratati cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacientii din bratele de control. intr-un studiu efectuat la pacientii cu neoplasm pancreatic, in asociere cu gemcitabina, incidenta evenimentelor asemanatoare BPI a fost de 2,5% in grupul cu erlotinib in asociere cu gemcitabina comparativ cu 0,4% in grupul placebo in asociere cu gemcitabina.

Diagnosticele raportate la pacientii suspectati de a avea evenimente asemanatoare BPI au inclus

pneumonita, pneumonita postradioterapie, pneumonita de hipersensibilizare, pneumonie interstitiala, boala pulmonara interstitiala, bronsiolita obstructiva, fibroza pulmonara, sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA), alveolita si infiltrare pulmonara. Simptomele apar la cateva zile sau luni dupa initierea terapiei cu erlotnib. Factorii alteranti sau favorizanti precum curele de chimioterapie concomitente sau anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonara parenchimatoasa preexistenta, boala pulmonara metastatica sau infectiile pulmonare, au fost frecventi. La pacientii din studiile realizate in Japonia este observata o incidenta mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rata a mortalitatii de 1,5%).

La pacientii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi si/sau progresive cum sunt dispneea, tusea si febra, tratamentul cu erlotinib trebuie intrerupt pana se face evaluarea diagnostica. Pacientii tratati concomitent cu erlotinib si gemcitabina trebuie monitorizati cu atentie din cauza posibilitatii dezvoltarii toxicitatii asemanatoare BPI. Daca este diagnosticata BPI, administrarea de erlotinib trebuie intrerupta si, daca este necesar, se initiaza tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic si insuficienta renala

La aproximativ 50 % dintre pacientii tratati cu erlotinib a aparut diaree (incluzand cazuri foarte rare cu evolutie spre deces), diareea moderata sau severa trebuind tratata, de exemplu, cu loperamida. in unele cazuri poate fi necesara reducerea dozei. in studiile clinice, dozele au fost reduse cu cate 50 mg. Nu s- au studiat reducerile dozelor cu cate 25 mg. in cazul in care apar diaree severa si persistenta, greata, anorexie sau varsaturi asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie intrerupt si trebuie luate masurile adecvate pentru tratamentul deshidratarii (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie si insuficienta renala (inclusiv deces). in unele cazuri, acestea au aparut secundar deshidratarii severe, datorita diareei, varsaturilor si/sau anorexiei, iar in alte cazuri au fost determinate de chimioterapia asociata. in cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, in special la grupurile de pacienti cu factori de risc agravanti (in special administrarea concomitenta a chimioterapiei si a altor medicatii, simptome sau boli sau alte conditii predispozante inclusiv varsta inaintata), terapia cu erlotinib trebuie intrerupta si trebuie luate masurile adecvate pentru rehidratarea intensa, intravenoasa a pacientilor. in plus, functia renala si electrolitii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizati la pacientii cu risc de deshidratare.

Hepatita, insuficienta hepatica

Cazuri rare de insuficienta hepatica (inclusiv deces) au fost raportate in timpul tratamentului cu erlotinib. Factorii de risc includ boala hepatica pre-existenta sau administrare concomitenta de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la acesti pacienti trebuie luata in considerare evaluarea periodica a functiei hepatice. Administrarea de erlotinib trebuie intrerupta daca modificarile functiei hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandata utilizarea erlotinib la pacientii cu disfunctie hepatica severa.

Perforatia gastro-intestinala

Pacientii tratati cu erlotnib prezinta un risc crescut de aparitie a perforatiei gastro-intestinale, care a fost observata mai putin frecvent (incluzand unele cazuri cu evolutie spre deces). Riscul este crescut la pacientii tratati concomitent cu medicamente anti-angiogenice, corticosteroizi, medicamente AINS, si/sau chimioterapie pe baza de taxani, sau la cei care prezinta antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulita. Tratamentul cu eroltinib trebuie intrerupt definitiv la pacientii care prezinta perforatie gastro-intestinala (vezi pct. 4.8).

Afectiuni cutanate buloase si exfoliative

Au fost raportate afectiuni cutanate exfoliative, buloase si pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica, care in anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu erlotinib trebuie intrerupt temporar sau definitiv daca pacientii prezinta manifestari cutanate exfoliative, buloase si pustuloase severe. Pacientii cu afectiuni cutanate buloase si exfoliative trebuie testati in vederea identificarii infectiilor cutanate si trebuie tratati in conformitate cu ghidurile locale de tratament.

Tulburari oculare

Pacientii care prezinta semne si simptome sugestive de keratita, cum sunt urmatoarele afectiuni acute sau in curs de agravare: inflamatia ochilor, lacrimare, sensibilitate la lumina, vedere incetosata, durere oculara si/sau inrosirea ochilor, trebuie sa se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Daca diagnosticul de keratita ulcerativa este confirmat, tratamentul cu erlotinib trebuie intrerupt temporar sau definitiv. Daca keratita este diagnosticata, beneficiile si riscurile continuarii tratamentului trebuie sa fie atent luate in considerare. Erlotinib trebuie administrat cu precautie la pacientii care prezinta antecendente de keratita, keratita ulcerativa sau xeroftalmie severa. Utilizarea lentilelor de contact este de asemenea un factor de risc pentru keratita si ulceratie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforatie corneana sau ulceratie in timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Interactiuni cu alte medicamente

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, in timp ce inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina cresterea toxicitatii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interactiune

Erlotinibul se caracterizeaza printr-o scadere a solubilitatii la pH peste 5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagonistii H2 si antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Cand erlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Asocierea erlotinibului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitata. Nu se cunoaste efectul administrarii concomitente a erlotinibului cu antagonistii H2 si antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilitatii este de asteptat. Ca urmare, administrarea concomitenta a acestor asocieri trebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte sau 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de erlotinib.

Excipienti

Comprimatele filmate contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic “nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
S-au efectuat studii privind interactiunile numai la adulti. Erlotinib si alte substraturi pentru CYP

Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 si un inhibitor moderat al CYP3A4 si CYP2C8, precum si un inhibitor puternic in vitro al glucuronidarii realizate de catre UGT1A1.

Importanta fiziologica a inhibitiei puternice a CYP1A1 nu este cunoscuta din cauza expresiei reduse a CYP1A1 in tesuturile umane.

Atunci cand erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, in timp ce nicio modificare semnificativa statistic a Cmax nu a fost observata. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanta clinica a acestei cresteri nu a fost stabilita. Se recomanda precautie la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacina sau cu inhibitori potenti ai CYP1A2 (de exemplu fluvoxamina). Daca se observa reactii adverse asociate administrarii de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusa.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitenta de erlotinib nu modifica clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam si eritromicina, dar se pare ca scade biodisponibilitatea pentru midazolamul administrat oral, cu pana la 24%. intr-un alt studiu clinic s-a demonstrat ca erlotinibul nu afecteaza farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Interactiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4 sunt putin probabile.

Inhibitia glucuronoconjugarii poate determina interactiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 si care se elimina exclusiv pe aceasta cale. Pacientii cu nivele scazute ale expresiei UGT1A1 sau tulburari genetice ale glucuronoconjugarii (de exemplu boala Gilbert) pot prezenta concentratii plasmatice crescute ale bilirubinei si trebuie tratati cu precautie.

La om, erlotinibul se metabolizeaza in ficat la nivelul citocromilor hepatici, in principal CYP3A4 si, in mai mica masura, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatica la nivelul CYP3A4 in intestin, CYP1A1 in plamani si CYP1B1 in tesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot sa apara interactiuni potentiale cu substante active care sunt metabolizate de catre aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.

Inhibitorii puternici ai activitatii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului si cresc concentratiile plasmatice ale acestuia. intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului cu ketoconazol (200 mg administrate de 2 ori pe zi pe cale orala, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere a expunerii la erlotinib (86% din ASC si 69% din Cmax). Prin urmare, asocierea erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicina sau claritromicina, trebuie facuta cu precautie. Daca este necesar, doza de erlotinib trebuie redusa, in special daca se observa toxicitate.

Inductorii puternici ai activitatii CYP3A4 intensifica metabolizarea erlotinibului si reduc semnificativ concentratiile plasmatice ale acestuia. intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului si rifampicinei (600 mg administrate o data pe zi pe cale orala, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitenta a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicina a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% fata de cea obtinuta dupa administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, in absenta tratamentului cu rifampicina. Prin urmare, administrarea concomitenta de erlotinib cu inductori CYP3A4 trebuie evitata. Pentru pacientii care necesita tratament concomitent cu erlotinib si inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luata in considerare o crestere a dozei de pana la 300 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei administrarii (inclusiv a functiilor hepatice si renale si electrolitilor plasmatici), si daca este bine tolerata mai mult de 2 saptamani, poate fi luata in considerare o crestere suplimentara a dozei de pana la 450 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei administrarii. Expunerea redusa poate sa apara si in cazul utilizarii altor inductori, de exemplu fenitoina, carbamazepina, barbiturice sau sunatoare (Hypericum perforatum). Asocierea acestor substante active cu erlotinib trebuie facuta cu precautie. Trebuie avute in vedere alte tratamente lipsite de activitate inductoare puternica a CYP3A4, atunci cand este posibil.

Erlotinib si anticoagulantele de tip derivati de cumarina

La pacientii tratati cu erlotinib s-au raportat interactiuni cu anticoagulante de tip derivati de cumarina, incluzand warfarina, care au determinat cresterea International Normalized Ratio (INR) si episoade de sangerare, care in unele cazuri au avut evolutie letala. Pacientii tratati cu anticoagulante de tip derivati de cumarina trebuie monitorizati periodic pentru a observa orice modificari ale timpului de protrombina sau ale INR.

Erlotinib si statinele

Administrarea concomitenta de erlotinib cu o statina poate creste posibilitatea de aparitie a miopatiei indusa de statine, incluzand rabdomioliza, care a fost observata rar.

Erlotinib si fumatorii

Rezultatele studiilor de interactiune farmacocinetica, au evidentiat reduceri de 2,8, 1,5 si 9 ori pentru ASCinf , Cmax si respectiv, concentratia plasmatica la 24 ore, dupa administrarea de erlotinib la fumatori comparativ cu nefumatori. Ca urmare, pacientii care inca fumeaza trebuie incurajati sa renunte la fumat cat mai curand posibil, inainte de initierea tratamentului cu erlotinib deoarece, in caz contrar, concentratiile plasmatice sunt reduse. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a inregistrat nicio dovada a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparatie

cu doza recomandata de 150 mg la fumatorii activi. Datele cu privire la siguranta pentru dozele de 300 mg si 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacientii tratati cu doza mai mare de erlotinib a existat o crestere numerica a cazurilor de eruptie cutanata tranzitorie, boala pulmonara interstitiala si diaree (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 si 5.2).

Erlotinib si inhibitorii glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substantelor active. Administrarea concomitenta de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporina si verapamil, pot determina afectarea distributiei si/sau a eliminarii erlotinibului. Consecintele acestei interactiuni, de exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. in astfel de situatii, trebuie luate masuri de precautie.

Erlotinib si medicamentele care modifica pH-ul

Erlotinibul se caracterizeaza printr-o scadere a solubilitatii la pH peste 5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitenta de erlotinib si omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scazut expunerea la erlotinib [ASC] si concentratia maxima (Cmax) cu 46%, respectiv 61%. Tmax sau timpul de injumatatire plasmatica nu s-au modificat.

Administrarea concomitenta de erlotinib cu 300 mg ranitidina, un blocant al receptorilor H2, a scazut expunerea la erlotinib [ASC] si concentratia plasmatica maxima [Cmax] cu 33% si respectiv 54%. Cand erlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Cu toate acestea, atunci cand erlotinib a fost administrat intr- o maniera esalonata, cu 2 ore inainte sau 10 ore dupa administrarea de ranitidina 150 mg de doua ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] si concentratia plasmatica maxima [Cmax] au scazut doar cu 15% si respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbtiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbtia poate fi afectata, determinand concentratii plasmatice mai scazute. in concluzie, asocierea erlotinibului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte sau 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de erlotinib. Daca utilizarea ranitidinei este considerata necesara, aceasta trebuie administrata intr-o maniera esalonata, de exemplu erlotinib trebuie luat cu cel putin 2 ore inainte sau 10 ore dupa doza de ranitidina.

Erlotinib si gemcitabina

intr-un studiu de faza Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului si nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Erlotinib si Carboplatina/Paclitaxel

Erlotinib creste concentratiile plasmatice ale sarurilor de platina. intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta de erlotinib, carboplatina si paclitaxel a dus la cresterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platina. Cu toate ca aceasta diferenta este semnificativ statistica, nu este considerata relevanta clinic. in practica clinica, pot fi alti factori asociati care sa determine o expunere crescuta la carboplatina, cum este insuficienta renala. Carboplatina sau paclitaxelul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib si Capecitabina

Capecitabina poate creste concentratiile plasmatice ale erlotinibului. in cazul administrarii erlotinibului in asociere cu capecitabina, exista o crestere semnificativa a ASC pentru erlotinib si o crestere la limita superioara a valorilor normale a Cmax comparativ cu valorile observate in alt studiu, in care erlotinibul este administrat in monoterapie. Erlotinibul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib si inhibitorii proteazomali

Din cauza mecanismului de actiune, inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, pot influenta efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este sustinut de date clinice limitate si de studii preclinice, care demonstreaza degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.
Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind administrarea erlotinibului la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidentiat efecte teratogene sau parturitie anormala. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii tinand cont de faptul ca studiile efectuate la sobolan si iepure au demonstrat cresterea mortalitatii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Femeile de varsta fertila

Femeile de varsta fertila trebuie sfatuite sa nu devina gravide in timpul utilizarii erlotinibului. Trebuie utilizate masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului si inca 2 saptamani dupa terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat numai daca beneficiul potential matern depaseste riscul fetal.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca erlotinibul se excreta in laptele uman. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea impactului erlotinib asupra lactatiei sau a prezentei medicamentului in laptele matern. intrucat nu se cunosc posibilele efecte daunatoare la sugar, mamele trebuie sfatuite sa nu alapteze in timpul tratamentului cu erlotinib si inca cel putin 2 saptamani dupa administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Studiile efectuate la animale nu au evidentiat afectarea fertilitatii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilitatii tinand cont de faptul ca studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacitatii mentale.
Reactii adverse
Evaluarea sigurantei utilizarii erlotinib se bazeaza pe datele provenite de la peste 1500 de pacienti tratati cu cel putin o doza de 150 mg de erlotinib in monoterapie si de la peste 300 de pacienti la care s-a administrat erlotinib 100 mg sau 150 mg in asociere cu gemcitabina.

Frecventa reactiilor adverse medicamentoase (RAM) in cadrul studiilor clinice, raportate pentru erlotinib in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie sunt rezumate in tabelul 1 in functie de gradele de severitate conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului National de Oncologie (NCI-CTC). RAM enumerate au fost cele raportate la minimum 10% (in grupul tratat cu erlotinib) dintre pacienti si care au aparut mai frecvent (≥3%) la pacientii tratati cu erlotinib decat in bratul cu medicament comparator. Alte RAM, inclusiv cele din alte studii clinice, sunt prezentate rezumativ in Tabelul 2.

Reactiile adverse medicamentoase din cadrul studiilor clinice (tabelul 1) sunt prezentate conform clasificarii MedRA de aparate, sisteme si organe. Categoria de frecventa corespunzatoare fiecarei reactii adverse induse de medicament are la baza conventia urmatoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/100), foarte rare (mai mic de 1/10000).

in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Neoplasm pulmonar fara celule mici (erlotinib administrat in monoterapie):

Tratamentul de linia intai al pacientilor cu mutatii EGFR

in cadrul unui studiu clinic de faza III, randomizat, deschis, ML20650, efectuat la 154 de pacienti, profilul de siguranta al erlotinib ca tratament de linia intai al pacientilor cu NSCLC cu mutatii activatoare la nivel EGFR a fost evaluat la 75 de pacienti; nu au fost inregistrate semnale noi privind siguranta la acesti pacienti.

Cele mai frecvente RAM observate la pacientii tratati cu erlotinib in studiul ML20650 au fost eruptia cutanata tranzitorie si diareea (de orice grad, la 80% si, respectiv, 57% dintre pacienti). Majoritatea

reactiilor au prezentat severitate de gradul 1/2 si s-au remis fara interventie. Eruptiile cutanate si diareea cu severitate de gradul 3 au aparut la 9% si, respectiv, 4% dintre pacienti. Nu au fost inregistrate cazuri de eruptie cutanata sau diaree de gradul 4. Atat eruptiile cutanate tranzitorii, cat si diareea au condus la intreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% dintre pacienti. La 11% si, respectiv, 7% dintre pacienti s-au impus modificari ale dozei (intreruperi sau reduceri) din cauza eruptiilor cutanate sau diareei.

Tratamentul de intretinere

in cadrul altor doua studii clinice de faza III, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu placebo, BO18192 (SATURN) si BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de intretinere dupa chimioterapie in linia intai de tratament. Aceste studii au fost derulate la un numar total de 1532 de pacienti cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat dupa tratamentul standard de linia intai cu chimioterapie pe baza de saruri de platina; nu au fost identificate semnale noi in ceea ce priveste siguranta.

Cele mai frecvente RAM observate la pacientii tratati cu erlotinib in studiile BO18192 si BO25460 au fost eruptiile cutanate tranzitorii (BO18192: toate gradele de severitate – 49,2%, gradul 3 – 6,0%; BO25460: toate gradele – 39,4%, gradul 3 – 5,0%) si diareea (BO18192: toate gradele de severitate – 20,3%, gradul 3 – 1,8%; BO25460: toate gradele – 24,2%, gradul 3 – 2,5%).

Nu au fost inregistrate cazuri de eruptie cutanata sau diaree de gradul 4 in niciunul dintre studii. Eruptiile cutanate si diareea au determinat intreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% si, respectiv,

mai mic de 1% dintre pacienti in studiul BO18192, in timp ce in studiul BO25460 niciunul dintre pacienti nu a intrerupt tratamentul din cauza eruptiei cutanate sau a diareei. Au fost necesare modificari ale dozei (intreruperi sau reduceri) din cauza eruptiilor cutanate si a diareei la 8,3% si, respectiv, 3% dintre pacienti in cadrul studiului BO18192 si la 5,6% si, respectiv, 2,8% dintre pacienti in cadrul studiului BO25460.

Tratamentul de linia a doua

in cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reactii adverse medicamentoase raportate au fost eruptiile cutanate tranzitorii (75%) si diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 si s-au remis fara interventie. Eruptii cutanate tranzitorii si diaree cu severitate de gradul 3/4 au aparut la 9%, respectiv 6% dintre pacientii tratati cu erlotinib si au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienti. La 6% si, respectiv, 1% din pacienti a fost necesara reducerea dozei din cauza aparitiei eruptiilor cutanate tranzitorii si diareei. in studiul BR.21 timpul median de aparitie a eruptiilor cutanate tranzitorii a fost de 8 zile, iar timpul median de aparitie a diareei a fost de 12 zile.

in general, eruptiile cutanate tranzitorii se manifesta ca forme usoare sau moderate de eruptii cutanate eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot sa apara sau sa se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacientilor care se expun la soare li se recomanda folosirea unor haine de protectie si/sau a cremelor cu factor de protectie solara (de exemplu creme pe baza de filtre minerale).

Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat in asociere cu gemcitabina):

Cele mai frecvente reactii adverse in studiul pivot PA.3 la pacientii cu neoplasm pancreatic la care s-a administrat erlotinib 100 mg in asociere cu gemcitabina au fost fatigabilitate, eruptii cutanate tranzitorii si diaree. in bratul erlotinib in asociere cu gemcitabina, atat eruptiile cutanate tranzitorii de gradul 3/4 cat si diareea, au fost raportate la 5% dintre pacienti. Timpul median pentru instalarea eruptiilor cutanate tranzitorii si a diareei a fost de 10 zile si respectiv, 15 zile. La pacientii carora li s-a administrat erlotinib in asociere cu gemcitabina, atat eruptiile cutanate tranzitorii cat si diareea au aparut la reducerea dozelor la 2% dintre pacienti, si la terminarea studiului la pana la 1% dintre pacienti.

Tabelul 1: RAM aparute la ≥ 10% dintre pacienti in studiile BR.21(tratati cu erlotinib) si PA.3 (tratati cu erlotinib in asociere cu gemcitabina) si RAM cu frecventa mai mare (≥ 3%) decat in cazul administrarii de placebo in studiile BR.21 (tratati cu erlotinib) si PA.3 (tratati cu erlotinib in asociere cu gemcitabina)

* Infectiile severe, cu sau fara neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis si celulita.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie si insuficienta renala.

*** Eruptii cutanate tranzitorii inclusiv dermatita acneiforma. Tabelul 2: Prezentarea RA in functie de grupa de frecventa:

1 in studiul clinic PA.3.

2 Incluzand cresterea spre interior a genelor, cresterea excesiva si ingrosarea genelor

3 Incluzand decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau alte tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacientii din Japonia a fost observata o incidenta mai mare (vezi pct. 4.4).

4 in studiile clinice, unele cazuri au aparut in relatie cu administrarea concomitenta de warfarina, iar unele cu administrarea concomitenta de AINS (vezi pct. 4.5).

5 Incluzand cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], ale aspartataminotransferazei [AST] si ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente in studiul clinic PA.3 si frecvente in studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, in principal, de severitate usoara pana la moderata, tranzitorii sau asociate existentei metastazelor hepatice.

6 Incluzand decese. Factorii de risc au inclus afectiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitenta de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

7 Incluzand decese (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Simptome

Au fost tolerate doze unice de erlotnib, administrate pe cale orala, de pana la 1000 mg erlotinib la subiecti sanatosi si de pana la 1600 mg la pacientii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg administrate de 2 ori pe zi la subiectii sanatosi au fost putin tolerate dupa doar cateva zile de administrare. Pe baza datelor obtinute in urma acestor studii, reactiile adverse severe precum diareea, eruptiile cutanate tranzitorii si posibila intensificare a activitatii aminotransferazelor hepatice pot sa apara in cazul depasirii dozei recomandate.

Abordare terapeutica

in cazul suspectarii unui supradozaj, administrarea erlotinib trebuie intrerupta si trebuie initiat tratament simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinaza. Cod ATC: L01EB02

Mecanism de actiune

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinaza a receptorului factorului de crestere epidermal/a receptorului de tip 1 al factorului de crestere epidermal uman (EGFR cunoscut si sub denumirea de HER1). Erlotinibul inhiba puternic fosforilarea intracelulara a EGFR. EGFR se exprima pe suprafata celulara a celulelor normale si neoplazice. in modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfotirozinei EGFR determina staza si/sau moarte celulara.

Mutatiile EGFR pot determina activarea cailor de semnalizare anti-apoptotice si proliferative. Eficacitatea puternica a erlotinibului in blocarea semnalelor mediate de EGFR in aceste mutatii pozitive ale tumorilor EGFR este atribuita legarii stranse a erlotinibului de situsul de legare a ATPului in domeniul kinazei mutante a EGFR. Datorita blocarii caii de semnalizare intracelulara, proliferarea celulelor este oprita si moartea celulelor este indusa prin calea intrinseca apoptotica.

Regresia tumorala se observa la soareci prin cresterea expresiei acestor mutatii activatoare ale EGFR. Eficacitate clinica

Tratamentul de prima linie al neoplasmului bronho-pulmonar fara celule mici (NSCLC) la pacientii cu mutatii activatoare ale EGFR (erlotinib administrat in monoterapie):

Eficacitatea erlotinib in tratamentul de prima linie la pacientii cu NSCLC cu mutatii activatoare ale EGFR, a fost demonstrata intr-un studiu clinic deschis, randomizat, de faza III (ML20650, EURTAC). Acest studiu a fost efectuat la pacienti caucazieni cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB si IV) la care nu s-a administrat anterior chimioterapie sau alta terapie sistemica antitumorala pentru boala lor aflata in stadiu avansat si care prezinta mutatii ale tirozinkinazei in domeniul EGFR (deletia exonului 19 sau mutatia exonului 21). Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 in grupul de tratament cu 150 mg erlotinib zilnic si in grupul la care s-au administrat pana la 4 cicluri de chimioterapie dubla pe baza de saruri de platina.

Criteriul de evaluare principal al studiului a fost SFP (supravietuire fara progresie) evaluata de investigator. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate in Tabelul 3.

Erlotinib

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluata de catre investigator in studiul clinic ML20650 (EURTAC) (data inchiderii bazei de date Aprilie 2012)

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea administrarii erlotinib comparativ cu chimioterapie, in studiul clinic ML20650 (EURTAC)

RC=raspuns complet; RP= raspuns partial

* A fost observata o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces

** Rata generala de concordanta intre evaluarea investigatorului si a IRC a fost de 70%

*** O suprapunere mare a datelor a fost observata la 82% dintre pacientii din bratul de tratament cu chimioterapie, carora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinaza al EGFR, iar tuturor pacientilor, cu exceptia a 2 dintre acestia, li s-a administrat ulterior erlotinib.

Tratamentul NSCLC de mentinere dupa tratamentul chimioterapic de prima linie (erlotinib administrat in monoterapie):

Eficacitatea si siguranta administrarii erlotinib ca tratament de mentinere dupa tratamentul chimioterapic de prima linie pentru NSCLC au fost investigate intr-un studiu clinic, controlat placebo, randomizat, dublu-orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienti cu NSCLC local avansat sau metastazat care nu a progresat dupa 4 cicluri de chimioterapie dubla cu saruri de platina. Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 in grupul de tratament cu 150 mg erlotinib sau grupul placebo, cu administrare pe cale orala, zilnic, o data pe zi, pana la progresia bolii. Criteriul final principal de evaluare al studiului a inclus supravietuirea fara progresie a bolii (SFP) la toti pacientii.

Caracteristicile demografice si caracteristicile afectiunii initiale au fost echilibrate intre cele doua brate de tratament. Nu au fost inclusi in studiu pacientii care se incadreaza in stadii ECOG mai mare de 1, comorbiditati severe hepatice sau renale.

in acest studiu, populatia generala a prezentat un beneficiu in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare SFP (RR= 0,71 pmai mic de 0,0001) si criteriul final secundar de evaluare SG (RR= 0,81 p=0,0088). Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat intr-o analiza exploratorie predefinita la pacientii cu mutatii activatoare EGFR (n=49), ceea ce demonstreaza un beneficiu substantial in ceea ce priveste SFP (RR= 0,10, Ii 95%, 0,04 - 0,25; pmai mic de 0,0001) si o RR generala de supravietuire de 0,83 (Ii 95%, 0,34 - 2.02). 67% dintre pacientii la care s-a administrat placebo din subgrupul cu mutatie pozitiva EGFR li s-a administrat un tratament de linia doua sau mai mare, cu inhibitori de tirozin- kinaza (TKI) ai EGFR.

Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 de pacienti cu NSCLC avansat, ale caror tumori nu au prezentat o mutatie activatoare EGFR (deletia exonului 19 sau mutatia exonului 21 L858R) si care nu au prezentat progresia bolii dupa administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe baza de saruri de platina.

Obiectivul studiului a fost compararea supravietuirii generale in urma administrarii terapiei de mentinere de prima linie cu erlotinib, in comparatie cu erlotinib administrat in momentul progresiei bolii. Studiul nu si-a indeplinit criteriul final principal de evaluare. SG in cazul erlotinib administrat ca tratament de mentinere de prima linie nu a fost superior fata de administrarea erlotinib ca tratament de linia a doua la pacientii a caror tumora nu a prezentat o mutatie activatoare EGFR (RR= 1,02, Ii 95%, 0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul final secundar de evaluare al SFP nu a indicat nicio diferenta intre erlotinib si placebo in cazul tratamentului de mentinere (RR=0,94, 95% Ii, 0,80-1,11; p=0,48).

Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), administrarea erlotinib nu este recomandata pentru tratamentul de mentinere de prima linie la pacientii fara o mutatie activatoare EGFR.

Tratamentul NSCLC dupa esecul terapeutic a cel putin unui regim de chimioterapie (erlotinib administrat in monoterapie):

Eficacitatea si siguranta administrarii erlotinib ca tratament de linia a doua/a treia au fost demonstrate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienti cu NSCLC avansat local sau metastazat dupa esecul terapeutic al cel putin unui regim de chimioterapie. Pacientii au fost randomizati in raport de 2:1 intre grupul celor la care s-a administrat 150 mg erlotinib pe cale orala, o data pe zi, si grupul celor la care s-a administrat placebo. Criteriile de evaluare ale studiului au inclus perioada de supravietuire globala, perioada de supravietuire fara progresia bolii (SFP), durata raspunsului terapeutic, perioada de timp pana la deteriorarea simptomelor asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee si durere) si siguranta administrarii. Criteriul de evaluare principal al studiului a fost perioada de supravietuire.

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate intre cele doua grupuri de tratament. Aproximativ doua treimi dintre pacienti au fost barbati si aproximativ o treime se incadra la inceput in stadiul 2 de capacitate (ECOG) si 9% se incadrau in stadiul 3 de capacitate (ECOG). 93% si, respectiv, 92% din totalul pacientilor inclusi in grupul erlotinib si, respectiv, grupul placebo au fost tratati anterior cu medicamente care contin platina iar 36% si, respectiv, 37% din totalul pacientilor au fost tratati anterior cu taxan.

Valoarea ajustata a raportului de risc (RR) pentru deces intre grupul erlotinib si grupul placebo a fost 0,73 (interval de incredere Ii 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacientilor care au supravietuit 12 luni a fost de 31,2% si, respectiv, 21,5% pentru grupul erlotinib si, respectiv, grupul placebo. Valoarea mediana a perioadei de supravietuire globala a fost de 6,7 luni pentru grupul erlotinib (95% Ii, 5,5-7,8 luni) comparativ cu 4,7 luni pentru grupul placebo (Ii 95%, 4,1-6,3 luni).

Efectul asupra perioadei de supravietuire globala a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienti. Efectul erlotinib asupra perioadei de supravietuire globala a fost similar la pacientii aflati la inceput in stadiile 2-3 de capacitate (ECOG) (RR = 0,77, 95% Ii 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, 95% Ii 0,6-0,9),

barbati (RR = 0,76, 95% Ii 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, 95% Ii 0,6-1,1), pacienti mai mic de 65 ani (RR = 0,75, 95% Ii 0,6-0,9) sau varstnici (RR = 0,79, 95% Ii 0,6-1,0), pacienti cu un tratament anterior (RR = 0,76, 95% Ii 0,6-1,0) sau pacienti cu mai multe tratamente anterioare (RR = 0,75, 95% Ii 0,6-1,0), pacienti de origine caucaziana (RR = 0,79, 95% Ii 0,6-1,0) sau de origine asiatica (RR = 0,61, 95% Ii 0,4-1,0), pacienti cu adenocarcinom (RR = 0,71, 95% Ii 0,6-0,9) sau carcinom cu celule scuamoase (RR = 0,67, 95% Ii 0,5-0,9), dar nu si la pacientii cu alte tipuri histologice (RR = 1,04, 95% Ii 0,7- 1,5), pacientii cu boala diagnosticata in stadiul IV (RR = 0,92, 95% Ii 0,7-1,2) sau pacientii cu boala diagnosticata inaintea stadiului IV (RR = 0,65, 95% Ii 0,5-0,8). Pacientii care nu au fumat niciodata au avut un beneficiu terapeutic mai mare in urma administrarii erlotinibului (RR de supravietuire = 0,42, 95% Ii 0,28-0,64) comparativ cu cei care s-au lasat de fumat (RR = 0,87, 95% Ii 0,71-1,05). La 45% dintre pacientii cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,68 (95% Ii 0,49-0,94) pentru pacientii cu tumori EGFR pozitive si 0,93 (95% Ii 0,63-1,36) pentru cei cu tumori EGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx si definind ca EGFR- negative tumorile cu mai mic de 10% celule tumorale colorate). Pentru restul de 55% dintre pacienti cu status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,77 (95% Ii 0,61-0,98).

Valoarea mediana a SFP a fost de 9,7 saptamani pentru grupul erlotinib (Ii 95%, 8,4-12,4 saptamani) comparativ cu 8,0 saptamani pentru grupul placebo (Ii 95%, 7,9-8,1 saptamani).

Rata raspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul erlotinib a fost de 8,9% (Ii 95%, 6,4-12,0). Primii 330 pacienti au fost evaluati centralizat (rata raspunsului terapeutic 6,2%); 401 pacienti au fost evaluati de catre investigatori (rata raspunsului terapeutic 11,2%).

Valoarea mediana a duratei raspunsului terapeutic a fost de 34,3 saptamani, valorile variind intre 9,7- peste 57,6 saptamani. Proportia pacientilor cu raspuns terapeutic complet, raspuns terapeutic partial sau a caror boala nu a avansat a fost 44,0% si, respectiv, 27,5% pentru grupul erlotinib si, respectiv, grupul placebo (p = 0,004).

Un beneficiu de supravietuire dupa administrarea de erlotinib s-a observat si la pacientii care nu au obtinut un raspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidentiat printr-un raport de risc pentru deces de 0,82 (Ii 95%, 0,68-0,99) la pacientii la care cel mai bun raspuns a fost boala stabila sau boala progresiva.

Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii asupra simptomelor prin prelungirea semnificativa a timpului de agravare a tusei, dispneei si durerii, comparativ cu placebo.

in cadrul unui studiu clinic de faza III, randomizat, dublu-orb (MO22162, CURRENTS) care a comparat doua doze de erlotinib (300 mg cu 150 mg) la fumatori (medie de 38 pachete-ani) cu NSCLC avansat local sau metastazat in tratamentul de linia a doua dupa esecul terapeutic al chimioterapiei, doza de 300 mg de erlotinib nu a demonstrat nici un beneficiu suplimentar in ceea ce priveste SFP fata de doza recomandata (la 7,00 versus 6,86 saptamani, respectiv).

Toate obiectivele secundare privind eficacitatea au fost concordante cu obiectivul primar si nu s-a identificat nicio diferenta in ceea ce priveste SG intre pacientii tratati cu erlotinib in doza de 300 mg si respectiv 150 mg zilnic (RR 1,03, Ii 95% 0,80-1,32). Datele cu privire la siguranta pentru dozele de 300 mg si 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacientii tratati cu doza mai mare de erlotinib a existat o crestere numerica a cazurilor de eruptie cutanata tranzitorie, boala pulmonara interstițiala si diaree. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a inregistrat nicio dovada a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparatie cu doza recomandata de 150 mg la fumatorii activi.

Pacientii din acest studiu nu au fost selectati pe baza statusului mutatiei EGFR. Vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.2.

Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat in asociere cu gemcitabina in studiul PA.3):

Eficacitatea si siguranta administrarii erlotinib in asociere cu gemcitabina ca tratament de prima linie, au fost evaluate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus pacienti cu neoplasm pancreatic local avansat, inoperabil sau metastatic. Pacientii au fost randomizati pentru administrarea de erlotinib sau de placebo o data pe zi, asociat cu o schema terapeutica continua de gemcitabina intravenos (1000 mg/m2, Ciclul 1-Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 si 43 dintr-un ciclu de 8 saptamani; Ciclul 2 si ciclurile ulterioare –Zilele 1, 8 si 15 dintr-un ciclu de 4 saptamani [doza aprobata si schema terapeutica pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabina]). Erlotinib sau placebo s-a administrat oral o data pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Criteriul de evaluare principal al studiului a fost supravietuirea globala.

Caracteristicile initiale ale pacientilor, demografice si referitoare la boala, au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg in asociere cu gemcitabina sau placebo in asociere cu gemcitabina, cu exceptia unui numar usor mai mare de femei in bratul cu erlotinib/gemcitabina comparativ cu bratul placebo/gemcitabina:

Supravietuirea a fost evaluata in populatia cu intentie de tratament, pe baza datelor privind supravietuirea rezultate din monitorizarea pacientilor. Rezultatele sunt prezentate in tabelul de mai jos (rezultatele pentru grupul de pacienti cu stadiu metastatic si local avansat, deriva dintr-o analiza exploratorie a subgrupului).

intr-o analiza post-hoc, pacientii cu stare clinica favorabila la initierea tratamentului (intensitatea durerii scazuta, calitatea vietii ridicata, si un bun indice de performanta) au demonstrat mai multe beneficii terapeutice pentru erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, in principal, de prezenta unui scor scazut pentru intensitatea durerii.

intr-o analiza post-hoc, pacientii care au dezvoltat o eruptie cutanata tranzitorie au prezentat o perioada de supravietuire mai lunga comparativ cu pacientii care nu au dezvoltat o eruptie cutanata tranzitorie (OS mediana 7,2 luni comparativ cu 5 luni, RR: 0,61). 90% din pacientii tratati cu erlotinib au dezvoltat eruptii cutanate tranzitorii in primele 44 zile. Durata de timp mediana pana la aparitia eruptiilor cutanate tranzitorii a fost de 10 zile.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru indicatiile neoplasm pulmonar fara celule mici si pentru neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
Proprietați farmacocinetice
 
Absorbtie:

Dupa administrare orala, concentratiile plasmatice maxime de erlotinib se obtin dupa aproximativ 4 ore de la administrarea orala. Un studiu efectuat la voluntari sanatosi a dovedit o estimare a biodisponibilitatii absolute de 59%. Expunerea dupa administrarea unei doze orale poate fi crescuta prin ingestia de alimente.

Distributie:

Erlotinibul are un volum aparent mediu de distributie de 232 l si se distribuie in tesutul tumoral la om. intr-un studiu efectuat la 4 pacienti (3 pacienti cu neoplasm pulmonar fara celule mici [NSCLC] si un pacient cu neoplasm laringian) tratati cu doze orale zilnice de 150 mg erlotinib, probele de tesut tumoral obtinute prin excizie chirurgicala in Ziua 9 de tratament au demonstrat concentratii medii de erlotinib in tumori de 1,185 ng/g de tesut. Aceasta a corespuns la o medie generala de 63% (in intervalul 5-161%) din concentratiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Principalii metaboliti activi au fost prezenti in tumora in concentratii medii de 160 ng/g tesut, care au corespuns la o medie generala de 113% (interval 88-130%) a concentratiilor plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leaga de albuminele plasmatice si de glicoproteina acida alfa-1 (AAG).

Metabolizare:

Erlotinibul este metabolizat in ficat de citocromii hepatici umani, in special de CYP3A4 si intr-o masura mai mica de CYP1A2. Metabolizarea extrahepatica de catre CYP3A4 in intestin, CYP1A1 in plaman si 1B1 in tesutul tumoral contribuie potential la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului. Exista trei cai metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor, urmata de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea restului de acetilena urmata de hidroliza pana la acid arilcarboxilic; si 3) hidroxilarea aromatica a restului fenil-acetilena. Metabolitii principali OSI-420 si OSI 413 ai erlotinibului obtinuti prin O-demetilarea lantului lateral au potenta comparabila cu a erlotinibului in dozarile non-clinice in vitro din studiile preclinice si in modelele de tumori in vivo.

Acestia sunt prezenti in plasma in concentratii care sunt < 10% din concentratia erlotinibului si prezinta o farmacocinetica similara cu a erlotinibului.

Eliminare:

Erlotinibul este eliminat predominant sub forma de metaboliti, prin materiile fecale (> 90%), cu eliminarea renala doar a unei mici cantitati (aproximativ 9%) dintr-o doza orala. Mai putin de 2% din doza administrata oral se elimina ca atare, nemetabolizata. Analiza farmacocinetica a unei populatii de 591 pacienti tratati cu erlotinib in monoterapie demonstreaza un clearance aparent mediu de 4,47 l/ora, cu un timp mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare de 36,2 ore. Prin urmare, timpul de obtinere a concentratiei plasmatice maxime la starea de echilibru este asteptat sa fie de aproximativ 7- 8 zile.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți:

Pe baza analizei farmacocinetice a grupelor de pacienți, nu s-a observat o relatie semnificativa clinic intre clearance-ul aparent asteptat si varsta pacientului, greutatea corporala, sexul si originea etnica. Factorii individuali care au fost corelati cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totala, AAG (glicoproteina alfa -1 acida ) si fumatul. Concentratiile plasmatice crescute de bilirubina totala si concentratiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanta clinica a acestor diferente nu este clara. Cu toate acestea, fumatorii au prezentat o rata crescuta a clearance-ului erlotinibului. Aceasta observatie a fost confirmata de un studiu farmacocinetic la subiectii sanatosi nefumatori si fumatori activi, carora li s-a administrat o doza unica, orala de 150 mg erlotinib.

Valoarea mediei geometrice pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumatori si de 689 ng/ml la fumatori cu un raport mediu fumatori comparativ cu nefumatori de 65,2% (Ii 95%: 44,3 pana la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei geometrice pentru ASC0-inf a fost de 18726 ng*ora/ml la nefumatori si de 6718 ng*ora/ml la fumatori cu un raport mediu de 35,9% (Ii 95% 23,7 pana la 54,3, p<0,0001).

Valoarea mediei geometrice pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumatori si de 34,8 ng/ml la fumatori cu un raport mediu de 12,1% (Ii 95% 4,82 pana la 30,2, p=0,0001). intr-un studiu pivot de faza III, efectuat la pacientii cu NSCLC, fumatorii au atins o concentratie plasmatica maxima la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 μg/ml (n=16), care este aproximativ de 2 ori mai mica decat cea obtinuta la pacientii care au renuntat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodata (1,28 μg/ml, n=108). Acest efect a fost insotit de o crestere aparenta, cu 24 % a clearanceului plasmatic al erlotinibului. intr-un studiu de faza I, efectuat la pacienti fumatori cu NSCLC carora li s-au administrat doze crescute, analiza farmacocinetica la starea de echilibru a indicat o crestere a expunerii la erlotinib proportionala cu cresterea dozei, atunci cand doza de erlotinib a fost crescuta de la 150 mg la doza maxima tolerata de 300 mg. in acest studiu, la fumatori, concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru la o doza de 300 mg a fost de 1,22 μg/ml (n=17). Vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1.

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetica, in timpul tratamentului cu erlotinib pacientii fumatori trebuie sfatuiti sa renunte la fumat deoarece, in caz contrar, concentratiile plasmatice pot fi reduse.

Pe baza analizei farmacocinetice a unei populatii, prezenta unui opioid pare sa creasca expunerea cu aproximativ 11%.

O a doua analiza farmacocinetica populationala a fost efectuata pentru includerea datelor referitoare la erlotinib de la 204 pacienti cu neoplasm pancreatic carora li s-a administrat erlotinib in asociere cu gemcitabina. Covariantele care afecteaza clearance-ul erlotinibului la pacientii din studiul pentru

neoplasm pancreatic, asa cum a demonstrat aceasta analiza, au fost foarte asemanatoare cu cele observate in analiza farmacocinetica anterioara cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariantelor. Administrarea concomitenta de gemcitabina nu a prezentat niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.

Copii si adolescenti: Nu s-au efectuat studii specifice la copii si adolescenti.

Varstnici: Nu s-au efectuat studii specifice la pacienti varstnici.

Insuficienta hepatica: Erlotinibul este metabolizat in special in ficat. La pacientii cu tumori solide si insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), media geometrica a ASC0-t si Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng•h/ml, respectiv 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng•h/ml si 1090 ng/ml la pacientii cu functie hepatica normala, incluzand pacientii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Cu toate ca Cmax a fost semnificativ mai mica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, aceasta diferenta nu este considerata relevanta clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenta disfunctiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. in analiza farmacocinetica a unei populatii, concentratiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rata mai scazuta a clearance-ului erlotinibului.

Insuficienta renala: Erlotinibul si metabolitii sai nu se elimina semnificativ pe cale renala, deoarece sub 9% dintr-o doza unica se elimina in urina. in analiza farmacocinetica a unei populatii nu s-a observat nicio relatie semnificativa clinic intre clearance-ul erlotinibului si clearance-ul creatininei, dar nu sunt date disponibile pentru pacientii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

Date preclinice de siguranta

Efectele administrarii cronice observate la cel putin o specie de animal sau intr-un studiu au inclus efecte asupra corneei (atrofie, ulceratie), pielii (degenerare foliculara si inflamatie, eritem si alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroza hepatica), rinichiului (necroza renala papilara si dilatatie tubulara) si tractului gastrointestinal (golire gastrica intarziata si diaree). Parametrii eritrocitari au fost scazuti si leucocitele, in special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidentiat cresteri ale ALT, AST si ale bilirubinei din cauza tratamentului. Aceste constatari s-au obsevat la concentratii sub concentratiile relevante clinic.

Pe baza modului de actiune, erlotinibul are potential teratogen. Datele din studiile toxicologice asupra functiei de reproducere la sobolan si la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate si/sau la doze toxice materne au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (embriotoxicitate la sobolan, embrioresorbtie si fetotoxicitate la iepure) si toxicitate asupra dezvoltarii (scaderea cresterii puilor si supravietuire la sobolan), dar dozele nu au fost teratogene si nu au afectat fertilitatea. Aceste constatari s-au observat la expuneri relevante clinic.

in studiile conventionale de genotoxicitate, rezultatele obtinute pentru erlotinib au fost negative. Studiile privind carcinogenitatea cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la soareci si sobolani, nu au evidentiat niciun efect carcinogen pana la expuneri care depasesc expunerea terapeutica la om (pana la de 2 ori si, respectiv 10 ori mai mari, pe baza Cmax si/sau a ASC).

Dupa iradiere UV, s-a observat la sobolan o usoara reactie cutanata fototoxica.