Fixanpost picaturi oftalmice 50mcg/ml+5mg/ml, 30 unidoze de 0.2ml, Thea

Indicatii
Scaderea presiunii intraoculare (PIO) la pacientii cu glaucom cu unghi deschis si hipertensiune intraoculara care prezinta un raspuns insuficient la tratamentul local cu beta-blocante sau analogi ai prostaglandinei.
Dozaj
Doze

Adulti (inclusiv varstnici)

Terapia recomandata este de o picatura oftalmica in ochiul (ochii) afectati o data pe zi.

Daca o doza este omisa, tratamentul trebuie continuat cu doza urmatoare planificata. Doza nu trebuie sa depaseasca o picatura pe zi in ochiul (ochii) afectat (afectati).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti nu au fost stabilite.

Mod de administrare Administrare oftalmica.

Similar oricaror picaturi oftalmice, pentru a reduce absorbtia sistemica potentiala, se recomanda ca sacul lacrimal sa fie comprimat la nivelul cantusului medial (ocluzie punctuala) timp de 2 minute. Aceasta procedura trebuie efectuata imediat dupa instilarea fiecarei picaturi.

Lentilele de contact trebuie indepartate inainte de administrarea picaturilor oftalmice si pot fi reaplicate dupa 15 minute.

Daca se utilizeaza mai mult de un medicament cu administrare locala oftalmica, medicamentele trebuie administrate la un interval de cel putin 5 minute unul fata de celalalt.

Un recipient unidoza contine suficienta solutie oftalmica pentru a trata ambii ochi. Doar pentru o singura utilizare.

Acest medicament este o solutie sterila ce nu contine conservant. Solutia dintr-un singur recipient unidoza trebuie utilizata imediat dupa deschidere pentru administrare in ochiul (ochii) afectat (afectati). Din moment ce sterilitatea nu poate fi mentinuta dupa ce este deschis recipientul unidoza, orice continut ramas trebuie eliminat imediat dupa administrare.

Pacientii trebuie instruiti:

Sa evite contactul intre varful picurator si ochi sau pleoapa,
Sa utilizeze solutia oftalmica imediat dupa deschiderea recipientului unidoza si sa arunce recipientul unidoza dupa utilizare,
Sa pastreze recipientele unidoza nedesfacute in plic.
 
Contraindicatii
Fixanpost este contraindicat la pacientii cu:

Afectiune cu hiper-reactivitate a cailor respiratorii, inclusiv astm bronşic, sau un istoric de astm bronşic, boala pulmonara obstructiva cronica.
Bradicardie sinusala, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de grad II sau III, care nu este controlat cu un pace-maker, insuficienta cardiaca simptomatica, soc cardiogen.
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
Efecte sistemice

Similar altor medicamente cu administrare locala oftalmica, Fixanpost este absorbit sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, pot sa apara aceleasi tipuri de reactii adverse cardiovasculare, pulmonare si alte reactii adverse care au fost observate in cazul medicamentelor beta- blocante cu administrare sistemica. Incidenta reactiilor adverse sistemice dupa administrarea oftalmica locala este mai scazuta decat dupa administrare sistemica. Pentru a reduce absorbtia sistemica, vezi pct. 4.2.

Tulburari cardiace

La pacientii cu afectiuni cardiovasculare (de exemplu boala coronariana, angina Prinzmetal si insuficienta cardiaca) si hipotensiune arteriala, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat in mod critic si trebuie luat in considerare tratamentul cu alte substante active. Pacientii cu afectiuni cardiovasculare trebuie supravegheati pentru aparitia semnelor agravarii acestor afectiuni sau pentru reactii adverse.

Din cauza efectului negativ asupra timpului de conducere cardiaca, medicamentele beta-blocante trebuie administrate la pacientii cu bloc cardiac de grad I doar cu precautie.

Ca urmare a administrarii de timolol au fost observate reactii cardiace si rar deces, in asociere cu insuficienta cardiaca.

Tulburari vasculare

Pacientii cu tulburari/afectiuni circulatorii periferice severe (adica forme severe ale bolii sau sindromului Raynaud) trebuie tratati cu precautie.

Tulburari respiratorii

La pacientii cu astm bronşic, ca urmare a administrarii oftalmice a unor beta blocante au fost raportate reactii respiratorii, inclusiv deces, din cauza bronhospasmului. Fixanpost trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) usoara/moderata si doar daca beneficiul potential depaseste riscul potential.

Hipoglicemie/diabet zaharat

Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenta la pacientii predispusi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacientii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Hipertiroidism

De asemenea, beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidismului.

Afectiuni ale corneei

Beta-blocantele cu administrare oftalmica pot induce xeroftalmie. Pacientii cu afectiuni ale corneei trebuie tratati cu precautie.

Alte medicamente beta-blocante

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate atunci cand timolol este administrat la pacientii aflati deja in tratament cu un beta blocant administrat sistemic. Raspunsul terapeutic al acestor pacienti trebuie monitorizat indeaproape.

Terapie concomitenta

Timolol poate interactiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Alti analogi de prostaglandine

Nu se recomanda administrarea concomitenta a doua sau mai multor prostaglandine, analogi de prostaglandina sau derivati de prostaglandina (vezi pct. 4.5).

Reactii anafilactice

in timpul tratamentului cu beta-blocante, pacientii cu antecedente de atopie sau de reactii anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot sa raspunda mai usor la testele repetate cu astfel de alergeni si pot sa nu prezinte niciun raspuns la doza uzuala de adrenalina utilizata pentru tratarea reactiilor anafilactice.

Dezlipire coroidiana

Dezlipirea coroidiana a fost raportata in cazul administrarii tratamentului cu supresoare ale formarii umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamida) dupa procedurile de filtrare.

Anestezie chirurgicala

Medicamentele beta-blocante cu administrare oftalmica pot bloca efectele sistemice ale beta- agonistilor, cum sunt cele ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat in cazul in care pacientul este tratat cu timolol.

Modificari de pigmentare a irisului

Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului prin cresterea cantitatii de pigment brun la nivelul irisului. Similar experientei cu latanoprost picaturi oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost observata la 16-20% dintre pacientii tratati cu medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservanti timp de pana la un an (bazat pe fotografii). Aceasta modificare a culorii ochiului a fost observata predominant la pacientii cu irisuri colorate mixt, adica verde-brun, galben-brun sau albastru/cenusiu-brun si este determinata de cresterea continutului de melanina de la nivelul melanocitelor stromale ale irisului. De obicei, la nivelul ochiului afectat pigmentarea bruna din jurul pupilei se extinde concentric catre periferie, insa este posibil ca intregul iris sau numai portiuni ale acestuia sa devina mai brune. La pacientii cu iris de culoare omogena albastru, cenusiu, verde sau brun, modificarea a fost observata rar pe parcursul a doi ani de tratament in cadrul studiilor clinice efectuate cu latanoprost.

Modificarea de culoare a irisului are loc treptat si poate sa nu fie observata timp de luni pana la ani si nu s-a asociat cu niciun simptom sau modificare patologica.

Dupa intreruperea tratamentului nu s-au mai observat cresteri ale cantitatii de pigment brun la nivelul irisului, insa modificarea de culoare deja dobandita poate fi permanenta.

Nici nevii si nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influentate de tratament.

Acumularea de pigment la nivelul retelei trabeculare sau in orice alta localizare la nivelul camerei anterioare nu a fost observata, insa pacientii trebuie monitorizati periodic, iar daca starea clinica impune acest lucru, tratamentul poate fi intrerupt daca se produce hiperpigmentarea irisului.

inaintea initierii tratamentului, pacientii trebuie informati despre posibilitatea modificarii permanente a culorii ochiului.

Tratamentul unilateral (un singur ochi) poate produce heterocromie permanenta.

Modificari la nivelul pleoapelor si genelor

A fost raportata inchiderea culorii pielii pleoapelor, ce ar putea fi reversibila, in asociere cu utilizarea de latanoprost.

Latanoprost poate modifica treptat genele si firele fine de par din jurul ochiului tratat: aceste modificari includ crestere a lungimii, grosimii, pigmentarii si a numarului de gene sau fire de par precum si crestere directionata gresit a genelor. Modificarile la nivelul genelor sunt reversibile la intreruperea tratamentului.

Glaucom

Nu exista experienta privind utilizarea latanoprost la pacientii cu glaucom inflamator, glaucom neovascular, glaucom cronic cu unghi inchis sau glaucom congenital, glaucom cu unghi deschis la pacientii cu pseudofakie şi pacientii cu glaucom pigmentar. Latanoprost nu prezinta sau are un efect scazut asupra pupilei, insa nu exista experienta privind administrarea sa in criza acuta de glaucom cu unghi inchis. Prin urmare, pana se va obtine mai multa experienta, se recomanda ca Fixanpost sa fie utilizat cu precautie in aceste afectiuni.

Keratita herpetica

Latanoprost trebuie sa fie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de keratita herpetica, si administrarea lui trebuie evitata in cazurile de keratita activa cu herpes simplex si la pacientii cu antecedente de keratita herpetica recurenta asociata in mod specific cu utilizarea de analogi de prostaglandine.

Edem macular

S-au raportat cazuri de edem macular, inclusiv edem macular chistoid in timpul tratamentului cu latanoprost. Acestea au fost raportate, in principal, la pacientii cu afakie, la cei cu pseudofakie insotita de ruptura capsulei posterioare a cristalinului, precum si la pacientii cu factori de risc pentru edem macular. Fixanpost ar trebui utilizat cu precautie la acesti pacienti.

Excipienti

Fixanpost contine hidroxistearat de macrogolglicerol (ulei de ricin polioxil hidrogenat) ce poate cauza reactii cutanate. Nu exista date de siguranta pe termen lung privind acest excipient.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile medicamentoase cu Fixanpost.

Au fost raportate cresteri paradoxale ale presiunii intraoculare dupa administrarea oftalmica concomitenta a doi analogi de prostaglandine. Prin urmare, nu se recomanda utilizarea a doua sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivati ai acestora.

Exista un potential de efect aditiv care duce la hipotensiune arteriala si/sau bradicardie marcata atunci cand beta-blocantele sub forma de solutii cu administrare oftalmica sunt utilizate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu administrate oral, blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodarona), glicozide digitalice, medicamente parasimpatomimetice sau guanetidina.

A fost raportata potentarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scaderea frecventei cardiace, depresie) in timpul tratamentelor concomitente cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina, paroxetina) si timolol.

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potentate atunci cand Fixanpost este administrat la pacientii aflati deja in tratament cu medicamente blocante beta-adrenergice administrate oral si, ca urmare, nu este recomandata utilizarea a doua sau mai multe medicamente blocante beta-adrenergice cu administrare locala.

A fost raportata, ocazional, midriaza atunci cand beta-blocante cu administrare oftalmica au fost utilizate concomitent cu adrenalina (epinefrina).

Hipertensiunea arteriala secundara intreruperii bruste a administrarii de clonidina poate fi potentata in cazul utilizarii de beta-blocante.

Beta-blocantele pot creste efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice. Beta-blocantele pot masca semnele si simptomele de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sarcina

Latanoprost

Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea latanoprost la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Timolol

Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea de timolol la gravide. Timololul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi punctul 4.2.

Studiile epidemiologice nu au evidentiat malformatii, dar au demonstrat un risc de intarziere a dezvoltarii intra-uterine atunci cand beta-blocantele sunt administrate pe cale orala. Suplimentar, la nou-nascuti au fost observate semne si simptome ale beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arteriala, detresa respiratorie si hipoglicemie) atunci cand beta-blocantele au fost administrate pana la nastere. Daca Fixanpost este administrat pana la nastere, nou-nascutul trebuie monitorizat cu atentie in primele zile de viata.

Prin urmare, Fixanpost nu trebuie utilizat in timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Beta-blocantele se elimina in laptele uman. Totusi, in cazul dozelor terapeutice de timolol din picaturile oftalmice, este putin probabil ca in laptele matern sa fie prezente cantitati suficiente ca sa produca la sugar simptome clinice ale beta-blocadei. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi punctul 4.2.

Latanoprost si metabolitii sai pot trece in laptele uman.

Prin urmare, Fixanpost nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza.

Fertilitatea

in cadrul studiilor la animale nu s-a demonstrat vreun efect al latanoprostului sau timololului asupra fertilitatii la masculi sau la femele.
Condus auto
Administrarea de picaturi oftalmice poate cauza incetosare tranzitorie a vederii. Pana la rezolvarea acesteia, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Pentru latanoprost, majoritatea reactiilor adverse sunt legate de aparatul ocular. Conform datelor din faza extinsa a studiilor clinice pivot efectuate cu medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservanti 16-20% dintre pacienti au prezentat hiperpigmentare a irisului, aceasta putand fi permanenta. intr-un studiu cu durata de 5 ani privind evaluarea sigurantei latanoprost, 33% dintre pacienti au prezentat hiperpigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reactii adverse oculare sunt, in general, tranzitorii si apar la administrarea dozei. in cazul timololului, cele mai grave reactii adverse sunt de natura sistemica, incluzand bradicardie, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva, bronhospasm si reactii alergice.

Similar altor medicamente oftalmice cu administrare locala, timololul este absorbit in circulatia sistemica. Aceasta poate produce reactii adverse similare celor observate in cazul medicamentelor beta-blocante cu administrare sistemica. Incidenta reactiilor adverse sistemice in urma administrarii oftalmice locale este mai redusa decat in cazul administrarii sistemice. Reactiile adverse prezentate includ reactii observate in cadrul clasei beta-blocantelor oftalmice.

Reactiile adverse legate de utilizarea medicamentului observate in studiile clinice cu medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservanti sunt prezentate mai jos.

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1,000) si foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabel 1: Reactiile adverse observate in studiile clinice

in studiile clinice, in raportarile spontane sau in literatura de specialitate disponibila au fost raportate reactii adverse suplimentare, specifice utilizarii substantelor active din compozitia Fixanpost.

Pentru latanoprost, acestea sunt:

Tabel 2 Reactii Adverse: Latanoprost

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemul national de raportare :

Agenţia Naţionala a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Fixanpost la om.

Simptomele supradozajului sistemic cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si stop cardiac. Daca apar astfel de simptome, tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Studiile au aratat ca timololul nu este usor dializabil.

Cu exceptia iritatiei oculare si hiperemiei conjunctivale, nu se cunosc alte reactii adverse oculare sau sistemice ale supradozajului cu latanoprost.

Daca latanoprost este ingerat accidental, urmatoarele informatii pot fi utile: Tratament: Este necesar lavaj gastric.

Tratament simptomatic. Latanoprostul este metabolizat in proportie mare la primul pasaj hepatic. Administrarea in perfuzie intravenoasa la voluntari sanatosi a 3 micrograme/kg nu a determinat simptome, dar o doza de 5,5-10 micrograme/kg a provocat greata, dureri abdominale, ameteli, fatigabilitate, bufeuri si transpiratii. Aceste evenimente au fost usoare pana la moderate ca severitate si au disparut fara tratament dupa 4 ore de la incetarea perfuziei.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente beta-blocante oftalmologice timolol, combinatii, codul ATC: S01ED51.

Mecanism de actiune

Fixanpost contine doua substante active: latanoprost si maleat de timolol. Aceste doua substante active scad presiunea intraoculara crescuta (PIO) prin mecanisme de actiune diferite, iar efectul asociat determina o reducere suplimentara a PIO, comparativ cu oricare dintre substantele active administrate in monoterapie.

Latanoprost, un analog al prostaglandinei F2alpha este un agonist selectiv al receptorului prostanoidic PF, care reduce PIO prin cresterea efluxului umorii apoase. Mecanismul principal de actiune este cresterea efluxului la nivelul caii uveosclerale. in plus, la om a fost raportata o anumita crestere a facilitarii efluxului umorii apoase (prin scaderea rezistentei trabeculare la eflux).

Latanoprost nu are niciun efect semnificativ asupra sintezei de umoare apoasa, asupra barierei sange- umoare apoasa sau asupra circulatiei sanguine intraoculare. Administrarea de lunga durata de latanoprost la maimutele la care s-a practicat extirparea extracapsulara a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, aspect demonstrat prin angiografie cu fluoresceina. Latanoprost nu a determinat scurgerea fluoresceinei in camera posterioara la pacientii cu pseudofakie in timpul tratamentului de scurta durata.

Timololul este un blocant (neselectiv) al receptorilor adrenergici beta-1 si beta-2, care nu are niciun efect simpatomimetic intrinsec, niciun efect deprimant direct la nivelul miocardului sau activitate de stabilizare a membranei. Timololul scade PIO prin reducerea formarii umorii apoase in epiteliul ciliar.

Mecanismul de actiune precis nu este stabilit cu exactitate, dar este probabila inhibarea sintezei crescute a AMP-ului ciclic prin stimularea endogena beta-adrenergica. Nu s-a demonstrat ca timololul

influenteaza semnificativ permeabilitatea barierei sange-umoare apoasa pentru proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut niciun efect asupra fluxului sanguin regional ocular dupa administrarea de lunga durata.

Efecte farmacodinamice

Efecte clinice

in studiile de stabilire a dozei, medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservantia produs scaderi semnificativ mai mari ale valorilor medii ale PIO in timpul zilei, comparativ cu latanoprost si timolol administrate o data pe zi ca monoterapie. in doua studii clinice bine controlate, de tip dublu-orb, cu durata de sase luni, efectul de reducere a PIO al medicamentului de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservantia fost comparat cu latanoprost şi timolol utilizate ca monoterapie la pacientii cu o valoare a PIO de cel putin 25 mm Hg sau mai mare. Dupa o perioada de 2-4 saptamani de administrare a timolol (media scaderii a PIO de la includerea in studiu a fost 5 mm Hg), un efect suplimentar de scadere a valorii medii a PIO in timpul zilei, cu valori de 3,1, 2,0 şi 0,6 mm Hg a fost observat dupa 6 luni de tratament cu medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservanti, latanoprost si, respectiv timolol (de doua ori pe zi). Efectul de scadere a PIO exercitat de medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservantis-a mentinut intr-un studiu deschis cu durata de 6 luni, efectuat ca o extindere a acestor studii.

Datele existente sugereaza faptul ca administrarea dozei seara poate fi mai eficace in scaderea PIO decat administrarea acesteia dimineata. Cu toate acestea, atunci cand se are in vedere administrarea medicamentului fie dimineata fie seara, trebuie luata in considerare integrarea modului de administrare in stilul de viata al pacientilor si complianta acestora.

Trebuie retinut faptul ca, in caz de eficacitate insuficienta a combinatiilor fixe, rezultatele studiilor indica faptul ca utilizarea unei asocieri aleatorii de timolol administrat de doua ori pe zi şi latanoprost o data pe zi, poate fi totusi eficace.

Debutul actiunii combinatiei latanoprost - timolol se produce in decurs de o ora de la administrare şi efectul maxim apare dupa 6 pana la 8 ore. S-a demonstrat ca efectul de reducere adecvata a PIO a persistat pana la 24 ore dupa administrarea de doze repetate.

Eficienta clinica si siguranta

Fixanpost fara conservanti a fost evaluat intr-un studiu cu durata de 3 luni, randomizat, cu investigator-mascat, in comparatie medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol 50 micrograme/5 mg per ml, cu conservanti, la 242 de pacienti cu hipertensiune oculara sau glaucom cu unghi deschis, confirmate a fi insuficient controlate prin monoterapie. inainte de inceperea studiului, pacientii au fost tratati si controlati cu medicamentul de referinta sau medicamente generice (combinatie fixa latanoprost/timolol 50 micrograme/5 mg per ml picaturi oftalmice cu conservant) pentru cel putin 2 luni.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost modificarea de la valoarea de baza a presiunii intraoculare medii (PIO) in Ziua 84.

in Ziua 84, modificarea medie de la PIO de baza a fost de -0,49 mmHg cu Fixanpost, si a fost similara cu cea a medicamentului de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol 50 micrograme/5 mg per ml, cu conservanti.

II=interval de incredere; N=numarul de pacienti in grupul de tratament; mITT= modificat intentie-de-tratament; n=numar de pacienti cu date; SE=eroare standard; SD=deviere standard

Acest studiu de 3 luni a aratat ca nu au fost identificate reactii adverse oculare la Fixanpost in afara celor deja bine documentate cu medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservant clorura de benzalconiu. La Ziua 84, Fixanpost a fost asociat cu mai putine simptome subiective dupa administrare (iritatie/arsura/usturime: 20,5% comparativ cu 41,8%, p sub 0,001; prurit: 4,9% comparativ cu 13,9%, p=0,010) precum si cu mai putine simptome subiective pe parcursul zilei, independent de momentul administrarii (iritatie/arsura/usturime: 7,4% comparativ cu 12,7 %, p=0,094; prurit: 1,6% comparativ cu 13,6%, p sub 0,001) in comparatie cu medicamentul de referinta.

Cateva reactii adverse sistemice, deja bine-cunoscute pentru timolol, dar neobservate in studiile clinice cu medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservant (vezi pct. 4.8), au fost observate cu incidenta mai putin frecventa: disgeuzie, aritmie si fatigabilitate.

Proprietati farmacocinetice
Latanoprost

Latanoprost este un promedicament de tip ester izopropilic care este inactiv ca atare, dar devine biologic activ dupa hidroliza sa la forma acida a latanoprostului de catre esterazele din cornee. Promedicamentul este bine absorbit prin cornee si intreaga cantitate de medicament care ajunge la nivelul umorii apoase este hidrolizata in cursul pasajului prin cornee. Studiile efectuate la om indica faptul ca la nivelul umorii apoase concentratia maxima, de aproximativ 15-30 ng/ml, este atinsa la aproximativ 2 ore dupa administrarea topica de latanoprost in monoterapie. Dupa administrarea topica la maimute, latanoprostul se distribuie in principal la nivelul segmentului anterior, conjunctivei si pleoapelor.

Forma acida a latanoprostului are un clearance plasmatic de 0,40 l/h/kg si un volum de distributie mic, de 0,16 l/kg, rezultand un timp de injumatatire plasmatica scurt, de 17 minute. Dupa administrarea topica oftalmica, biodisponibilitatea sistemica a formei acide a latanoprostului este de 45%. Forma acida a latanoprostului se leaga de proteinele plasmatice in procent de 87%.

Practic, metabolizarea formei acide a latanoprostului la nivel ocular este inexistenta. In principal, metabolizarea se realizeaza la nivel hepatic. In studiile efectuate la animale s-a constatat ca principalii metaboliti, 1,2-dinor si 1,2,3,4-tetranor, nu prezinta sau au numai actiune biologica scazuta si se elimina in principal prin urina.

Timolol

Concentratia maxima de timolol in umoarea apoasa este atinsa dupa aproximativ o ora de la administrarea locala a picaturilor oftalmice. O parte din doza este absorbita pe cale sistemica si concentratia plasmatica maxima de 1 ng/ml este atinsa la 10-20 minute dupa administrarea locala a unei picaturi oftalmice la nivelul fiecarui ochi, o data pe zi (300 micrograme/zi). Timpul de injumatatire plasmatica al timololului este de aproximativ 6 ore. Timololul este metabolizat in proportie mare la nivel hepatic. Metabolitii sunt eliminati in urina impreuna cu o cantitate nemodificata de timolol.

Medicamentul de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservant Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre latanoprost si timolol, desi s-a remarcat o crestere de aproximativ 2 ori a concentratiei formei acide a latanoprostului in umoarea apoasa la 1-4 ore dupa administrarea medicamentului de referinta care contine combinatia latanoprost/timolol cu conservant, comparativ cu administrarea in monoterapie a componentelor.

Date preclinice de siguranta

Profilul de siguranta oculara si sistemica a componentelor individuale este bine stabilit. Nu au fost observate reactii adverse sistemice sau oculare la iepurii tratati topic cu combinatia fixa sau cu solutii oftalmice cu latanoprost si timolol administrate concomitent. Studiile farmacologice privind siguranta,

genotoxicitatea si carcinogenitatea efectuate cu fiecare dintre componente nu au evidentiat riscuri speciale pentru om. Latanoprostul nu a afectat vindecarea ranilor corneene existente la nivelul ochiului de iepure, in timp ce timololul a inhibat procesul de vindecare la nivelul ochiului de iepure si ochiului de maimuta atunci cand este administrat mai frecvent decat o data pe zi.

Pentru latanoprost, nu au fost observate efecte asupra fertilitatii masculilor si femelelor. In studiile de embriotoxicitate la sobolani nu a fost observata embriotoxicitatea dupa administrarea intravenoasa (5,

50 si 250 micrograme/kg si zi) de latanoprost. Cu toate acestea, latanoprost a cauzat toxicitate embriofetala, caracterizata prin incidenta crescuta a resorbtiei tardive, avort si greutate mica a fetusului, la iepuri dupa administrarea intravenoasa a unor doze de cel putin 5 micrograme/kg si zi (aproximativ de 100 de ori mai mari decat doza clinica). Timolol nu a avut efecte asupra fertilitatii masculilor si femelelor la sobolani sau potential teratogen la soarece, sobolani si iepuri.

Toxicitate oculara

Administrarea oculara a Fixanpost picaturi oftalmice la animale de doua ori pe zi pentru 28 de zile nu a demonstrat niciun efect toxic topic sau sistemic.