Indicatii
Mysimba este indicat ca tratament adjuvant, pe langa o dieta cu continut caloric redus si o activitate fizica crescuta, pentru controlul greutatii corporale la pacienti adulti (18 ani) avand o valoare initiala a indicelui de masa corporala (IMC) de
30 kg/m2 (obez), sau
27 kg/m2 si sub 30 kg/m2 (supraponderal) in prezenta uneia sau mai multor co-morbiditati legate de greutatea corporala (de exemplu, diabet zaharat de tip 2, dislipidemie sau hipertensiune arteriala controlata)
Tratamentul cu Mysimba trebuie sa fie intrerupt dupa 16 saptamani daca pacientul nu a pierdut cel putin 5% din greutatea corporala initiala (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze
Dupa initierea tratamentului, doza trebuie crescuta pe o perioada de 4 saptamani, dupa cum urmeaza:
Saptamana 1: un comprimat dimineata
Saptamana 2: un comprimat dimineata si un comprimat seara
Saptamana 3: doua comprimate dimineata si un comprimat seara
Saptamana 4 si ulterior: doua comprimate dimineata si doua comprimate seara
Doza de Mysimba zilnica maxima recomandata este de doua comprimate luate de cate doua ori pe zi, doza totala fiind de 32 mg de clorhidrat de naltrexona si 360 mg de clorhidrat de bupropiona.
Necesitatea continuarii tratamentului trebuie evaluata dupa 16 saptamani (vezi pct. 4.1) si apoi re- evaluata anual.
Doza omisa
Daca este omisa o doza, pacientul nu trebuie sa ia o doza suplimentara, ci sa ia urmatoarea doza prescrisa, la ora obisnuita.
Grupe speciale de pacienti
Pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani)
Combinatia naltexona/bupropiona trebuie sa fie utilizata cu precautie la pacientii cu varsta peste 65 de
ani si nu este recomandata la pacientii cu varsta peste 75 de ani (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2).
Pacienti cu insuficienta renala
Combinatia naltexona/bupropiona este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal (vezi pct. 4.3). La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa, doza zilnica maxima recomandata pentru naltrexona/bupropiona este de doua comprimate (un comprimat dimineata si un comprimat seara) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2). La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa se recomanda initierea tratamentului cu un comprimat dimineata in prima saptamana de tratament si apoi cresterea dozei la un comprimat dimineata si un comprimat seara incepand cu saptamana 2. Scaderea dozei nu este necesara la pacientii cu insuficienta renala usoara. La persoanele care prezinta un risc crescut de insuficienta renala, in special la diabetici si la varstnici, rata estimata a filtrarii glomerulare (eRFG) trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu naltrexona/bupropiona.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Combinatia naltexona/bupropiona este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3). Combinatia naltexona/bupropiona nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, doza zilnica maxima recomandata pentru naltrexona/bupropiona este de doua comprimate (un comprimat dimineata si un comprimat seara) (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara se recomanda initierea tratamentului cu un comprimat dimineata in prima saptamana de tratament si apoi cresterea dozei la un comprimat dimineata si un comprimat seara incepand cu saptamana 2. Gradul de insuficienta hepatica trebuie evaluat folosind scorul Child-Pugh.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea asocierii naltexona/bupropiona la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost inca stabilita. Prin urmare, combinatia naltexona/bupropiona nu trebuie utilizata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Administrare orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate de apa. Comprimatele trebuie luate, de preferinta, impreuna cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie taiate, mestecate sau sfaramate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta(ele) activa(e) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Pacienti cu hipertensiune arteriala arteriala necontrolata (vezi pct. 4.4)
Pacienti cu afectiuni curente caracterizate prin crize convulsive sau cu antecedente de crize
convulsive (vezi pct. 4.4)
Pacienti cu o tumora cunoscuta la nivelul sistemului nervos central
Pacienti cu manifestari acute de sevraj, legate de alcool etilic etilic sau benzodiazepine
Pacienti cu antecedente de tulburare bipolara
Pacienti carora li se administreaza orice tratament concomitent continand bupropiona sau naltrexona
Pacienti cu diagnostic curent sau anterior de bulimie sau anorexie nervoasa
Pacienti care sunt in prezent dependenti de tratamentul cronic cu opioide (vezi pct. 4.4 si 4.5) sau agonisti de opioide (de exemplu, metadona), ori pacienti cu sindrom acut de sevraj legat de opioide
Pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO). Trebuie sa treaca cel putin 14 zile de la oprirea tratamentului cu IMAO pana la initierea tratamentului cu naltrexona/bupropiona (vezi pct. 4.5)
Pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 5.2)
Pacienti cu insuficienta renala in stadiu terminal (vezi pct. 4.2 si 5.2)
Atentionari
Siguranta si tolerabilitatea tratamentului cu combinatia naltrexona/bupropiona trebuie evaluata la
intervale regulate.
Tratamentul trebuie intrerupt daca exista motive de ingrijorare privind siguranta sau tolerabilitatea tratamentului curent, inclusiv motive de ingrijorare privind cresterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8).
Suicid si comportament suicidar
Combinatia naltrexona/bupropiona contine bupropiona. Bupropiona este indicata pentru tratamentul depresiei in unele tari. O meta-analiza cuprinzand studii clinice, controlate cu placebo, referitoare la tratamentul cu medicamente antidepresive al pacientilor adulti cu tulburari psihice, a indicat o crestere a riscului de comportament suicidar in cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu placebo, la pacientii cu varste sub 25 de ani.
Cu toate ca in cadrul studiilor clinice, controlate cu placebo ce au utilizat combinatia naltrexona/bupropiona pentru tratamentul obezitatii la pacientii adulti, nu au fost raportate evenimente de suicid sau tentative de suicid in studiile cu durata de pana la 56 de saptamani privind tratamentul cu naltrexona/bupropiona, s-au raportat evenimente legate de suicid (inclusiv ideatie suicidara) la pacientii de toate varstele tratati cu naltrexona/bupropiona ulterior punerii pe piata.
Tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie sa fie insotit de o supraveghere atenta a pacientilor, indeosebi a celor cu un grad ridicat de risc, si in mod special in fazele precoce ale tratamentului si in urma modificarilor de doza. Pacientii (si persoanele care ii ingrijesc) trebuie sa fie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii pentru detectarea oricarei agravari clinice, comportamentului sau ideatiei cu caracter suicidar, precum si modificarilor neobisnuite de comportament, si sa solicite imediat asistenta medicala in cazul aparitiei acestor simptome.
Crize convulsive
Bupropiona se asociaza cu un risc de crize convulsive care este dependent de doza, formularea de bupropiona cu eliberare sustinuta (SR) 300 mg generand o incidenta estimata a crizelor convulsive
de 0,1%. Concentratiile plasmatice ale bupropionei si metabolitilor acesteia in urma administrarii unei doze unice de 180 mg de bupropiona sub forma comprimatelor de bupropiona/naltrexona sunt comparabile cu concentratiile observate dupa administrarea unei doze unice de 150 mg de bupropiona SR; totusi, nu a fost efectuat niciun studiu care sa determine concentratiile bupropionei si metabolitilor acesteia dupa administrarea repetata de comprimate cu naltrexona/bupropiona, comparativ cu comprimatele de bupropiona SR. Intrucat nu se stie daca riscul de crize convulsive asociat bupropionei este legat de bupropiona sau de un metabolit al acesteia si avand in vedere ca nu exista date care sa demonstreze comparabilitatea concentratiilor plasmatice obtinute prin administrarea de doze repetate, nu se poate spune cu siguranta daca administrarea de doze repetate de naltrexona/bupropiona poate fi asociata cu o rata a crizelor convulsive similara cu cea din cazul dozei de 300 mg de bupropiona SR. Incidenta crizelor convulsive la pacientii carora li s-a administrat tratament cu naltrexona/bupropiona in cadrul studiilor clinice a fost de aproximativ 0,06% (2/3239 pacienti) fata de 0,0% (0/1515 pacienti)
in cazul placebo. Aceasta incidenta a crizelor convulsive, impreuna cu incidenta crizelor convulsive la pacientii carora li s-a administrat tratament cu naltrexona/bupropiona in cadrul unui studiu referitor la rezultate cardiovasculare (SRCV) de mari dimensiuni, nu a fost mai mare decat incidenta crizelor convulsive inregistrata cu bupropiona in monoterapie, la dozele aprobate.
Riscul de aparitie a crizelor convulsive este, de asemenea, dependent de factori specifici pacientului, de situatia clinica si de medicatiile concomitente, care trebuie luate in considerare la selectarea pacientilor ce urmeaza sa li se administreze cu naltrexona/bupropiona. Tratamentul cu combinatia naltrexona/bupropiona trebuie intrerupt fara a mai fi reluat la pacientii care prezinta o criza convulsiva in timp ce se afla sub tratament cu acest medicament. Prescrierea asocierii naltrexona/bupropiona trebuie sa se faca cu precautie la pacientii care prezinta factori predispozanti ce pot creste riscul de crize convulsive, incluzand:
antecedente de traumatism cranio-cerebral
consum excesiv alcool etilicul etilic sau dependenta de cocaina sau substante stimulante
intrucat tratamentul cu natrexona/bupropiona poate conduce la scaderea glicemiei la pacientii cu diabet, doza de insulina si/sau medicamente antidiabetice orale tebuie evaluata pentru a minimiza riscul de hipoglicemie, care poate predispune pacientii la crize convulsive
administrarea concomitenta de medicamente care pot scadea pragul de aparitie a crizelor convulsive, incluzand antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilina, steroizi cu administrare sistemica, chinolone si antihistamine cu efect sedativ
Consumul de alcool etilic in cursul tratamentului cu naltrexona/bupropiona trebuie redus sau evitat. Pacienti carora li se administreaza analgezice opioide
Combinatia naltrexona/bupropiona nu trebuie sa fie administrata pacientilor carora li se administreaza tratament cronic cu opioide (vezi pct. 4.3). Daca este necesar tratamentul cronic cu opioide, tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie oprit. La pacientii care necesita tratament intermitent cu opioide, tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie intrerupt temporar, iar doza de opioid nu trebuie crescuta mai mult de doza standard. In studiile clinice cu naltrexona/bupropiona, utilizarea concomitenta a medicamentelor opioide si de tip opioid, inclusiv analgezice sau antitusive, a fost interzisa. Totusi, la aproximativ 12% din pacienti li s-a administrat concomitent un medicament opioid sau de tip opioid in timp ce participau la studiile clinice cu naltrexona/bupropiona, majoritatea acestor pacienti continuand tratamentul de studiu fara intreruperea administrarii asocierii naltrexona/bupropiona, fara a suferi consecinte nedorite.
Incercarea de depasire a blocajului
Orice incercare de a depasi un blocaj opioidian cu naltrexona prin administrarea unor cantitati mari de opioide exogene este foarte periculoasa si poate conduce la o supradoza letala sau la intoxicare opioidiana cu risc vital (de exemplu, stop respirator, colaps circulator). Pacientii trebuie sa fie constienti de faptul ca pot fi mai sensibili la doze mai mici de opioide dupa intreruperea tratamentului cu naltrexona/bupropiona.
Reactii alergice
In cadrul studiilor clinice cu bupropiona au fost raportate reactii anafilactice/anafilactoide, caracterizate prin simptome, cum sunt pruritul, urticaria, angioedemul si dispneea, care necesita tratament medical. In plus, au existat raportari spontane rare, ulterioare punerii pe piata, de eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson si soc anafilactic asociate cu bupropiona. Pacientul trebuie sa opreasca administrarea asocierii naltrexona/bupropiona si sa consulte un medic daca prezinta reactii alergice sau anafilactice/anafilactoide (de exemplu, eruptii pe piele, prurit, dureri in piept, edem si respiratie dificila) in cursul tratamentului.
La administrarea bupropionei a fost raportata aparitia artralgiei, mialgiei si febrei, cu eruptii cutanate si alte simptome ce sugereaza hipersensibilitatea tardiva. Aceste simptome pot semana cu boala
serului. Pacientii trebuie sfatuiti sa anunte medicul prescriptor daca prezinta aceste simptome. Daca se suspecteaza boala serului, tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie intrerupt.
Cresterea tensiunii arteriale
In studiile clinice de faza 3 cu naltrexona/bupropiona au fost observate cresteri tranzitorii ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice fata de momentul initial de cel mult 1 mmHg. In cadrul unui studiu referitor la rezultate cardiovasculare (SRCV) efectuat la pacienti cu un risc crescut de aparitie a unui eveniment cardiovascular, au fost observate, de asemenea, cresteri medii ale valorilor tensiunii arteriale sistolice si diastolice fata de momentul initial de aproximativ 1 mmHg comparativ cu grupul caruia i se administra placebo. In practica clinica cu alte medicamente ce contin bupropiona, a fost raportata aparitia hipertensiunii arteriale, in unele cazuri severa si care a necesitat tratament acut.In plus, dupa punerea pe piata, in timpul fazei initiale de crestere treptata a dozei cu naltrexona/bupropiona s-au raportat cazuri de criza hipertensiva.
Trebuie masurate tensiunea arteriala si pulsul inainte de initierea tratamentului cu naltrexona/bupropiona, dupa care acestea trebuie evaluate la intervale regulate, conform practicii clinice uzuale. Daca pacientul prezinta cresteri relevante clinic si sustinute ale tensiunii arteriale sau pulsului, ca urmare a tratamentului cu naltrexona/bupropiona, acest tratament trebuie intrerupt.
Tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie administrat cu precautie la pacientii cu hipertensiune arteriala arteriala controlata si nu trebuie administrat la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata (vezi pct. 4.3).
Boala cardiovasculara
Nu exista o experienta clinica pe baza careia sa se poata stabili siguranta utilizarii asocierii naltrexona/bupropiona la pacientii cu istoric recent de infarct miocardic, boala cardiaca instabila sau insuficienta cardiaca congestiva de clasa III sau IV NYHA. Combinatia naltrexona/bupropiona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu boala arteriala coronariana activa (de exemplu, angina in desfasurare sau antecedente recente de infarct miocardic) sau istoric de boala cerebrovasculara.
Toxicitate hepatica
In studiile cu naltrexona/bupropiona finalizate, in care dozele zilnice de clorhidrat de naltrexona au fost cuprinse in intervalul 16 mg 48 mg, s-a raportat afectare hepatica indusa de medicament (drug- induced liver injury, DILI). Au existat, de asemenea, cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice in raportarile ulterioare punerii pe piata. Un pacient care prezinta o DILI suspectata trebuie sa intrerupa administrarea naltrexona/bupropiona.
Pacientii varstnici
Studiile clinice efectuate cu combinatia naltrexona/bupropiona nu au inclus un numar suficient de pacienti cu varsta de 65 de ani si peste, pentru a se putea determina daca acestia raspund la tratament in mod diferit fata de pacientii mai tineri. Pacientii varstnici pot fi mai sensibili la reactiile adverse de la nivelul sistemului nervos central, generate de combinatia naltrexona/bupropiona. Se cunoaste faptul ca naltrexona si bupropiona sunt excretate, in mod substantial, prin rinichi, iar riscul de reactii adverse la combinatia naltrexona/bupropiona poate fi mai mare la pacientii cu functie renala afectata, o situatie mai frecvent intalnita la varstnici. Din aceste motive, combinatia naltrexona/bupropiona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu varsta de 65 de ani si peste, nefiind recomandata la pacientii cu varsta peste 75 de ani.
Insuficienta renala
Combinatia naltrexona/bupropiona nu a fost evaluata pe larg la pacientii cu insuficienta renala. Combinatia naltrexona/bupropiona este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal. La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa, doza zilnica maxima recomandata
pentru naltrexona/bupropiona trebuie redusa, deoarece acesti pacienti pot prezenta concentratii mai
crescute de medicament, care pot duce la o crestere a reactiilor adverse la medicament (vezi
pct. 4.2, 4.8 si 5.2). La persoanele care prezinta un risc crescut de insuficienta renala, in special la diabetici si la varstnici, rata estimata a filtrarii glomerulare (eRFG) trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu naltrexona/bupropiona.
Insuficienta hepatica
Combinatia naltrexona/bupropiona nu a fost evaluata in mod extensiv la pacientii cu insuficienta hepatica. Combinatia naltrexona/bupropiona este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa, nefiind recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, doza zilnica maxima recomandata pentru naltrexona/bupropiona trebuie redusa, deoarece acesti pacienti pot prezenta concentratii mai crescute de medicament, care pot duce la o crestere a reactiilor adverse la medicament (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Sindrom serotoninergic
Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol, cand naltrexona/bupropiona a fost administrata concomitent cu un medicament serotoninergic, precum inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN) (vezi pct. 4.5 si 4.8). Daca tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice este justificat clinic, se recomanda monitorizarea stricta a pacientului, in special in timpul initierii tratamentului si cresteriidozei.
Sindromul serotoninergic poate include modificari ale statusului mental (de exemplu, agitatie, halucinatii, coma), instabilitate a sistemului nervos vegetativ (de exemplu tahicardie, presiune arteriala oscilanta, hipertermie), tulburari neuromusculare (de exemplu, hiperreflexie, lipsa de coordonare, rigiditate) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greata, varsaturi, diaree). Daca se suspecteaza sindromul sertotoninergic, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.
Simptome neuropsihiatrice si activarea maniei
A fost raportata activarea maniei si hipomaniei la pacienti cu tulburari de dispozitie care au fost tratati cu alte medicamente similare pentru tulburare depresiva majora. Nu a fost raportata activarea maniei sau hipomaniei in cadrul studiilor clinice care au evaluat efectele asocierii naltrexona/bupropiona la pacientii obezi si din care au fost exclusi pacientii carora li s-a administrat antidepresive. Combinatia naltrexona/bupropiona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu episoade de manie in antecedente.
S-au raportat atacuri de panica, in special la pacienti cu antecedente de tulburari psihice, la utilizarea combinatiei naltrexona/bupropiona. Cazurile au aparut in cea mai mare parte in timpul fazei initiale de titrare si in urma modificarilor dozei. Combinatia naltrexona/bupropiona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu tulburari psihice in antecedente.
Datele obtinute la animale sugereaza existenta unui potential de abuz in cazul bupropionei. Totusi, studiile referitoare la posibilitatea aparitiei abuzului la om si experienta clinica extinsa arata faptul ca bupropiona prezinta potential de abuz scazut.
Influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Utilizarea naltrexonei/bupropionului a fost asociata cu somnolenta si episoade de pierdere a cunostintei, uneori cauzate de convulsii. Pacientii trebuie sfatuiti sa actioneze cu atentie cand conduc vehicule sau folosesc utilaje in timpul tratamentului cu naltrexona/bupropiona, in special la inceputul tratamentului sau in timpul fazei de titrare. Pacientii care prezinta ameteli, somnolenta, pierderea cunostintei sau convulsii trebuie sfatuiti sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor pana cand aceste efecte adverse dispar. In mod alternativ, poate fi luata in considerare oprirea tratamentului (vezi pct. 4.7 si 4.8).
Lactoza
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Inhibitorii de monoaminooxidaza (IMAO)
Intrucat inhibitorii de monaminooxidaza A si B amplifica, de asemenea, caile catecolaminergice printr-un mecanism diferit, declansat de bupropiona, combinatia naltrexona/bupropiona nu trebuie sa fie utilizata impreuna cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Analgezice opioide
Combinatia naltrexona/bupropiona este contraindicata la pacientii care prezinta o dependenta curenta de tratamentul cronic cu opioide sau agonisti de opioide (de exemplu, metadona) sau pacienti cu sindrom acut de sevraj legat de opioide (vezi pct. 4.3). Datorita efectului antagonist al naltrexonei pe receptorii pentru opioide, pacientii care utilizeaza combinatia naltrexona/bupropiona ar putea sa nu beneficieze pe deplin de tratamentul cu medicamente cu continut de opioide, cum sunt remedii pentru tuse si raceala, preparate antidiareice si analgezice opioide. La pacientii care necesita tratament intermitent cu opioide, tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie intrerupt temporar, iar doza de opioid nu trebuie crescuta dincolo de doza standard (vezi pct. 4.4). Daca este necesar tratamentul cronic cu opioide, tratamentul cu naltrexona/bupropiona trebuie oprit. Combinatia naltrexona/bupropiona poate fi utilizata cu precautie dupa ce utilizarea cronica a opioidelor a fost intrerupta timp de 7 pana la 10 zile, pentru a preveni aparitia sevrajului.
Medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450 (CYP)
Bupropiona este metabolizata la metabolitul sau activ principal, hidroxibupropiona, in principal, de catre citocromul P450 CYP2B6; astfel, exista potential de interactiune in cazul administrarii impreuna cu medicamente care induc sau inhiba CYP2B6. Desi nu este metabolizata prin intermediul izoenzimei CYP2D6, bupropiona si metabolitul sau principal, hidroxibupropiona, inhiba calea CYP2D6 si exista potential de afectare a medicamentelor metabolizate de catre CYP2D6.
Substraturile CYP2D6
In cadrul unui studiu clinic, combinatia naltrexona/bupropiona (32 mg clorhidrat de
naltrexona/360 mg clorhidrat de bupropiona zilnic) a fost administrata concomitent cu o doza
de 50 mg de metoprolol (un substrat al CYP2D6). Combinatia naltrexona/bupropiona a crescut ASC si Cmax pentru metoprolol de aproximativ 4, respectiv 2 ori, comparativ cu metoprololul in monoterapie. Interactiuni medicamentoase similare, care au condus la o expunere farmacocinetica crescuta a substraturilor CYP2D6, au fost observate si in cazul bupropionei administrate, in monoterapie, concomitent cu desipramina si venlafaxina.
Administrarea concomitenta a bupropionei cu medicamente care sunt metabolizate de catre izoenzima CYP2D6, incluzand anumite antidepresive (ISRS si multe antidepresive triciclice, de exemplu, desipramina, imipramina, paroxetina), antipsihotice (de exemplu, haloperidolul, risperidona si tioridazina), beta-blocanti (de exemplu, metoprololul) si antiaritmice de tipul 1C (de exemplu, propafenona si flecainida) trebuie abordata cu precautie si trebuie initiata folosind o doza a medicamentului administrat concomitent aflata la limita de jos a intervalului de dozare. Cu toate ca citalopramul nu este metabolizat in principal de catre CYP2D6, in cadrul unui studiu, bupropiona a crescut valorile Cmax si ASC pentru citalopram cu 30%, respectiv 40%.
Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol, cand naltrexona/bupropiona a fost administrata concomitent cu un medicament serotoninergic, precum inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN) (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Medicamentele care au nevoie de activare metabolica prin CYP2D6 pentru a fi eficiente (de exemplu, tamoxifenul) pot avea o eficacitate redusa atunci cand sunt administrate concomitent cu inhibitori de CYP2D6, cum este bupropiona. Atunci cand combinatia naltrexona/bupropiona este adaugata la regimul de tratament al unui pacient caruia i se administreaza deja un medicament metabolizat de catre CYP2D6, trebuie avuta in vedere necesitatea de scadere a dozei medicamentului initial, in special in cazul acelor medicamente administrate concomitent care au un indice terapeutic ingust. Cand este fezabil, trebuie luata in considerare optiunea monitorizarii terapeutice a medicamentului pentru medicamentele cu indice terapeutic ingust, cum sunt antidepresivele triciclice.
Inductorii, inhibitorii si substraturile CYP2B6
Bupropiona este metabolizata la metabolitul sau activ principal, hidroxibupropiona, in principal, de catre izoenzima CYP2B6. Exista un potential de interactiune medicamentoasa intre combinatia naltrexona/bupropiona si medicamentele care induc izoenzima CYP2B6 sau reprezinta substraturi ale acesteia.
Intrucat bupropiona este metabolizata in mod extensiv, se recomanda precautie in cazul in care combinatia naltrexona/bupropiona este administrata concomitent cu medicamente despre care se stie ca au un efect inductor asupra CYP2B6 (de exemplu, carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) intrucat acestea pot afecta eficacitatea clinica a asocierii naltrexona/bupropiona. In cadrul unei serii de studii efectuate pe voluntari sanatosi, ritonavir (100 mg de doua ori pe zi sau 600 mg de doua ori pe zi) sau ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg de doua ori pe zi au scazut expunerea pentru bupropiona si metabolitii sai principali intr-un mod dependent de doza, cu 20 pana la 80%. In mod similar,
efavirenz 600 mg administrat o data pe zi, timp de doua saptamani, a scazut expunerea pentru bupropiona cu aproximativ 55% la voluntarii sanatosi.
Administrarea concomitenta de medicamente care pot inhiba metabolizarea bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 (de exemplu, substraturi ale CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida si inhibitori ai CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel) poate genera valori plasmatice crescute ale bupropionei si valori mai scazute ale metabolitului activ, hidroxibupropiona. Consecintele clinice ale inhibarii metabolizarii bupropionei prin intermediul enzimei CYP2B6 si modificarile consecutive ale raportului bupropiona-hidroxibupropiona nu sunt cunoscute in prezent, insa pot duce la o scadere a eficacitatii asocierii naltrexona/bupropiona.
Substraturile OCT2
Bupropiona si metabolitii sai inhiba in mod competitiv OCT2 in membrana bazolaterala a tubulilor renali responsabili cu secretia creatininei, intr-un mod similar cu cimetidina, de asemenea un substrat al OCT2. Prin urmare, cresterile usoare ale creatininei care sunt observate dupa tratamentul pe termen lung cu naltrexona/ bupropiona sunt determinate, probabil, de inhibarea OCT2 si nu indica schimbari in ceea ce priveste clearance-ul creatininei. Utilizarea combinatiei naltrexona/bupropiona cu alte substraturi ale OCT2 (de exemplu, metformin) in cadrul studiilor clinice nu a indicat necesitatea unei ajustari a dozei sau alte masuri de precautie.
Alte interactiuni
Desi datele clinice nu indica prezenta unei interactiuni farmacocinetice intre bupropiona si alcool etilic, au fost raportate cazuri rare de evenimente neuropsihiatrice sau de toleranta redusa la alcool etilic la pacientii care consuma alcool etilic in cursul tratamentului cu bupropiona. Nu exista interactiuni farmacocinetice cunoscute intre naltrexona si alcool etilic. Consumul de alcool etilic in cursul tratamentului cu naltrexona/bupropiona trebuie redus sau evitat.
Prescrierea asocierii naltrexona/bupropiona trebuie sa se faca cu precautie la pacientii care prezinta
factori predispozanti ce pot creste riscul de crize convulsive, incluzand:
intrucat tratamentul cu naltrexona/bupropiona poate conduce la scaderea glicemiei la pacientii cu diabet zaharat, doza de insulina si/sau medicamente antidiabetice orale trebuie evaluata pentru a minimiza riscul de hipoglicemie, care poate predispune pacientii la crize convulsive
administrarea concomitenta de medicamente care pot scadea pragul de aparitie a crizelor convulsive, incluzand antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilina, steroizi cu administrare sistemica, chinolone si antihistamine cu efect sedativ
Combinatia naltrexona/bupropiona este contraindicata la pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza, bupropiona sau naltrexona, pacientii aflati in perioada acuta de sevraj cauzat de alcool etilic sau benzodiazepine, pacienti care sunt in prezent dependenti de opioide sau agonisti de opioide (vezi pct. 4.3).
Administrarea asocierii naltrexona/bupropiona trebuie sa se faca cu precautie la pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu levodopa sau amantadina. Date clinice limitate sugereaza o incidenta mai crescuta a reactiilor adverse (de exemplu, greata, varsaturi si reactii adverse de tip neuropsihiatric vezi pct. 4.8) la pacientii carora li se administreaza bupropiona concomitent cu levodopa sau cu amantadina.
Administrarea asocierii naltrexona/bupropiona impreuna cu inhibitori sau inductor de
UGT 1A2 si 2B7 trebuie sa se faca cu precautie, acestea putand afecta expunerea la naltrexona.
Administrarea de naltrexona/bupropiona concomitent cu digoxina poate scadea concentratiile plasmatice de digoxina. Se vor monitoriza concentratiile plasmatice de digoxina la pacientii tratati concomitent cu naltrexona/bupropiona si digoxina. Medicii trebuie sa cunoasca posibilitatea cresterii concentratiilor de digoxina la intreruperea naltrexonei/bupropionei si faptul ca pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere al unei posibile toxicitati a digoxinei.
Nu a fost studiata administrarea concomitenta a asocierii naltrexona/bupropiona cu blocanti alfa- adrenergici sau clonidina.
Intrucat bupropiona este metabolizata in mod extensiv, se recomanda precautie in cazul in care combinatia naltrexona/bupropiona este administrata concomitent cu medicamente despre care se stie ca inhiba metabolismul (de exemplu, valproat) intrucat acestea ii pot afecta eficacitatea clinica si siguranta.
Combinatia naltrexona/bupropiona se ia, de preferinta, cu alimente si se cunoaste faptul ca, atat pentru naltrexona, cat si pentru bupropiona, concentratiile plasmatice sunt crescute de prezenta alimentelor; datele de siguranta si eficacitate provenite din studiile clinice se bazeaza pe administrarea impreuna cu alimente.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date sau exista o cantitate limitata de date privind utilizarea asocierii naltrexona/bupropiona la femeile gravide. Combinatia nu a fost testata in cadrul studiilor de toxicitate asupra functiei de reproducere. Studiile cu naltrexona la animale nu au indicat existenta unei toxicitati asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3); studiile cu bupropiona la animale nu indica dovezi clare de afectare a functiei reproductive. Riscul potential pentru om este necunoscut.
Combinatia naltrexona/bupropiona nu trebuie utilizata in timpul sarcinii sau la femei care incearca sa ramana gravide.
Alaptarea
Naltrexona, bupropiona si metabolitii acestora se excreta il laptele matern.
Intrucat informatiile privind expunerea sistemica la naltrexona si bupropiona la sugari/nou-nascuti hraniti la san sunt limitate, nu poate fi exclusa prezenta unui risc pentru nou-nascuti/sugari.
Combinatia naltrexona/bupropiona nu trebuie utilizata in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista date referitoare la fertilitate pentru utilizarea asocierii naltrexonei si bupropionei. Pentru bupropiona nu au fost observate efecte asupra fertilitatii, in cadrul studiilor de toxicitate asupra functiei de reproducere. Naltrexona administrata oral la sobolan a cauzat o crestere semnificativa a pseudo-gestatiei si o scadere a ratelor gestatiei, la o doza de aproximativ 30 de ori mai mare decat doza de naltrexona furnizata de combinatia naltrexona/bupropiona. Relevanta acestor observatii pentru fertilitatea la om nu este cunoscuta (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Combinatia naltrexona/bupropiona are influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie sa se tina cont de faptul ca in cursul tratamentului pot aparea ameteli, somnolenta, pierderea cunostintei si convulsii.
Pacientii trebuie avertizati cu privire la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor periculoase in cazul in care naltrexona/bupropionul le poate afecta capacitatea de a desfasura astfel de activitati (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
In studiile clinice, 23,8% dintre pacientii carora li s-a administrat combinatia naltrexona/bupropiona si 11,9% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au intrerupt tratamentul din cauza unei reactii adverse. Cele mai frecvente reactii adverse pentru naltrexona/bupropiona sunt greata (foarte frecventa), constipatia (foarte frecventa), varsaturile (foarte frecvente), ameteala (frecventa) si xerostomia (frecventa). Cele mai frecvente reactii adverse care duc la intreruperea tratamentului cu naltrexona/bupropiona sunt greata (foarte frecventa), cefaleea (foarte frecventa), ameteala (frecventa) si varsaturile (foarte frecvente).
Lista tabelara a reactiilor adverse
Profilul de siguranta al asocierii naltrexona/bupropiona (NB) rezumat in Tabelul 1 mai jos se bazeaza pe studiile clinice efectuate cu combinatia cu doza fixa (reactii adverse cu o incidenta de cel
putin 0,1% si cel putin dubla fata de placebo) si/sau pe surse de date ulterioare lansarii pe piata. Lista de termeni din Tabelul 2 furnizeaza, totodata, informatii privind reactiile adverse generate de componentele individuale naltrexona (N) si bupropiona (B), identificate in RCP-urile lor aprobate respective pentru diferite indicatii.
Frecventa reactiilor adverse este clasificata dupa cum urmeaza: foarte frecvente ( 1/10), frecvente
( 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si sub 1/100), rare ( 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabelul 1. Reactiile adverse raportate la pacientii carora li se administreaza combinatia naltrexona/bupropiona, sub forma de combinatie cu doza fixa
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburari hematologice si limfatice | Rare | Scaderea hematocritului Scaderea numarului limfocitelor |
| Cu frecventa necunoscuta | Limfadenopatie | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Mai putinfrecvente | Hipersensibilitate Urticarie |
| Rare | Angioedem |
| Clasificarea pe aparate, sistemesi organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Rare | Deshidratare |
| Tulburari psihice | Frecvente | Anxietate nsomnie |
| Mai putinfrecvente | Vise anormaleAgitatieSchimbari de dispozitieNervozitate TensiuneDisociatie (senzatie de detasare de realitate) | |
| Rare | Halucinatii | |
| Cu frecventa necunoscuta | Atacuri de panica | |
| Cu frecventa necunoscuta | Tulburari afectiveAgresivitateStare confuzionala Idei delirante Depresie Dezorientare Tulburari de atentie OstilitatePierderea libidoului Cosmaruri ParanoiaTulburare psihotica Ideatie suicidara* Tentativa de suicidComportament suicidar | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Foarte frecvente | Cefalee |
| Frecvente | Ameteala Tremor Disgeuzie LetargieSomnolenta | |
| Mai putinfrecvente | Tremor intentional Tulburari de echilibruAmnezie | |
| Rare | Pierderea cunostinteiParestezie Pre-sincopaCrize convulsive**Sincopa | |
| Cu frecventa necunoscuta | DistonieTulburari de memorieParkinsonism Stare de nelinisteSindrom serotoninergic**** | |
| Tulburari oculare | Cu frecventa necunoscuta | Iritatie ocularaDurere oculara sau astenopie Tumefierea ochilor Lacrimatie in exces FotofobieVedere incetosata |
| Tulburari acustice si vestibulare | Frecvente | Tinitus Vertij |
| Clasificarea pe aparate, sistemesi organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Mai putinfrecvente | Rau de miscare | |
| Cu frecventa necunoscuta | Disconfort la nivelul urechii Otalgie | |
| Tulburari cardiace | Frecvente | PalpitatiiCresterea frecventei cardiace |
| Mai putinfrecvente | Tahicardie | |
| Tulburari vasculare | Frecvente | BufeuriHipertensiune arteriala***** Cresterea tensiunii arteriale |
| Cu frecventa necunoscuta | Fluctuatii ale tensiunii arteriale | |
| Tulburari respiratorii, toracice simediastinale | Cu frecventa necunoscuta | Tuse Dispnee DisfonieCongestie nazala Disconfort nazal Durere orofaringiana RinoreeTulburari ale sinusurilor StranutCascat |
| Tulburari gastrointestinale | Foarte frecvente | GreataConstipatie Varsaturi |
| Frecvente | XerostomieDurere in etajul abdominal superiorDurere abdominala | |
| Mai putinfrecvente | Disconfort abdominal DispepsieEructatii | |
| Rare | Hematochezie HernieTumefiere a buzelorDurere in etajul abdominal inferior Carii dentare***Dureri dentare*** | |
| Cu frecventa necunoscuta | Diaree Flatulenta HemoroiziUlcer | |
| Tulburari hepatobiliare | Mai putinfrecvente | Colecistita Cresterea ALT Cresterea ASTCresterea valorilor serice ale enzimelorhepatice |
| Rare | Afectare hepatica indusa de medicament | |
| Cu frecventa necunoscuta | Hepatita | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutuluisubcutanat | Frecvente | Hiperhidroza Prurit AlopecieEruptii cutanate tranzitorii |
| Clasificarea pe aparate, sistemesi organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Cu frecventa necunoscuta | AcneeEritem multiform si sindrom StevensJohnsonLupus eritematos cutanatSindrom agravat de lupus eritematos sistemic | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Rare | Durere de maxilar |
| Cu frecventa necunoscuta | ArtralgieDurere inghinalaMialgieRabdomioliza | |
| Tulburari renale si ale cailorurinare | Mai putinfrecvente | Cresterea valorilor creatininei plasmatice |
| Rare | Mictiune imperioasa | |
| Cu frecventa necunoscuta | Disurie PolakiurieUrinare frecventa si/sau retentie | |
| Tulburari ale aparatului genital sisânului | Mai putinfrecvente | Disfunctie erectila |
| Rare | Menstruatie neregulata Hemoragie vaginalaUscaciune vulvovaginala | |
| Tulburari generale si la nivelullocului de administrare | Frecvente | FatigabilitateStare de nervozitate Iritabilitate |
| Mai putinfrecvente | AstenieStare anormala Senzatie de calduraCresterea apetitului pentru alimenteSete | |
| Rare | Durere la nivelul toraceluiExtremitati reciPirexie | |
| Cu frecventa necunoscuta | FrisoaneEnergie crescuta |
* Au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar in cursul tratamentului cu NB (vezi pct. 4.4).
** Incidenta crizelor convulsive este de aproximativ 0,1% (1/1000). Cel mai frecvent tip de crize convulsive sunt crizele tonico-clonice generalizate, un tip de crize convulsive care pot duce, in unele cazuri, la confuzie sau tulburari de memorie dupa criza (vezi pct. 4.4).
*** Durerile dentare si cariile dentare, desi nu intrunesc criteriile de includere in acest tabel, sunt mentionate pe baza subsetului de pacienti cu xerostomie, la care a fost observata o incidenta mai crescuta a durerilor dentare si cariilor dentare la pacientii tratati cu NB, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
**** Sindromul serotoninergic poate aparea ca o consecinta a unei interactiuni intre bupropiona si un medicament serotoninergic, precum inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN) (vezi pct. 4.4 si 4.5).
***** Cazurile aparute dupa punerea pe piata, care raporteaza o criza hipertensiva au aparut in timpul fazei initiale de crestere a dozei.
Intrucat combinatia NB este o combinatie fixa de doua ingrediente active, in afara de termenii prezentati in Tabelul 1, pot avea loc reactii adverse suplimentare observate in cazul uneia dintre substantele active. Reactiile adverse suplimentare care au loc in cazul oricareia dintre componentele individuale (bupropiona sau naltrexona), atunci cand sunt utilizate pentru indicatii care nu au legatura cu obezitatea, sunt rezumate in Tabelul 2.
Tabelul 2. Reactiile adverse generate de componentele individuale naltrexona si bupropiona, identificate in RCP-urile aprobate respective.
| Clasificarea pe aparate, sisteme siorgane | Frecventa | Reactie adversa |
| Infectii si infestari | Mai putinfrecvente | Herpes oral (N) Tinea pedis (N) |
| Tulburari hematologice și limfatice | Mai putinfrecvente | Purpura trombocitopenica idiopatica(N) |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Foarte rare | Reactii de hipersensibilitate mai severe, incluzând angioedem, dispnee/bronhospasm si soc anafilactic. A fost raportata si aparitia artralgiei, mialgiei si febrei, cu eruptii cutanate si alte simptome ce sugereaza hipersensibilitatea tardiva. Aceste simptome pot semana cu boala serului.(B) |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Scaderea apetitului (N) |
| Mai putinfrecvente | Anorexie (B)Tulburari ale glicemiei (B) | |
| Tulburari psihice | Frecvente | Tulburari de concentrare (B) |
| Mai putinfrecvente | Iluzii (B) Depersonalizare (B) Tulburari de libido (N)Ideatie paranoida (B) | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Mai putinfrecvente | Ataxie (B)Lipsa de coordonare (B) |
| Tulburari oculare | Mai putinfrecvente | Tulburari vizuale (B) |
| Tulburari cardiace | Frecvente | Modificari ale electrocardiogramei (N) |
| Tulburari vasculare | Mai putinfrecvente | Hipotensiune arteriala ortostatica (B) Vasodilatatie (B) |
| Tulburari respiratorii, toracice simediastinale | Mai putinfrecvente | Cresterea productiei de sputa (N) |
| Tulburari gastro-intestinale | Frecvente | Tulburari ale gustului (B) |
| Tulburari hepatobiliare | Mai putinfrecvente | Cresterea bilirubinei sanguine (N),Icter (B) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutuluisubcutanat | Mai putinfrecvente | Exacerbarea psoriazisului (B) Seboree (N) |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Mai putinfrecvente | Fasciculatii musculare (B) |
| Tulburari ale aparatului genital sisânului | Frecvente | Ejaculare tardiva (N) |
| Tulburari generale si la nivelullocului de administrare | Mai putinfrecvente | Crestere ponderala (N) |
Descrierea anumitor reactii adverse
Crize convulsive
Incidenta crizelor convulsive cu naltrexona/bupropiona in cursul programului clinic a fost de 0,06% (2/3239 pacienti). In grupul de pacienti tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona ambele cazuri de crize convulsive au fost considerate severe si au condus la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Nu au existat cazuri de crize convulsive in grupul cu placebo.
Reactii adverse gastrointestinale
Marea majoritate a pacientilor tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona care au prezentat greata au raportat reactia in primele 4 saptamani de la inceperea tratamentului. Reactiile au fost, in general, auto-limitate; majoritatea reactiilor s-au remis in decurs de 4 saptamani si aproape toate s-au remis pana in saptamana 24. Similar, majoritatea reactiilor de constipatie la pacientii tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona au fost raportate in cursul fazei de crestere a dozei. Timpul pana la remiterea constipatiei a fost similar la pacientii tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona si cei la care s-a
administrat placebo. Aproximativ jumatate dintre pacientii tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona care au prezentat varsaturi au raportat pentru prima oara reactia in cursul fazei de crestere a dozei.
Timpul pana la remiterea varsaturilor a fost, de obicei, scurt (cel mult o saptamana) si aproape toate reactiile s-au remis in decurs de 4 saptamani. Incidenta acestor reactii adverse gastrointestinale frecvente la naltrexona/bupropiona, comparativ cu placebo, a fost urmatoarea: greata (31,8% fata de 6,7%), constipatie (18,1% fata de 7,2%) si varsaturi (9,9% fata de 2,9%). Incidenta greturilor severe, a constipatiei severe si a varsaturilor severe a fost scazuta, insa a fost mai mare la pacientii tratati cu naltrexona/bupropiona decat la cei la care s-a administrat placebo (greata severa: naltrexona/bupropiona (1,9%), placebo (sub 0,1%); constipatie severa: naltrexona/bupropiona (0,6%), placebo (0,1%); varsaturi severe: naltrexona/bupropiona (0,7%), placebo (0,3%)). Nicio reactie cu greata, constipatie sau varsaturi nu a fost considerata ca fiind grava.
Alte reactii adverse frecvente
Majoritatea pacientilor tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona care au raportat ameteala, cefalee, insomnie sau xerostomie au raportat pentru prima oara aceste reactii in cursul fazei de crestere a dozei. Xerostomia poate fi asociata cu dureri dentare si carii dentare; intr-un subgrup de pacienti cu xerostomie, a fost observata o incidenta mai mare a durerilor dentare si cariilor dentare la pacientii tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona decat la cei la care s-a administrat placebo. Incidenta cefaleei severe, a ametelii severe si a insomniei severe a fost scazuta, insa a fost mai mare la pacientii tratati cu naltrexona/bupropiona decat la cei la care s-a administrat placebo (cefalee severa: naltrexona/bupropiona (1,1%), placebo (0,3%); ameteala severa: naltrexona/bupropiona (0,6%), placebo (0,2%); insomnie severa: naltrexona/bupropiona (0,4%), placebo (sub 0,1%)). Nicio reactie cu ameteala, xerostomie, cefalee sau insomnie la pacientii tratati cu naltrexona/bupropiona nu a fost considerata ca fiind grava.
Pacienti varstnici
Pacientii varstnici pot fi mai sensibili la unele reactii adverse de la nivelul sistemului nervos central, generate de combinatia naltrexona/bupropiona (in principal, ameteala si tremor). La grupele de varsta mai inaintata, exista o incidenta crescuta a tulburarilor gastrointestinale. Reactiile frecvente care au condus la oprirea tratamentului, in randul varstnicilor, au fost greata, varsaturile, ameteala, constipatia.
Diabet zaharat de tip 2
Pacientii cu diabet zaharat de tip 2 care au fost tratati cu combinatia naltrexona/bupropiona au prezentat o incidenta crescuta a reactiilor adverse gastrointestinale, in principal, greata, varsaturi si diaree, decat pacientii fara diabet. Pacientii cu diabet zaharat de tip 2 pot avea o mai mare inclinatie de a dezvolta astfel de reactii din cauza medicamentelor utilizate concomitent (de exemplu, metformin) sau pot avea o probabilitate mai mare de a prezenta tulburari gastrointestinale subiacente (de exemplu, gastropareza) care predispun la simptome gastrointestinale.
Insuficienta renala
Pacientii cu insuficienta renala moderata au prezentat o incidenta mai mare a reactiilor adverse gastrointestinale si a celor legate de sistemul nervos central, acesti pacienti prezentand astfel o tolerabilitate mai scazuta pentru naltrexona/bupropiona la o doza zilnica totala de 32 mg de clorhidrat de naltrexona/360 mg de clorhidrat de bupropiona, care se considera ca este provocata de concentratiile plasmatice mai crescute ale metabolitilor activi. Tipurile de reactii legate de tolerabilitate au fost similare cu cele observate la pacientii cu functie renala normala (vezi
pct. 4.2, 4.8 si 5.2).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Experienta privind supradozajul la om
Nu exista experienta clinica privind supradozajul in utilizarea asocierii bupropionei ssi naltrexonei. Doza zilnica maxima de bupropiona si naltrexona in administrare combinata, in cadrul studiilor clinice, a fost de 50 mg clorhidrat de naltrexona si 400 mg clorhidrat de bupropiona. Implicatiile clinice cele mai grave ale supradozajului in utilizarea asocierii bupropionei si naltrexonei sunt, cel mai probabil, legate de bupropiona.
Bupropiona
A fost raportata ingerarea acuta a unor doze de 10 ori mai mari decat doza terapeutica maxima de bupropiona (echivalenta cu o doza de aproximativ 8 ori mai mare decat doza zilnica recomandata de naltrexona/bupropiona). Crizele convulsive au fost raportate in aproximativ o treime din cazurile de supradozaj. Alte reactii adverse severe raportate in cazul supradozajului numai cu bupropiona au inclus halucinatii, pierderea cunostintei, tahicardie sinusala si modificari ale ECG, de exemplu, tulburari de conducere (incluzand alungirea QRS) sau aritmii. Au fost raportate cazuri de febra, rigiditate musculara, rabdomioliza, hipotensiune arteriala, stupoare, coma si insuficienta respiratorie, in special in situatii in care bupropiona a fost parte a unui supradozaj cu mai multe medicamente.
Cu toate ca majoritatea pacientilor s-au recuperat fara sechele, au fost raportate decese asociate cu supradozajul numai cu bupropiona la pacienti care au ingerat cantitati mari din acest medicament. Sindromul serotoninergic a fost, de asemenea, raportat.
Naltrexona
Experienta privind supradozajul cu naltrexona in monoterapie la om este limitata. In cadrul unui studiu, pacientii au primit 800 mg clorhidrat de naltrexona pe zi (echivalent cu o doza de 25 de ori mai mare decat doza zilnica recomandata de combinatie naltrexona/bupropiona) timp de cel mult o saptamana, fara sa prezinte niciun semn de toxicitate.
Naltrexona
Experienta privind supradozajul cu naltrexona in monoterapie la om este limitata. In cadrul unui studiu, pacientii au primit 800 mg clorhidrat de naltrexona pe zi (echivalent cu o doza de 25 de ori mai mare decat doza zilnica recomandata de combinatie naltrexona/ bupropiona) timp de cel mult o saptamana, fara sa prezinte niciun semn de toxicitate.
Tratamentul supradozajului
Trebuie asigurate permeabilitatea permeabilitatea cailor aeriene, oxigenare si ventilatie adecvate. Trebuie monitorizate ritmul cardiac si semnele vitale. De asemenea, se recomanda monitorizarea EEG in primele 48 de ore dupa ingerare. De asemenea, se recomanda instituirea de masuri generale de suport si tratament simptomatic. Nu este recomandata inducerea emezei.
Trebuie administrat carbune activ. Nu exista experienta privind utilizarea diurezei fortate, dializei, hemoperfuziei sau transfuziei de schimb in managementul supradozajului din utilizarea asocierii bupropionei si naltrexonei. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru utilizarea asocierii bupropionei si naltrexonei.
Datorita riscului de crize convulsive indus de bupropiona, care este dependent de doza, trebuie avuta in vedere spitalizarea in caz de suspiciune de supradozaj cu naltrexona/bupropiona. Pe baza studiilor efectuate la animale, se recomanda ca tratamentul crizelor convulsive sa se efectueze cu benzodiazepina administrata intravenos si alte masuri de sustinere, dupa caz.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Preparate antiobezitate cu exceptia produselor dietetice, produse
antiobezitate cu actiune centrala, codul ATC: A08AA62.
Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Efectele neurochimice exacte de inhibare a apetitului, exercitate de combinatia naltrexona/ bupropiona, nu sunt pe deplin intelese. Medicamentul are doua componente: naltrexona, un antagonist al receptorilor miu opioizi, si bupropiona, un inhibitor slab al recaptarii neuronale a dopaminei si norepinefrinei. Aceste componente afecteaza doua zone principale din creier, si anume nucleul arcuat din hipotalamus si sistemul dopaminergic de recompensa mezolimbic.
In nucleul arcuat al hipotalamusului, bupropiona stimuleaza neuronii pro-opiomelanocortina (POMC) care elibereaza hormonul stimulator al alfa-melanocitelor (α-MSH), care, la randul sau, se leaga de receptorii melanocortinei 4 (MC4-R) si ii stimuleaza. Cand este eliberat α-MSH, neuronii POMC elibereaza simultan β-endorfina, un agonist endogen al receptorilor miu opioizi. Legarea β-endorfinei la receptorii miu opioizi de pe neuronii POMC mediaza o bucla de feedback negativ pe neuronii POMC, conducand la scaderea eliberarii de α-MSH. Se presupune ca blocarea acestei bucle de feedback cu rol inhibitor cu ajutorul naltrexonei faciliteaza o activare mai puternica si mai de durata a neuronilor POMC, amplificand astfel efectele bupropionei asupra balantei energetice. Datele preclinice sugereaza faptul ca naltrexona si bupropiona ar putea avea efecte mai mari decat cele aditive in aceasta regiune, reducan