Soolantra crema 10mg/g, 30g, Galderma

Indicatii
Soolantra este indicat pentru tratamentul topic al leziunilor inflamatorii cauzate de acneea rozacee la pacienti adulti.

Dozaj
Doze

O aplicare pe zi, in general timp de pana la 4 luni. Soolantra trebuie utilizat zilnic, pentru intreaga perioada de tratament. Ciclul de tratament poate fi repetat. Poate fi aplicat ca monoterapie sau ca parte a tratamentului combinat (vezi pct. 5.1).

In cazul in care nu se observa nicio ameliorare dupa 3 luni, tratamentul trebuie intrerupt.

Categorii speciale de pacienti Insuficienta renala

Nu este necesara nicio ajustare a dozei.

Insuficienta hepatica

Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Pacienti varstnici

Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientii varstnici (vezi si pct. 4.8).

Copii si adolescenti Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea Soolantra la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Doar pentru administrare cutanata.

Aplicarea cutanata a unei cantitati de medicament de marimea unui bob de mazare pe fiecare dintre cele cinci zone ale fetei: frunte, barbie, nas si fiecare obraz. Medicamentul trebuie intins in strat subtire pe toata suprafata fetei, evitand ochii, buzele si mucoasele.

Soolantra trebuie aplicat numai pe fata.

Dupa aplicarea medicamentului este necesara spalarea mainilor. Produsele cosmetice pot fi aplicate dupa uscarea medicamentului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacientii pot prezenta agravarea tranzitorie a acneii rozacee, care, de obicei, se rezolva in decurs de o saptamana in urma continuarii tratamentului, cum ar fi de asteptat ca urmare a unei reactii de distrugere a acarienilor Demodex.

In caz de agravare severa cu o reactie cutanata puternica, tratamentul trebuie intrerupt. Soolantra nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica.

Medicamentul contine:

• alcool cetilic si alcool stearic, care pot cauza reactii adverse cutanate locale (de exemplu dermatita de contact),
• parahidroxibenzoat de metil (E 218) si parahidroxibenzoat de propil (E 216), care pot cauza reactii alergice (posibil intarziate)
• si propilenglicol (E 1520), care poate cauza iritatie tegumentara.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii privind interactiunea cu alte medicamente (vezi pct. 5.2 pentru Metabolizare).

Studiile in vitro au aratat ca ivermectina este metabolizata in principal de catre CYP3A4. Prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand ivermectina este administrata concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, deoarece expunerea plasmatica poate fi semnificativ crescuta.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date sau exista date insuficiente privind utilizarea cutanata a ivermectinei la femeile gravide. Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere au aratat ca ivermectina este teratogena la sobolan si iepure (vezi pct. 5.3), insa ca urmare a expunerii sistemice scazute dupa administrarea topica a medicamentului la doza propusa, exista o preocupare scazuta referitoare la siguranta pentru fetusul uman. Soolantra nu este recomandat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Dupa administrarea orala, ivermectina este excretata in laptele matern in concentratii scazute. Nu a fost evaluata excretia in laptele matern in urma administrarii topice. Datele farmacocinetice/toxicologice disponibile pentru animale au evidentiat, de asemenea, excretia ivermectinei in laptele matern. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Trebuie luata o decizie cu privire la intreruperea alaptarii sau la intreruperea/renuntarea la tratamentul cu Soolantra, luand in considerare beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul ivermectinei asupra fertilitatii la om. La sobolan nu a existat niciun efect asupra functiei de reproducere sau a fertilitatii in timpul tratamentului cu ivermectina.

Condus auto
Soolantra nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt senzatia de arsura cutanata, iritatie cutanata, prurit si xerodermie, toate acestea aparand la 1% sau mai putini dintre pacientii tratati cu acest medicament in cadrul studiilor clinice.

Acestea sunt in mod obisnuit de severitate usoara spre moderata si sunt in general diminuate atunci cand tratamentul este continuat.

Nu au fost observate diferente semnificative in profilul de siguranta intre subiectii cu varsta intre 18 si 65 de ani si subiectii cu varsta peste 65 de ani.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de clasa de aparate, sisteme si organe si de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile) si au fost raportate pentru Soolantra in cadrul studiilor clinice (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 – Reactii adverse
*Reactii adverse raportate din datele dupa punerea pe piata Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista rapoarte privind supradozajul cu Soolantra.

In urma expunerii accidentale sau semnificative la cantitati necunoscute de ivermectina in formulari veterinare la om, prin ingerare, inhalare, injectare sau expunere pe suprafata corpului, au fost raportate cel mai frecvent urmatoarele reactii adverse: eruptie, edem, cefalee, ameteala, astenie, greata, varsaturi si diaree. Alte reactii adverse care au fost raportate includ: convulsii, ataxie, dispnee, dureri abdominale, parestezie, urticarie si dermatita de contact.

In cazul ingerarii accidentale, tratamentul simptomatic, daca este indicat, trebuie sa includa lichide si electroliti administrate pe cale parenterala, sustinerea functiei respiratorii (ventilatie cu oxigen si mecanica, daca este necesar) si agenti vasopresori, daca este prezenta hipotensiunea arteriala semnificativa clinic. Pentru a preveni absorbtia substantei ingerate, pot fi indicate inducerea emezei si/sau lavajul gastric efectuate cat mai rapid posibil, urmate de purgative sau alte masuri de rutina impotriva intoxicatiei, daca sunt necesare.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte preparate de uz dermatologic, alte preparate dermatologice, codul ATC: D11AX22

Mecanism de actiune

Ivermectina este un membru al clasei avermectinelor. Avermectina are efecte antiinflamatorii prin inhibarea secretiei de citokine inflamatorii induse de lipopolizaharide. Proprietatile antiinflamatorii ale ivermectinei cutanate au fost observate in model animal cu inflamatie cutanata. De asemenea, ivermectina provoaca decesul parazitilor, in principal prin legarea selectiva si cu afinitate ridicata la canalele de clor controlate de glutamat, existente la nivelul nervilor si celulelor musculare ale nevertebratelor. Mecanismul de actiune al Soolantra in tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei nu este cunoscut, insa poate fi asociat efectelor antiinflamatorii ale ivermectinei, ca si provocarii distrugerii acarienilor Demodex, considerati a constitui un factor in inflamatia pielii.

Eficacitatea si siguranta clinica

Soolantra aplicat o data pe zi inainte de culcare a fost evaluat ca tratament al leziunilor inflamatorii ale rozaceei in cadrul a doua studii clinice randomizate, in regim dublu-orb, controlate cu martor, care au avut o structura identica. Studiile au fost efectuate la 1371 de subiecti cu varsta minima de 18 ani, care au fost tratati o data pe zi timp de 12 saptamani cu Soolantra sau martor.

96% din numarul total de subiecti au fost de rasa caucaziana, iar 67% au fost femei. Utilizand scala de evaluare globala a investigatorului (Investigator Global Assessment, IGA) cu 5 puncte, 79% dintre subiecti au avut un scor moderat (IGA=3), iar 21% au avut un scor sever (IGA=4) la intrarea in studiu.

Criteriile coprincipale de evaluare a eficacitatii in ambele studii clinice au fost rata de succes pe baza rezultatului IGA (procentajul de subiecti „vindecati” si „aproape vindecati” in Saptamana 12 a studiului) si modificarea absoluta fata de intrarea in studiu a numarului de leziuni inflamatorii. Scala IGA este bazata pe urmatoarele definitii:

Tabelul 2: Scala de evaluare globala a investigatorului (IGA)

Figurile 1 si 2: Ratele de succes in timp conform IGA, exprimate in saptamani Studiul 1 Studiul 2 Figurile 3 si 4: Modificarea absoluta a numarului de leziuni inflamatorii in timp fata de intrarea in studiu, exprimata in saptamani Studiul 1 Studiul 2
Soolantra a fost superioara statistic cremei-martor din perspectiva criteriilor coprincipale de evaluare a eficacitatii, cu un interval de timp pana la debutul eficacitatii egal cu 4 saptamani de tratament (p mai mic de 0,05).

Scorul IGA a fost evaluat in timpul extensiei de 40 de saptamani a celor doua studii clinice, iar procentajul de subiecti tratati cu Soolantra care au atins un scor IGA de 0 sau 1 a continuat sa creasca pana in Saptamana 52. Rata de succes (IGA=0 sau 1) in Saptamana 52 a fost 71% si respectiv 76% in Studiul 1 si Studiul 2.

De asemenea, eficacitatea si siguranta medicamentului in tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei au fost evaluate in cadrul unui studiu clinic randomizat, in regim orb pentru investigator, controlat cu substanta activa. Studiul a fost efectuat cu 962 de subiecti cu varsta minimuma de 18 ani, care au fost tratati timp de 16 saptamani cu Soolantra o data pe zi sau Metronidazol 7,5 mg/g crema de doua ori pe zi. In acest studiu, 99,7% dintre subiecti au fost de rasa caucaziana, iar 65,2% au fost femei; pe scala IGA, 83,3% dintre subiecti au avut un scor moderat (IGA=3), iar 16,7% au avut un scor sever (IGA=4) la intrarea in studiu (vezi Figura 5).

Rezultatele studiului au demonstrat ca Soolantra a fost superior statistic fata de Metronidazol 7,5 mg/g crema din perspectiva criteriului principal al eficacitatii (modificarea procentuala medie a numarului de leziuni inflamatorii), cu o reducere de 83,0% in grupul tratat cu ivermectina si respectiv de 73,7% in grupul tratat cu metronidazol fata de intrarea in studiu dupa 16 saptamani de tratament (p mai mic de 0,001). Superioritatea Soolantra in Saptamana 16 a fost confirmata de rata de succes pe baza IGA si a modificarii absolute a numarului de leziuni inflamatorii (criterii de evaluare secundare (p mai mic de 0,001).

Figura 5: Modificarea procentuala medie in timp, exprimata in saptamani
In toate studiile clinice au fost tratati cu medicamentul aproximativ 300 de subiecti cu varsta minima de 65 de ani. Nu au fost observate diferente semnificative privind profilul de eficacitate si siguranta intre subiectii varstnici si subiectii cu varsta intre 18 si 65 de ani.

Profilul de siguranta descris la pct. 4.8 a ramas stabil in conditiile de utilizare pe termen lung observate in timpul tratamentelor pe termen lung cu durata de pana la un an.

Tratamentul cu ivermectina in asociere cu doxiciclina 40 mg capsule cu eliberare prelungita

Studiul ANSWER a evaluat eficacitatea relativa a Soolantra (IVM) in asociere cu doxiciclina 40 mg capsule cu eliberare prelungita (DEP) vs IVM in asociere cu placeco (PBO) pentru DEP in tratamentul acneei rozacee severe. Intr-un studiu de 12 saptamani, randomizat, orb, controlat, in grupuri de studiu paralele a 273 barbati si femei cu varsta ≥18 ani cu 20-70 leziuni inflamatorii pe fata (papule si pustule) si scorul de evaluare globala a investigatorului (IGA) fiind 4.

Obiectivul principal al eficacitatii a fost modificarea procentuala de la valoarea initiala a numarului de leziuni inflamatorii la Saptamana 12. O reducere semnificativa mai mare a procentului de numar de leziuni inflamatorii a fost observata pentru IVM+DEP comparativ cu IVM+PBO (medie ± abatere standard: -80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p=0,032).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a renuntat la obligatia de a trimite rezultatele studiilor cu Soolantra pentru toate subgrupele de copii si adolescenti cu rozacee papulopustuloasa (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea pediatrica).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia ivermectinei din Soolantra a fost evaluata intr-un studiu clinic la subiecti adulti cu rozacee papulopustuloasa severa in conditii de utilizare maximala. La starea de echilibru (dupa 2 saptamani de tratament), concentratiile plasmatice medii de varf (±abaterea standard) ale ivermectinei au ajuns la valoarea maxima in 10±8 ore de la administrarea dozei (Cmax: 2,1±1,0 ng/ml, limite: 0,7-4,0 ng/ml), iar valoarea medie de varf a ariei de sub curba concentratiei (±abaterea standard) ASC0-24ore a fost de 36±16 ng.ora/ml (limite: 14-75ng.ora/ml). Nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei au atins un platou dupa doua saptamani de tratament (starea de echilibru) in tratamentul de mai lunga durata al studiilor de Faza 3, nivelurile expunerii sistemice au fost similare acelora observate dupa doua saptamani de tratament. La starea de echilibru, nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei (ASC0- 24ore 36±16 ng.ora/ml) au fost mai scazute decat cele obtinute dupa administrarea orala a unei singure doze de 6 mg de ivermectina la voluntari sanatosi (ASC0-24ore 134±16 ng.ora/ml).

Distributie

Un studiu in vitro a demonstrat ca ivermectina se leaga de proteinele plasmatice in proportie mai mare de 99% si se leaga in principal de albumina serica umana. Nu a fost observata nicio legare semnificativa a ivermectinei de eritrocite.

Metabolizare

Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani si enzime recombinante ale citocromului CYP450 au aratat ca ivermectina este metabolizata in principal prin intermediul izoenzimei CYP3A4. Studiile in vitro arata ca ivermectina nu inhiba izoenzimele 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 sau 2E1 ale citocromului CYP450. Ivermectina nu induce expresia enzimelor citocromului CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4) in hepatocitele umane de cultura.

Doi metaboliti principali ai ivermectinei au fost identificati in cadrul unui studiu clinic farmacocinetic de utilizare maximala si au fost evaluati in timpul studiilor clinice de faza 2 (3"-O-demetil ivermectina si 4a-hidroxi ivermectina). Similar compusului-mama, metabolitii au atins starea de echilibru dupa cel mult 2 saptamani de tratament, fara nicio dovada de acumulare timp de pana la 12 saptamani. Mai mult, expunerile sistemice la metaboliti (estimate cu Cmax si ASC) obtinute la starea de echilibru au fost mult mai scazute decat cele observate in urma administrarii orale a ivermectinei.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica terminal a fost in medie de 6 zile (medie: 145 de ore, limite: 92-238 de ore) la pacientii care au efectuat o aplicare cutanata a medicamentului o data pe zi timp de 28 de zile, in cadrul studiului clinic farmacocinetic de utilizare maximala. Eliminarea este dependenta de absorbtie in urma tratamentului cu Soolantra. Farmacocinetica ivermectinei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta renala si hepatica.

Date preclinice de siguranta
Studiile cu doze repetate timp de pana la 9 luni prin aplicarea dermica a ivermectinei 10 mg/g crema la miniporci nu au demonstrat efecte toxice sau toxicitate locala la concentratii de expunere sistemica comparabile cu expunerea clinica.

Ivermectina nu a fost genotoxica intr-o baterie de teste in vitro si in vivo. Un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani, efectuat prin aplicarea dermica de ivermectina 10 mg/g crema la soarece, nu a demonstrat nicio crestere a incidentei tumorilor.

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere dupa administrarea orala a ivermectinei au demonstrat efecte teratogene la sobolan (palatoschizis) si iepure (hiperflexie carpiana) pentru doze crescute (limita de expunere la concentratia fara efecte adverse observabile [NOAEL] egala cu cel putin 70x expunerea clinica).

Toxicitatea neonatala in studiile cu administrare orala la sobolan nu a fost asociata cu expunerea in utero, ci cu expunerea postnatala prin laptele matern, care a determinat concentratii ridicate de ivermectina in creier si plasma la pui.

Exista dovezi ca ivermectina 10 mg/g crema este un iritant cutanat si agent sensibilizator si fotosensibilizator la cobai, insa nu este fototoxica.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Ivermectina este foarte toxica pentru nevertebrate si a fost identificat un risc pentru compartimentul acvatic, sedimente si terestru. Trebuie avuta grija pentru a preveni contaminarea mediului, in particular mediul acvatic.