Stelara solutie injectabila 90mg, 1 seringa preumpluta, Janssen

Indicatii
Psoriazis in placi

STELARA este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu psoriazis in placi, forme moderate pana la severe, care au prezentat fie rezistenta, fie contraindicatii, fie intoleranta la alte terapii sistemice incluzand ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen si ultraviolete A) (vezi pct. 5.1).

Psoriazis in placi la copii si adolescenti

STELARA este indicat pentru tratamentul pacientilor copii si adolescenti cu varsta de 6 ani si peste, cu psoriazis in placi, forme moderate pana la severe, care nu obtin un control adecvat sau prezinta intoleranta la alte terapii sistemice sau fototerapii (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazica (APs)

STELARA, in monoterapie sau in asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu artrita psoriazica activa care au avut un raspuns insuficient la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice non-biologice modificatoare ale evolutiei bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1).

Boala Crohn

STELARA este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu boala Crohn activa, moderata spre severa, care au avut un raspuns necorespunzator, au incetat sa mai raspunda sau au dezvoltat intoleranta fie la terapiile conventionale, fie la antagonisti TNFα, fie aceste terapii le sunt contraindicate din punct de vedere medical.

Colita ulcerativa

STELARA este indicata in tratamentul pacientilor adulti cu forme moderate pana la severe de colita ulcerativa activa, care au avut un raspuns inadecvat, au incetat sa mai raspunda la tratament sau au dezvoltat intoleranta fie la tratamentele conventionale, fie la tratamentele biologice, fie au contraindicatii medicale la aceste terapii (vezi pct. 5.1).

Dozaj
STELARA este recomandat sa se utilizeze sub indrumarea si supravegherea unor medici cu experienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor pentru care are indicatie STELARA.

Doze

Psoriazis in placi
Posologia recomandata pentru STELARA este o doza initiala de 45 mg administrata subcutanat, urmata de o doza de 45 mg 4 saptamani mai tarziu, si apoi la interval de 12 saptamani.

La pacientii care nu au raspuns dupa 28 saptamani de tratament trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.

Pacienti cu greutate corporala > 100 kg
Pentru pacientii cu o greutate corporala > 100 kg, doza initiala este de 90 mg administrata subcutanat, urmata de o doza de 90 mg administrata 4 saptamani mai tarziu, si apoi la interval de 12 saptamani. La acesti pacienti, a fost, de asemenea, eficace doza de 45 mg. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare (vezi pct. 5.1, Tabelul 4).

Artrita psoriazica (APs)

Posologia recomandata pentru STELARA este o doza initiala de 45 mg administrata subcutanat, urmata de o doza de 45 mg la 4 saptamani, si apoi la interval de 12 saptamani. Alternativ, la pacientii cu o greutate corporala > 100 kg se poate utiliza o doza de 90 mg.

La pacientii care nu au raspuns dupa 28 saptamani de tratament trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.

Varstnici ( 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala si hepatica
STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienti. Nu pot fi facute recomandari privind dozajul.

Copii si adolescenti
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea STELARA la copii cu psoriazis cu varsta mai mica de 6 ani sau la copii cu artrita psoriazica cu varsta mai mica de 18 ani.

Psoriazis in placi la copii si adolescenti (cu varsta de 6 ani si peste)

Doza recomandata de STELARA in functie de greutatea corporala este indicata mai jos (Tabelul 1 si 2). STELARA trebuie administrat in Saptamanile 0 si 4 si ulterior o data la 12 saptamani.

Tabelul 1 Doza recomandata de STELARA in psoriazis la copii si adolescenti

Pentru a calcula volumul injectiei (ml) la pacientii mai putin de 60 kg, utilizati formula urmatoare: greutatea corporala (kg) x 0,0083 (ml/kg) sau consultati Tabelul 2. Volumul calculat trebuie rotunjit pana la cea mai apropiata valoare de 0,01 ml si trebuie administrat folosind o seringa gradata de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacientii copii si adolescenti care au nevoie de o doza inferioara celei de 45 mg.

Tabelul 2 Volumele injectiei de STELARA la pacienti copii si adolescenti mai putin de 60 kg, cu psoriasis.

Trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului la pacientii care nu prezinta niciun raspuns pana la 28 de saptamani de tratament.

Boala Crohn si colita ulcerativa

Ca parte a schemei de tratament, prima doza de STELARA se administreaza intravenos. Pentru doza schemei de tratament intravenos, vezi pct 4.2 din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru solutie perfuzabila.

Prima administrare subcutanata de 90 mg STELARA trebuie sa aiba loc in saptamana 8 dupa doza intravenoasa. Dupa aceasta, se recomanda administrarea dozei la interval de 12 saptamani.

Pacientii care raspund inadecvat la 8 saptamani dupa administrarea subcutanata a primei doze, pot primi o a doua doza subcutanata in acest moment (vezi pct 5.1).

Pacientii care pierd raspunsul la administrarea la interval de 12 saptamani pot beneficia de o crestere a frecventei administrarii la interval de 8 saptamani (vezi pct. 5.1, pct. 5.2).

Ulterior, pacientii pot beneficia de administrarea la interval de 8 saptamani sau de 12 saptamani, in conformitate cu evaluarea clinica (vezi pct 5.1).

Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficii terapeutice dupa 16 saptamani de la administrarea dozei de inductie IV sau dupa 16 saptamani de la trecerea la doza de intretinere administrata la interval de 8 saptamani.

Terapia cu imunomodulatoare si/sau corticosteroizi poate fi continuata in timpul tratamentului cu STELARA. La pacientii care au raspuns la tratamentul cu STELARA, doza de corticosteroizi se poate reduce sau terapia se poate intrerupe, in conformitate cu standardul de ingrijire.

In boala Crohn sau colita ulcerativa, daca tratamentul este intrerupt, reluarea tratamentului cu administrare subcutanata la interval de 8 saptamani este sigura si eficienta.

Varstnici ( 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (vezi pct 4.4).

Insuficienta renala si hepatica
STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienti. Nu pot fi facute recomandari privind dozajul.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea STELARA in tratamentul bolii Crohn sau al colitei ulcerative la copii cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

STELARA 45 mg in flacoane sau 45 mg si 90 mg seringi preumplute sunt destinate exclusiv injectarii subcutanate. Daca este posibil, zonele de piele acoperite de psoriazis trebuie evitate ca loc de injectare.

Dupa o instruire adecvata in tehnica injectarii subcutanate, pacientul sau apartinatorul acestuia pot injecta STELARA, daca medicul stabileste ca acesta actiune este adecvata. Totusi, medicul trebuie sa asigure supravegherea adecvata a pacientilor. Pacientii sau apartinatorii acestora trebuie instruiti sa injecteze cantitatea prescrisa de STELARA, potrivit indicatiilor din prospect. Instructiuni complete pentru administrare sunt oferite in prospect.

Pentru instructiuni suplimentare pentru preparare si precautii speciale de manipulare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Infectie activa, cu importanta clinica (de exemplu, tuberculoza activa, vezi pct. 4.4).

Atentionari
Trasabilitate

In scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si numarul de lot al medicamentului administrat trebuie clar inregistrate.

Infectii

Ustekinumab poate avea potentialul de a creste riscul infectiilor si de a reactiva infectiile latente. In studiile clinice, infectii grave bacteriene, fungice si virale au fost observate la pacientii care au utilizat STELARA (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate infectii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infectii bacteriene oportuniste (inclusiv infectii micobacteriene atipice, meningita provocata de listeria, pneumonia provocata de legionella si nocardioza), infectii fungice oportuniste, infectii virale oportuniste (inclusiv encefalita provocata de herpes simplex 2) si infectii parazitare (inclusiv toxoplasmoza oculara) la pacientii tratati cu ustekinumab.

Utilizarea medicamentului STELARA trebuie facuta cu precautie la pacientii cu infectii cronice sau cu antecedente de infectii recurente (vezi pct. 4.3).

Inainte de a incepe tratamentul cu STELARA, pacientii trebuie evaluati pentru infectia tuberculoasa. STELARA nu trebuie administrat pacientilor cu forme active de tuberculoza (vezi pct. 4.3).

Tratamentul infectiei tuberculoase latente trebuie inceput inaintea administrarii de STELARA. De asemenea, la pacientii cu antecedente de tuberculoza latenta sau activa la care nu poate fi confirmata o cura de tratament adecvat, terapia antituberculoasa trebuie avuta in vedere inaintea inceperii tratamentului cu STELARA. Pacientii care utilizeaza STELARA trebuie monitorizati atent pentru semne si simptome de tuberculoza activa in timpul tratamentului si dupa tratament.

Pacientii trebuie instruiti sa ceara sfatul medicului daca observa semne si simptome sugestive ale unei infectii. Daca un pacient dezvolta o infectie severa, acesta trebuie sa fie atent monitorizat si STELARA nu mai trebuie administrat pana la disparitia infectiei.

Afectiuni maligne

Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potential de a creste riscul de afectiuni maligne. Unii dintre pacientii care au utilizat STELARA in studii clinice, au dezvoltat afectiuni maligne cutanate si necutanate (vezi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii care sa includa pacienti cu antecedente de boli maligne sau care sa continue tratamentul la pacientii care dezvolta afectiuni maligne in timpul tratamentului cu STELARA. Din acest motiv utilizarea medicamentului STELARA la acesti pacienti trebuie facuta cu precautie.

Toti pacientii, in special cei cu varsta peste 60 de ani, pacientii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungita sau cei cu istoric de tratament PUVA, trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului de piele de tip non-melanom (vezi pct. 4.8).

Reactii de hipersensibilitate respiratorii si sistemice

Sistemice

Dupa punerea pe piata au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave, in unele cazuri la cateva zile dupa administrare. Au aparut anafilaxia si angioedemul. Daca apare o reactie anafilactica sau o alta reactie de hipersensibilitate grava, trebuie instituita o terapie adecvata, iar administrarea medicamentului STELARA trebuie intrerupta imediat (vezi pct. 4.8).

Respiratorii

In timpul utilizarii ustekinumab dupa aprobarea de punere pe piata, au fost raportate cazuri de alveolita alergica, pneumonie eozinofilica si pneumonie organizata non-infectioasa. Prezentarile clinice au inclus tuse, dispnee si infiltratii interstitiale dupa administrarea a una pana la trei doze. Urmarile grave

au inclus insuficienta respiratorie si spitalizare prelungita. Imbunatatirea starii de sanatate a fost raportata dupa intreruperea administrarii ustekinumab si, in unele cazuri, dupa administrarea de corticosteroizi. Daca infectia a fost exclusa si diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie intrerupta si trebuie initiat tratamentul corespunzator (vezi pct. 4.8).

Sensibilitate la latex

Capacul acului seringilor preumplute STELARA este fabricat din cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate provoca reactii alergice la persoanele sensibile la latex.

Vaccinari

Se recomanda ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] sa nu fie administrate concomitent cu STELARA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacientii carora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu exista date disponibile cu privire la transmiterea secundara a infectiei prin vaccinurile vii la pacientii carora li se administreaza STELARA. Inainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu STELARA trebuie intrerupt timp de minimum 15 saptamani dupa ultima doza si poate fi reluat cel mai devreme la 2 saptamani dupa vaccinare. Prescriptorii trebuie sa consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informatii suplimentare si indrumare pentru o utilizare concomitenta a medicamentelor imunosupresoare post-vaccinare.

Nu se recomanda administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expusi in utero la ustekinumab timp de sase luni dupa nastere sau pana cand concentratiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 si pct. 4.6). Daca exista un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luata in considerare mai devreme, in cazul in care concentratiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Pacientii care utilizeaza STELARA pot primi concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii.

Tratamentul pe termen lung cu STELARA nu suprima raspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1).

Terapie imunosupresoare concomitenta

In studiile pentru psoriazis, siguranta si eficacitatea medicamentului STELARA in asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. In studiile pentru artrita psoriazica, aparent, utilizarea concomitenta de MTX nu a influentat siguranta sau eficacitatea STELARA. In studiile pentru boala Crohn si colita ulcerativa, aparent, utilizarea concomitenta de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influentat siguranta sau eficacitatea STELARA. Este necesara prudenta cand se ia in considerare utilizarea concomitenta a altor imunosupresoare cu STELARA sau cand se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5).

Imunoterapie

STELARA nu a fost evaluata la pacientii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaste daca STELARA poate influenta imunoterapia pentru alergie.

Afectiuni cutanate grave

La pacientii cu psoriazis, dermatita exfoliativa a fost raportata dupa tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacientii cu psoriazis in placi pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativa. Ca parte a monitorizarii pacientului cu psoriazis, medicii trebuie sa fie atenti la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Daca apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzator. Tratamentul cu STELARA trebuie intrerupt daca se suspecteaza o reactie adversa la medicament.

Afectiuni asociate lupusului

Au fost raportate cazuri de afectiuni asociate lupusului in cazul pacientilor tratati cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat si sindrom similar lupusului. Daca apar leziuni, in special in zonele pielii care sunt expuse la soare sau daca leziunile sunt insotite de artralgie, pacientul trebuie sa solicite

imediat asistenta medicala. Daca diagnosticul de afectiune asociata lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie intrerupt si trebuie initiat un tratament adecvat.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici ( 65 ani)

In general, comparativ cu pacientii mai tineri, la pacientii cu varsta de 65 de ani si peste, care au utilizat STELARA nu s-au observat diferente in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea medicamentului in cadrul studiilor clinice pentru indicatiile aprobate; cu toate acestea, numarul de pacienti cu varsta de 65 de ani si peste nu este suficient pentru a stabili daca acestia au un raspuns diferit comparativ cu pacientii mai tineri. Deoarece la populatia varstnica exista in general o incidenta mai crescuta a infectiilor, se recomanda prudenta in tratamentul varstnicilor.

Interactiuni
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu STELARA.

Nu se recomanda administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expusi in utero la ustekinumab timp de sase luni dupa nastere sau pana cand concentratiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 si pct. 4.6). Daca exista un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luata in considerare mai devreme, in cazul in care concentratiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile la om. In analizele farmacocinetice realizate la o populatie de pacienti din studii clinice de faza 3, a fost evaluat efectul administrarii concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacientii cu psoriazis (incluzand paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformina, atorvastatina, levotiroxina) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interactiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize sta faptul ca minimum 100 pacienti (mai mare de 5% din populatia studiata) au fost tratati concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influentata de utilizarea concomitenta de MTX, AINS, 6- mercaptopurina, azatioprina si corticosteroizi orali la pacientii cu artrita psoriazica, boala Crohn sau colita ulcerativa sau de expunerea anterioara la agenti anti-TNFα in cazul pacientilor cu artrita psoriazica sau boala Crohn sau de expunerea anterioara la terapiile biologice (adica agenti anti-TNFα si/sau vedolizumab) in cazul pacientilor cu colita ulcerativa.

Rezultatele unui studiu in vitro nu sugereaza necesitatea ajustarii dozei la pacientii care utilizeaza concomitent medicamente metabolizate de catre CYP450 (vezi pct. 5.2).

In studiile pentru psoriazis, siguranta si eficacitatea medicamentului STELARA in asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. In studiile pentru artrita psoriazica, aparent, utilizarea concomitenta de MTX nu a influentat siguranta sau eficacitatea STELARA. In studiile pentru boala Crohn si cele pentru colita ulcerativa, aparent, utilizarea concomitenta de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influentat siguranta sau eficacitatea STELARA (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si pana la 15 saptamani dupa intreruperea acestuia.

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate rezultate din utilizarea ustekinumab la femeile gravide. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, asupra nasterii sau a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea STELARA in timpul sarcinii.

Ustekinumab traverseaza bariera placentara si a fost depistat in serul sugarilor nascuti de catre paciente carora li s-a administrat ustekinumab in timpul sarcinii. Nu se cunoaste impactul clinic al acestui fapt, insa riscul de infectie la sugarii expusi in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare dupa nastere. Nu se recomanda administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expusi in utero la ustekinumab timp de sase luni dupa nastere sau pana cand concentratiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5). Daca exista un beneficiu clinic clar pentru sugar, in particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luata in considerare mai devreme, in cazul in care concentratiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Alaptarea

Datele limitate din literatura de specialitate publicata arata ca ustekinumab se excreta in laptele matern uman in cantitati foarte mici. Nu se cunoaste daca ustekinumab se absoarbe sistemic dupa ingestie.

Datorita riscului de aparitie a reactiilor adverse ale ustekinumab la copiii alaptati, trebuie luata o decizie cu privire fie la intreruperea alaptarii in timpul tratamentului si pana la 15 saptamani dupa tratament, fie la intreruperea terapiei cu STELARA, luand in considerare beneficiul alaptarii la san a copilului fata de beneficiul terapiei cu STELARA pentru mama.

Fertilitatea

Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilitatii la om (vezi pct. 5.3).

Condus auto
STELARA nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse (mai mare de 5%) raportate in fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacientii adulti cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa au fost nazofaringita si cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi usoare si nu au necesitat intreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai grava reactie adversa raportata pentru STELARA a fost de tipul reactiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al sigurantei a fost similar la pacientii cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Datele de siguranta descrise mai jos reflecta expunerea la ustekinumab la adulti in 14 studii de faza 2 si faza 3 efectuate la 6709 pacienti (4135 cu psoriazis si/sau artrita psoriazica, 1749 cu boala Crohn si 825 de pacienti cu colita ulcerativa). Acestea includ expunere la STELARA in perioada controlata si necontrolata a studiilor clinice timp de minimum 6 luni sau 1 an (4577 si 3253 pacienti cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn sau colita ulcerativa) si cu o expunere timp de minimum 4 sau 5 ani (1482 si respectiv 838 de pacienti cu psoriazis).

Tabelul 3 prezinta lista reactiilor adverse raportate in studiile clinice pentru psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa la adulti, precum si reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata. Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si dupa frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 3: Lista reactiilor adverse

* Vezi pct. 4.4, Reactii de hipersensibilitate sistemice si respiratorii.

Descrierea anumitor reactii adverse
Infectii
In studiile placebo controlate efectuate la pacienti cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa, frecventele infectiilor sau infectiilor grave au fost similare intre pacientii tratati cu ustekinumab si cei la care s-a administrat placebo. In perioada placebo controlata din cadrul acestor studii clinice, frecventa infectiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmarire la pacientii tratati cu ustekinumab, si de 1,34 la pacientii la care s-a administrat placebo. Infectiile grave au aparut cu o frecventa de 0,03 per pacient-ani de urmarire in grupul tratat cu ustekinumab (30 de infectii grave la 930 pacient-ani de urmarire) si 0,03 la pacientii carora li s-a administrat placebo (15 infectii grave la 434 pacient-ani de urmarire) (vezi pct. 4.4).

In perioadele controlate si necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienti cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa, reprezentand 11581 pacient-ani de expunere la 6709 pacienti, durata mediana de urmarire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienti cu boala psoriazica, 0,6 ani pentru studiile la pacienti cu boala Crohn si 1,0 ani pentru studiile la pacienti cu colita ulcerativa. Frecventa de aparitie a infectiilor a fost de 0,91 per pacient-ani de urmarire la pacientii tratati cu ustekinumab si frecventa infectiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmarire la pacientii tratati cu ustekinumab (199 infectii grave la 11581 pacient-ani de urmarire); infectiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulita, diverticulita, gastroenterita si infectii virale.

In studiile clinice, pacientii cu tuberculoza latenta care au fost tratati concomitent cu izoniazida nu au dezvoltat tuberculoza.

Afectiuni maligne
In perioada placebo controlata din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienti cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa, incidenta afectiunilor maligne, excluzand cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmarire pentru pacientii tratati cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmarire) comparativ cu 0,23 pentru pacientii carora li s- a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmarire). Incidenta cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmarire la pacientii tratati cu ustekinumab (4 pacienti la 929 pacient-ani de urmarire) comparativ cu 0,46 la pacientii care au utilizat placebo (2 pacienti la 433 pacient-ani de urmarire).

In perioadele controlate si necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienti cu psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa, reprezentand 11561 pacient-ani de expunere la
6709 pacienti, durata mediana de urmarire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienti cu boala psoriazica, 0,6 ani pentru studiile la pacienti cu boala Crohn si 1,0 ani pentru studiile la pacienti cu colita ulcerativa. Au fost raportate afectiuni maligne, excluzand cancerele cutanate de alt tip decat melanomul malign, la 62 pacienti la 11561 pacient-ani de urmarire (incidenta de 0,54 la 100 pacient- ani de urmarire la pacientii tratati cu ustekinumab). Incidenta afectiunilor maligne raportata la pacientii tratati cu ustekinumab a fost comparabila cu incidenta din populatia generala (rata incidentei standardizate = 0,93 [interval de incredere 95%; 0,71, 1,20], ajustata in functie de varsta, sex si rasa). Afectiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decat cancerul cutanat de alt tip decat melanomul malign au fost cancerul de prostata, melanomul malign, cancerul colorectal si neoplasmul mamar. Incidenta cancerului cutanat de alt tip decat melanomul malign a fost de 0,49 la 100 pacient- ani de urmarire la pacientii tratati cu ustekinumab (56 de pacienti la 11545 pacient-ani de urmarire). Raportul dintre pacientii cu carcinom bazocelular si cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat in cadrul populatiei generale (vezi pct. 4.4).

Reactii de hipersensibilitate
In perioadele controlate ale studiilor clinice cu ustekinumab efectuate la pacienti cu psoriazis si artrita psoriazica, eruptia cutanata tranzitorie si urticaria au fost observate la mai mic de 1% dintre pacienti (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti
Pacientii copii si adolescenti cu varsta de 6 ani si peste cu psoriazis in placi
Siguranta ustekinumab a fost studiata in cadrul a doua studii de faza 3 la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi moderat pana la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienti cu varste cuprinse intre 12 si 17 ani, tratati pentru o perioada de pana la 60 de saptamani si al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienti cu varste cuprinse intre 6 si 11 ani, tratati pentru o perioada de pana la 56 de saptamani. In general, evenimentele adverse raportate in cadrul acestor 2 studii cu date de siguranta de pana la un an au fost similare celor observate in studiile anterioare la adulti cu psoriazis in placi.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de pana la 6 mg/kg, fara toxicitate limitata de doza. In caz de supradozaj, se recomanda monitorizarea pacientului pentru orice semne si simptome ale reactiilor adverse si trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, inhibitori de interleukina, codul ATC: L04AC05. Mecanism de actiune

Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leaga cu specificitate de subunitatea proteica p40 comuna a citokinelor umane interleukina (IL)-12 si IL-23. Ustekinumab inhiba bio-activitatea IL-12 si IL-23 impiedicand p40 sa se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafata celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafata celulei. Prin urmare, este putin probabil ca ustekinumab sa contribuie la citotoxicitatea mediata de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 si/sau IL-23. IL-12 si IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele si celulele dendritice si ambele citokine participa la functia imuna; IL-12 stimuleaza celulele natural killer (NK) si participa la diferentierea celulei-T CD4+ in fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormala a IL-12 si IL-23 a fost asociata cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa.

Prin legarea la subunitatea comuna p40 a IL-12 si IL-23, se presupune ca ustekinumab isi exercita efectele clinice in psoriazis, artrita psoriazica, boala Crohn si colita ulcerativa prin intreruperea cailor citokinelor Th1 si Th17, care sunt importante in patologia acestor boli.

La pacientii cu boala Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scadere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) si a calprotectinei fecale in timpul fazei de inductie, care s-au mentinut ulterior pe parcursul fazei de intretinere. CRP a fost evaluata in timpul extinderii studiului si reducerile observate in timpul intretinerii au fost in general sustinute pana in saptamana 252.

La pacientii cu colita ulcerativa, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scadere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP si calprotectina fecala in timpul fazei de inductie, care a fost mentinuta pe tot parcursul fazei de intretinere si a extinderii studiului pana in saptamana 92.

Imunizare

In timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru Psoriasis (PHOENIX 2), pacientii adulti care au fost tratati cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un raspuns in anticorpi atat la vaccinul pneumococic polizaharidic cat si la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proportii similare de pacienti adulti au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici si antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare in randul pacientilor tratati cu STELARA si la cei din grupul de control.

Eficacitate clinica

Psoriazis in placi (adulti)

Siguranta si eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienti in doua studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienti cu psoriazis in placi, forme moderate pana la severe si care erau selectati pentru fototerapie sau terapie sistemica. In plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab si etanercept la pacientii cu psoriazis in placi, forma moderata pana la severa, care au avut un raspuns inadecvat, intoleranta, sau contraindicatii la ciclosporina, MTX sau PUVA.

Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienti. 53% dintre acesti pacienti erau fie rezistenti, fie intoleranti, fie aveau o contraindicatie la alta terapie sistemica. Pacientii randomizati pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg in saptamanile 0 si 4, urmata de aceeasi doza la interval de 12 saptamani. Pacientii randomizati pentru tratament cu placebo in saptamanile 0 si 4 au fost trecuti la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) in saptamanile 12 si 16, urmate de doze la interval de 12 saptamani. Pacientii randomizati initial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un raspuns de 75 al Indexului de suprafata afectata si de gravitate a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index) (imbunatatirea PASI cu minimum 75% fata de valoarea initiala) in saptamanile 28 si 40 au fost re-randomizati pentru a primi ustekinumab la interval de 12 saptamani sau la placebo (de exemplu intreruperea terapiei). Pacientii care au fost re-randomizati pentru a primi placebo in saptamana 40 au reinceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor initial cand au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obtinuta in saptamana 40. Toti pacientii au fost urmariti pana la 76 saptamani dupa prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienti. 61% dintre acesti pacienti erau fie rezistenti, fie intoleranti, fie aveau o contraindicatie la alta terapie sistemica. Pacientii care au fost randomizati pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg in saptamanile 0 si 4, urmata de o doza suplimentara in saptamana 16. Pacientii randomizati sa primeasca placebo in saptamanile 0 si 4 au fost trecuti la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) in saptamanile 12 si 16.

Toti pacientii au fost urmariti pana la 52 saptamani dupa prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienti cu forme clinice moderate pana la severe care au raspuns inadecvat la, au avut intoleranta la, sau au avut contraindicatii pentru alte tratamente sistemice, si a comparat eficacitatea ustekinumab fata de etanercept si a evaluat siguranta ustekinumab si etanercept. In cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 saptamani, pacientii au fost randomizati sa primeasca etanercept (50 mg de doua ori pe saptamana), ustekinumab 45 mg in saptamanile 0 si 4, sau ustekinumab 90 mg in saptamanile 0 si 4.

Caracteristicile initiale ale bolii au fost in general comparabile pentru toate grupele de tratament in studiile de psoriazis 1 si 2, cu un scor PASI initial median de la 17 la 18, o arie a suprafetei corporale initiala mediana (ASC 20) si un Indice Dermatologic al Calitatii Vietii (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) si un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecti au avut Artrita Psoriazica (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat in Studiul 3 pentru psoriazis.

Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proportia de pacienti care au atins raspunsul PASI 75 fata de valoarea initiala, in saptamana 12 (vezi Tabelele 4 si 5).

Tabelul 4: Rezumatul raspunsului clinic in Studiul 1 pentru Psoriazis (PHOENIX 1) si Studiul 2 pentru Psoriazis (PHOENIX 2)

p mai mic de 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanercept

p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept

In Studiul 1 pentru Psoriazis mentinerea PASI 75 a fost in mod semnificativ superioara in grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament intrerupt (p mai mic de 0,001). Rezultate asemanatoare au fost observate cu fiecare doza de ustekinumab. La 1 an (in saptamana 52), 89% dintre pacientii re- randomizati pentru tratamentul de intretinere aveau un raspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacientii re-randomizati pentru a primi placebo (intreruperea tratamentului) (p mai mic de 0,001). La 18 luni (in saptamana 76), 84% dintre pacientii re-randomizati pentru tratamentul de intretinere aveau un raspuns PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacientii re-randomizati pentru a primi placebo (intreruperea tratamentului). La 3 ani (in saptamana 148), 82% dintre pacientii re-randomizati pentru tratamentul de intretinere aveau un raspuns PASI 75. La 5 ani (saptamana 244), 80% dintre pacientii re-randomizati pentru tratamentul de intretinere aveau un raspuns PASI 75.

La pacientii re-randomizati pentru a primi placebo, si care au reinceput tratamentul lor initial cu ustekinumab dupa pierderea a 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre acestia au avut un nou raspuns PASI 75 in decurs de 12 saptamani dupa reinceperea terapiei.

In Studiul 1 pentru Psoriazis, la saptamana 2 si saptamana 12, au fost demonstrate ameliorari semnificativ mai mari fata de nivelul de baza in IDCV (Indice Dermatologic al Calitatii Vietii) in fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost mentinuta pana in saptamana 28. Similar, ameliorari semnificative s-au observat in Studiul 2 pentru Psoriazis in saptamana 4 si 12, care au au fost mentinute pana in saptamana 24. In Studiul 1 pentru Psoriazis, ameliorarile din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice si mentale ale scorurilor SF-36 si Scala Analog Vizuala a Pruritului (SAV) au fost de asemenea

semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. In Studiul 2 pentru Psoriazis, Scala de Anxietate si Depresie in Spital (SADS) si Chestionarul Limitarilor in Munca (CLM) au fost de asemenea in mod semnificativ imbunatatite in fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo.

Artrita psoriazica (APs) (adulti)

La pacientii adulti cu APs activa, s-a demonstrat ca tratamentul cu ustekinumab imbunatateste semnele si simptomele, functia fizica si calitatea vietii corelata cu starea de sanatate si reduce rata de progresie a leziunilor articulatiilor periferice.

Siguranta si eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienti in cadrul a doua studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienti cu APs activa ( 5 articulatii inflamate si

5 articulatii sensibile) in ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evolutiei bolii (MARMB). Pacientii din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost inrolati pacienti cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrita poliarticulara fara dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilita cu artrita periferica (28%), artrita periferica asimetrica (21%), implicare interfalangeala distala (12%) si artrita mutilanta (0,5%). Peste 70% si 40% dintre pacientii din ambele studii aveau entezita si respectiv dactilita la momentul initial. Pacientii au fost randomizati pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, in Saptamanile 0 si 4, urmat de administrarea dozei o data la 12 saptamani (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienti au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat

( 25 mg/saptamana).

In Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) si Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% si respectiv 86% dintre pacienti au fost tratati anterior cu MARMB. In Studiul 1, tratamentul anterior cu agenti antifactor de necroza tumorala (TNF)α nu a fost permis. In studiul 2, majoritatea pacientilor (58%,

n = 180) au fost tratati anterior cu unul sau mai multi agenti anti-TNFα, iar peste 70% dintre acestia au intrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intolerantei in orice moment.

Semne si simptome

Tratamentul cu ustekinumab a condus la imbunatatiri semnificative ale masurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, in Saptamana 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienti care au obtinut un raspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) in saptamana 24. Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate in Tabelul 6 de mai jos.

Tabelul 6 Numarul de pacienti care au obtinut un raspuns clinic in Studiul 1 pentru artrita psoriazica (PSUMMIT I) si in Studiul 2 (PSUMMIT II) in Saptamana 24