Hipercolesterolemie primara/Hipercolesterolemie familiala forma homozigota (HoFH) Suvezen este indicat in tratamentul hipercolesterolemiei primare (familiala heterozigota si non- familiala) sau al hipercolesterolemiei familiale forma homozigota, ca adjuvant la regimul alimentar, pentru inlocuirea tratamentului la pacientii adulti care sunt controlati in mod adecvat cu rosuvastatina si ezetimib administrate in asociere, in aceleasi doze cum exista in combinatia in doza fixa, dar administrate ca medicamente diferite.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Suvezen este indicat ca tratament de substitutie la pacientii adulti, care sunt controlati in mod adecvat cu rosuvastatina si ezetimib administrate in asociere, dar ca medicamente separate, cu aceleasi concentratii continute in combinatia in doza fixa, pentru a scadea riscul de aparitie a evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu boala coronariana (Coronary Heart Disease - CHD) si istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
Pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, care trebuie continuat pe durata tratamentului cu Suvezen.
Suvezen nu este adecvat pentru tratamentul initial. Initierea tratamentului sau ajustarea dozei, daca este necesara, trebuie efectuate numai cu ajutorul substantelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea combinatiei in doza fixa cu concentratia corespunzatoare este posibila dupa stabilirea dozelor adecvate.
Pacientul trebuie sa utilizeze concentratia corespunzatoare tratamentului sau anterior. Doza recomandata este de un comprimat de Suvezen pe zi.
Administrarea in asociere cu chelatori de acizi biliari
Suvezen trebuie administrat fie cu cel putin 2 ore inainte de, fie dupa 4 ore sau mai mult de la utilizarea unui chelator de acizi biliari (vezi pct. 4.5).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Suvezen la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Varstnici
La pacientii cu varsta peste 70 de ani, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinatia in doza fixa nu este adecvata pentru tratamentul initial. Initierea tratamentului sau ajustarea dozei, daca este necesara, trebuie efectuate numai cu ajutorul substantelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea combinatiei in doza fixa cu concentratia corespunzatoare este posibila dupa stabilirea dozelor adecvate.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child Pugh 5-6). Tratamentul cu Suvezen nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child Pugh 7-9) sau severa (scor Child Pugh mai mare de 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2). Suvezen este contraindicat la pacientii cu afectiuni heaptice active (vezi pct. 4.3).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara.
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei mai putin de 60 ml/min), doza initiala recomandata de rosuvastatina este de 5 mg.
Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa, este contrainidicata utilizarea Suvezen in orice doza (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Rasa
La subiectii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute la rosuvastatina (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii de origine asiatica, este recomandata administrarea unei doze initiale de rosuvastatina de 5 mg. Combinatia in doza fixa nu este adecvata pentru tratamentului initial. Pentru initierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substantele active administrate individual. Administrarea Suvezen 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicata la acesti pacienti (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Polimorfisme genetice
Este cunoscut faptul ca anumite tipuri de polimorfisme genetice pot duce la o crestere a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cunoscuti ca avand astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda administrarea unei doze zilnice mai mici de Suvezen.
Doze la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie
La pacientii care au factori predispozanti pentru miopatie, doza initiala recomandata de rosuvastatina este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinatia in doza fixa nu este adecvata pentru tratamentul initial. Pentru initierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substantele active administrate individual. Utilizarea Suvezen 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicata la unii dintre acesti pacienti (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP1B1) si proteinele care determina rezistenta in cancerul mamar (Breast Cancer Resistant Proteins BCRP)). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliza) este crescut atunci cand Suvezen este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica a rosuvastatinei, din cauza interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina si anumiti inhibitori de proteaza care includ combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir si/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 si 4.5).
Ori de cate ori este posibil, trebuie luata in considerare administrarea unor medicamente alternative si, daca este necesar, intreruperea temporara a tratamentului cu Suvezen. in situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Suvezen este inevitabila, trebuie evaluate cu atentie beneficiile si riscurile tratamentului concomitent si ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).
Mod de administrareCalea de administrare este orala. Suvezen poate fi administrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente. Comprimatul trebuie inghitit intreg, cu o cantitate suficienta de apa.
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la femei aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza masuri adecvate de contraceptie (vezi pct. 4.6).
Prezenta unei boli hepatice active sau a unor cresteri inexplicabile, persistente, ale valorilor plasmatice ale transaminazelor si in cazul oricarei cresteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu miopatie (vezi pct. 4.4).
La pacientii tratati concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.5).
Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicata la pacientii care au factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Asemenea factori includ:
Insuficienta renala moderata (clearance al creatininei mai putin de 60 ml/min).
Hipotiroidie.
Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare.
Antecedente de toxicitate musculara, dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau a unui fibrat.
Abuz de alcool etilic.
Situatii in care poate aparea o crestere a concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei.
Pacienti de origine asiatica.
Utilizare concomitenta de fibrati.
(vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2)
Efecte asupra muschilor striati
La pacientii tratati cu rosuvastatina in orice doza si, in special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muschilor striati, de exemplu mialgii, miopatie si, rar, rabdomioliza. Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, frecventa raportata a rabdomiolizei asociata cu rosuvastatina in cadrul experientei dupa punerea pe piata este mai mare pentru dozele de 40 mg.
Din experienta cu ezetimib ulterior punerii pe piata, au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar atunci cand ezetimibul a fost administrat in monoterapie si foarte rar atunci cand ezetimibul a fost administrat in asociere cu alte medicamente cunoscute ca prezinta un risc crescut de rabdomioliza.
Daca este suspectata aparitia miopatiei pe baza simptomelor musculare sau daca aceasta este confirmata prin valori ale creatinfosfokinazei, trebuie intrerupt imediat tratamentul cu Suvezen sau cu oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le utilizeaza concomitent. Toti pacientii care incep tratamentul cu Suvezen trebuie informati in legatura cu riscul de miopatie si sfatuiti sa raporteze imediat aparitia oricarei dureri musculare inexplicabile, a sensibilitatii sau slabiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
Determinarea creatin-kinazei
Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic sustinut sau in prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CK, care poate influenta interpretarea rezultatului. in cazul in care concentratia plasmatica initiala a CK este semnificativ crescuta, comparativ cu valoarea normala (mai mare de 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare in decurs de 5-7 zile. Nu trebuie initiat tratamentul daca testul repetat confirma o valoare initiala a CK mai mare de 5 x LSVN.
inainte de inceperea tratamentului
Este necesara prudenta la pacientii care au factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Asemenea factori includ:
insuficienta renala,
hipotiroidie,
antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare,
antecedente de toxicitate musculara dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau a unui fibrat,
abuz de alcool etilic,
varsta mai mare de 70 ani,
situatii in care poate aparea o crestere a concentratiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2),
utilizare concomitenta de fibrati.
La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in contextul posibilului beneficiu si se recomanda monitorizare clinica. Nu trebuie initiat tratamentul in cazul in care concentratiile plasmatice initiale ale CK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 x LSVN).
in timpul tratamentului
Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, in special daca se asociaza cu stare generala de rau sau febra. La acesti pacienti, trebuie determinata concentratia plasmatica a CK. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (mai mare de 5 x LSVN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un disconfort zilnic (chiar daca concentratiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN), tratamentul trebuie intrerupt. Daca simptomatologia se remite si valorile CK revin la normal, se poate lua in considerare reintroducerea tratamentului cu rosuvastatina sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, in cea mai mica doza posibila, cu monitorizarea atenta a pacientului. Nu se impune monitorizarea de rutina a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK la pacientii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul sau dupa tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizata din punct de vedere clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.
in studiile clinice la un numar mic de pacienti la care s-a administrat rosuvastatina concomitent cu alte medicamente nu s-a inregistrat nicio dovada a cresterii reactiilor adverse asupra muschilor scheletici. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivati de acid fibric, inclusiv gemfibrozilul, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze si macrolide antibacteriene, a fost observata o crestere a incidentei miozitei si miopatiei.
Gemfibrozilul creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomanda asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozilul. Beneficiul obtinut prin modificarile suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibratii sau niacina trebuie evaluat cu atentie, avand in vedere potentialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Este contraindicata administrarea concomitenta a dozei de 40 mg de rosuvastatina cu un fibrat (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Suvezen nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afectiune acuta, grava, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
in cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitenta de ezetimib si o statina, s-au observat cresteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 x limita superioara a valorilor normale [LSVN]). Se recomanda ca testele functiei hepatice sa fie efectuate inainte de si la 3 luni dupa initierea tratamentului. Tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt sau doza trebuie redusa in cazul in care concentratia plasmatica a transaminazelor depaseste de 3 ori limita superioara a valorilor normale.
Frecventa de raportare pentru evenimentele hepatice grave (constand in principal in cresteri ale transaminazelor hepatice), in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacientii cu hipercolesterolemie secundara determinata de hipotiroidie sau sindrom nefrotic, afectiunea preexistenta trebuie tratata inainte de initierea tratamentului cu rosuvastatina.
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, Suvezen nu este recomandat acestor pacienti (vezi pct. 5.2).
Boala hepatica si consumul de alcool etilic
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, rosuvastatina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care consuma cantitati mari de alcool etilic si/sau au un istoric de boli hepatice.
Efecte renale
La pacientii tratati cu doze mari de rosuvastatina, in special cele de 40 mg, a fost observata aparitia proteinuriei, detectata prin testarea rapida (dipstick), in principal de etiologie tubulara, in majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat ca proteinuria ar fi predictiva pentru afectiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Frecventa de raportare pentru evenimentele renale grave, in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, este mai mare pentru doza de 40 mg. La pacientilor tratati cu doza de 40 mg, trebuie luata in considerare o evaluare a functiei renale in timpul controalelor de rutina.
Diabet zaharat
Exista unele dovezi care sugereaza ca statinele, prin efect de clasa, cresc glicemia si, la anumiti pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular de catre statine si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii care prezinta risc (valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 si 6,9 mmol/l, indice de masa corporala IMCmai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat clinic, cat si biochimic in conformitate cu ghidurile nationale.
in studiul clinic JUPITER, frecventa globala de aparitie a diabetului zaharat raportata a fost de 2,8% pentru rosuvastatina si de 2,3% pentru placebo, mai ales la pacientii cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 si 6,9 mmol/l.
Pneumopatie interstitiala
Au fost raportate cazuri exceptionale de pneumopatie interstitiala la administrarea unora dintre statine, in special in cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.8). Manifestarile aparute pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). in cazul in care se suspecteaza ca un pacient dezvolta pneumopatie interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.
Inhibitori de proteaza
La subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina concomitent cu diferiti inhibitori de proteaza in combinatie cu ritonavir, s-a observat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. La pacientii cu HIV tratati cu inhibitori de proteaza, trebuie luate in considerare atat beneficiile scaderii concentratiei de lipide prin utilizarea Suvezen, cat si posibila crestere a concentratiei plasmatice de rosuvastatina in cazul initierii si cresterii treptate a dozelor de rosuvastatina. Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza, cu exceptia cazului in care doza de rosuvastatina este ajustata (vezi pct. 4.2 si 4.5).
Fibrati
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii de ezetimib in asociere cu fibrati (vezi mai sus si pct. 4.3 si 4.5).
Daca la un pacient caruia i se administreaza Suvezen in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Anticoagulante
Daca Suvezen este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, trebuie monitorizata adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Acid fusidic
Suvezen nu trebuie utilizat concomitent cu forme farmaceutice administrate pe cale sistemica ale acidului fusidic sau timp de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. in cazul pacientilor la care utilizarea pe cale sistemica a acidului fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statina trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. La pacienti carora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5), au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele cazuride deces). Pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului daca apar orice simptome de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statina trebuie reintrodus la 7 zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.
in situatii exceptionale, atunci cand administrarea sistemica prelungita a acidului fusidic este necesara, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de Suvezen si acid fusidic trebuie luata in considerare numai dupa evaluarea fiecarui caz in parte si sub supraveghere medical atenta.
Rasa
Studiile de farmacocinetica indica o expunere crescuta la rosuvastatina la subiectii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).
Copii si adolescenti
Utilizarea Suvezen nu este recomandata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea.
Suvezen contine lactoza monohidrat si sodiuPacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic “nu contine sodiu”.
Asocieri contraindicate:
Ciclosporina: Este contraindicata administrarea concomitenta de Suvezen si ciclosporina, din cauza rosuvastatinei (vezi pct. 4.3). in timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) pentru rosuvastatina au fost, in medie, de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntarii sanatosi (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitenta nu a influentat concentratiile plasmatice de ciclosporina.
intr-un studiu efectuat la opt pacienti cu transplant renal, cu clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min, tratati cu doza stabila de ciclosporina, administrarea concomitenta a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la cresterea de 3,4 ori (valori cuprinse intre 2,3 si 7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, fata de o populatie de control sanatoasa dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. intr-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa, tratat concomitent cu ciclosporina si alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, comparativ cu grupul de control corespunzator, la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. intr-un studiu incrucisat cu doua faze, efectuat la doisprezece subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib pentru o perioada de 8 zile concomitent cu o doza unica de 100 mg ciclosporina administrata in ziua a 7-a a dus la o crestere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (cu un interval al valorilor cuprins intre scaderi de 10% si cresteri de 51%), comparativ cu administrarea in monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporina. La pacientii cu transplant renal, nu a fost initiat niciun studiu controlat care sa urmareasca efectul expunerii la administrarea concomitenta de ezetimib si ciclosporina.
Asocieri nerecomandate:
Fibrati si alte medicamente hipolipemiante: La pacientii carora li se administreaza fenofibrat in asociere cu ezetimib, medicii trebuie sa cunoasca riscul posibil de colelitiaza si afectare a veziculei biliare (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Daca la un pacient caruia i se administreaza ezetimib in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitenta de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o usoara crestere a concentratiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 si, respectiv, de 1,7 ori).
Nu a fost studiata administrarea de ezetimib in asociere cu alti fibrati. Fibratii pot duce la cresterea excretiei de colesterol in bila, ceea ce duce la aparitia colelitiazei. in studiile efectuate la animale, ezetimibul a dus uneori la cresterea cantitatii de colesterol in lichidul biliar din vezicula biliara, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutica de ezetimib.
Administrarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax si ASC pentru rosuvastatina (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obtinute din studii de interactiune specifice, nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul; cu toate acestea, este posibila o interactiune farmacodinamica. Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie in cazul administrarii concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza, probabil din cauza ca acestia pot produce miopatie si in cazul administrarii in monoterapie. Este contraindicata administrarea dozei de 40 mg/10 mg in asociere cu un fibrat (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Inhibitori de proteaza: Cu toate ca nu se cunoaste mecanismul exact al interactiunilor, utilizarea concomitenta a inhibitorilor de proteaza poate determina o crestere semnificativa a expunerii la rosuvastatina (vezi Tabelul 1). intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg rosuvastatina si a unui medicament cu combinatia in doza fixa cu doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sanatosi a fost asociata cu o crestere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatina si, respectiv, de aproximativ sapte ori pentru Cmax. Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei cu unele combinatii de inhibitori de proteaza poate fi luata in considerare dupa o analiza atenta a ajustarilor dozelor pe baza cresterii preconizate a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).
Inhibitori ai proteinelor transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, incluzand transportorul de captare hepatica OATP1B1 si transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitenta de rosuvastatina si alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportor poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut atunci cand se administreaza concomitent acid fusidic pe cale sistemica cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamic, fie farmacocinetic, sau ambele) nu este inca cunoscut. Au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele cazuri de deces), la pacienti carora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine.
Daca tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemica este necesar, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Alte interactiuni:
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro si in vivo indica faptul ca rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. in plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase care sa rezultate din metabolizarea mediata de citocromul P450. Nu au fost observate interactiuni relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (inhibitor al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al izoenzimelor CYP2A6 si CYP3A4).
in studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate in procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic intre ezetimib si alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferazei.
Antiacide: Administrarea concomitenta de antiacide a scazut viteza absorbtiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii acestuia. Aceasta viteza de absorbtie scazuta nu este considerata semnificativa clinic.
Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacida continand hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentratiei plasmatice de rosuvastatina. Acest efect a fost ameliorat atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata relevanta clinica a acestei interactiuni.
Colestiramina: administrarea concomitenta de colestiramina a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Reducerea incrementala a concentratiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mica ce contin colesterol (LDL-C) indusa de administrarea concomitenta de ezetimib si colestiramina poate fi mai scazuta din cauza acestei interactiuni (vezi pct. 4.2).
Anticoagulante, antagonisti ai vitaminei K: intr-un studiu efectuat la doisprezece barbati adulti sanatosi, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei sau asupra timpului de protrombina. Cu toate acestea, in cadrul experientei de dupa punerea pe piata, la pacientii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona au fost raportate cresteri ale INR. Daca Suvezen este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, trebuie monitorizata adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea treptata a dozei de rosuvastatina la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina cresterea Raportului International Normalizat (International Normalised Ratio - INR). intreruperea sau reducerea treptata a dozei de rosuvastatina poate determina scaderea INR. in aceste situatii, este necesara monitorizarea corespunzatoare a INR.
Eritromicina: administrarea concomitenta de rosuvastatina si eritromicina a determinat o reducere cu 20% a ASC(0-t) si cu 30% a Cmax ale rosuvastatinei. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea motilitatii intestinale determinate de eritromicina.
Contraceptive orale/terapie de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea ASC a etinil-estradiolului si norgestrelului cu 26% si, respectiv, cu 34%. Aceste concentratii plasmatice crescute trebuie luate in considerare atunci cand se stabiliesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientele care utilizeaza rosuvastatina concomitent cu TSH si, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, aceasta administrare concomitenta a fost utilizata extensiv in studii clinice si a fost bine tolerata.
in studiile clinice privind interactiunile, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel).
Alte medicamente:pe baza datelor din studii de interactiune specifice, nu este asteptata nicio interactiune semnificativa clinic cu digoxina. in studiile clinice privind interactiunile, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci cand a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrata concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.
Interactiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatina (vezi, de asemenea, Tabelul 1): in cazul in care este necesar sa se administreze concomitent rosuvastatina cu alte medicamente cu efect cunoscut de crestere a expunerii la rosuvastatina, dozele de rosuvastatina trebuie ajustate. Doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie ajustata astfel incat expunerea asteptata la rosuvastatina sa nu depaseasca pe aceea pentru o doza zilnica de rosuvastatina de 40 mg, utilizata fara alte medicamente cu care sa interactioneze, de exemplu, o doza de 20 mg de rosuvastatina cu gemfibrozil (o crestere de 1,9 ori) si o doza de 10 mg de rosuvastatina cu o combinatie de ritonavir/atazanavir (o crestere de3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrarii concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatina (ASC; in ordine descrescatoare) conform studiilor clinice publicate| Schema de tratament a medicamentului cu care interactioneaza | Schema de tratament cu rosuvastatina | Modificarea a ASC a rosuvastatinei* |
| Ciclosporina de la 75 mg de doua ori pe zi la 200 mg de doua ori pe zi, 6 luni | 10 mg o data pe zi, 10 zile | ↑ de 7,1 ori |
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi, 8 zile | 10 mg, doza unica | ↑ de 3,1 ori |
| Regorafenib 160 mg, o data pe zi, 14 zile | 5 mg doza unica | ↑ de 3,8 ori |
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 17 zile | 20 mg o data pe zi, 7 zile | ↑ de 2,1 ori |
| Velpatasvir 100 mg o data pe zi | 10 mg, doza unica | ↑ de 2,7 ori |
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi/ dasabuvir 400 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 5 mg, doza unica | ↑ de 2,6 ori |
| Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg o data | 10 mg, doza unica | ↑ de 2,3 ori |
| pe zi, 11 zile | ||
| Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg o data pe zi, 7 zile | 5 mg o data pe zi, 7 zile | ↑ de 2,2 ori |
| Clopidogrel 300 mg doza de incarcare, urmata de 75 mg la 24 ore | 20 mg, doza unica | ↑ de 2 ori |
| Gemfibrozil 600 mg de doua ori pe zi, 7 zile | 80 mg, doza unica | ↑ de 1,9 ori |
| Eltrombopag 75 mg o data pe zi, 5 zile | 10 mg, doza unica | ↑ de 1,6 ori |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 7 zile | 10 mg o data pe zi, 7 zile | ↑ de 1,5 ori |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de doua ori pe zi, 11 zile | 10 mg, doza unica | ↑ de 1,4 ori |
| Dronedarona 400 mg de doua ori pe zi | Nu este diponibila | ↑ de 1,4 ori |
| Itraconazol 200 mg o data pe zi, 5 zile | 10 mg, doza unica | **↑ de 1,4 ori |
| Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 8 zile | 10 mg, doza unica | ↔ |
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile | 40 mg, 7 zile | ↔ |
| Silimarina 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile | 10 mg, doza unica | ↔ |
| Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile | 10 mg, 7 zile | ↔ |
| Rifampicina 450 mg o data pe zi, 7 zile | 20 mg, doza unica | ↔ |
| Ketoconazol 200 mg de doua ori pe zi, 7 zile | 80 mg, doza unica | ↔ |
| Fluconazol 200 mg o data pe zi, 11 zile | 80 mg, doza unica | ↔ |
| Eritromicina 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile | 80 mg, doza unica | ↓ de 20% |
| Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile | 20 mg, doza unica | ↓ de 47% |
| *Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezinta un raport simplu intre valorile obtinute in cazul administrarii concomitente si valorile obtinute in cazul administrarii rosuvastatinei in monoterapie. Datele prezentate ca procent reprezinta diferenta procentuala raportata la rosuvastatina administrata in monoterapie.Cresterea este indicata prin "↑", nicio schimbare este indicata prin "↔", scaderea este indicata prin "↓".**Au fost efectuate mai multe studii de interactiune cu doze diferite de rosuvastatina; tabelul prezintaraportul cel mai semnificativ. | ||
Suvezen este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului in timpul sarcinii. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimibului in monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltarii embrio-fetale, a nasterii sau a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).
Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). in cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul utilizarii Suvezen, tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Alaptarea
Studiile la sobolan au aratat ca ezetimibul este excretat in laptele matern. Nu este cunoscut daca ezetimibul este excretat in laptele matern la om.
Rosuvastatina se excreta in laptele femelelor de sobolan. Nu exista date referitoare la excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studiile clinice legate de efectele ezetimibului sau ale rosuvastatinei asupra fertilitatii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii sobolanilor masculi sau femele; rosuvastatina la doze mai mari a demonstrat toxicitate testiculara la maimute si caini (vezi pct.5.3).
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca au fost raportate ameteli in timpul tratamentului.
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (ezetimib sau rosuvastatina) pot fi posibile reactii adverse ale Suvezen.
in studii clinice cu durata de pana la 112 saptamani, a fost administrata zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie in monoterapie la 2396 pacienti, fie in asociere cu o statina la 11308 pacienti sau cu fenofibrat la 185 pacienti.
Reactiile adverse au fost, in general, usoare si tranzitorii. Incidenta globala a reactiilor adverse a fost similara intre ezetimib si placebo. in mod similar, rata de intrerupere a tratamentului indusa de aparitia reactiilor adverse a fost comparabila intre ezetimib si placebo.
Reactiile adverse observate in cursul tratamentului cu rosuvastatina sunt, in general, usoare si tranzitorii. in studii clinice controlate, mai putin de 4% din pacientii tratati cu rosuvastatina s-au retras din cauza evenimentelor adverse.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Clasificarea reactiilor adeverse in functie de frecventa se face utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare ( mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimata din datele disponibile).
| Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburari hematologice si limfatice | rare | trombocitopenie2 |
| cu frecventa necunoscuta | trombocitopenie5 | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | rare | reactii de hipersensibilitate, incluzand angioedem2 |
| cu frecventa necunoscuta | reactii de hipersensibilitate (incluzand eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, anafilaxie siangioedem) 5 | |
| Tulburari endocrine | frecvente | diabet zaharat1, 2 |
| Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburari metabolice si de nutritie | mai putin frecvente | apetit alimentar scazut3 |
| Tulburari psihice | cu frecventa necunoscuta | depresie2, 5 |
| Tulburari ale sistemului nervos | frecvente | cefalee2, 4, ameteli2 |
| mai putin frecvente | parestezie4 | |
| foarte rare | polineuropatie2, pierdere a memoriei2 | |
| cu frecventa necunoscuta | neuropatie periferica2, tulburari ale somnului (incluzand insomnie si cosmaruri)2, ameteli5; parestezii5 | |
| Tulburari vasculare | mai putin frecvente | bufeuri3, hipertensiune arteriala3 |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | mai putin frecvente | tuse3 |
| cu frecventa necunoscuta | tuse2, dispnee2,5 | |
| Tulburari gastro-intestinale | frecvente | constipation2, nausea2, durere abdominala 2,3, diaree3, flatulenta3 |
| mai putin frecvente | dispepsie3; boala de reflux gastroesofagian3; greata3, xerostomie4; gastrita4 | |
| rare | pancreatita2 | |
| cu frecventa necunoscuta | diaree2, pancreatita5; constipatie5 | |
| Tulburari hepatobiliare | rare | crestere a valorilor transaminazelor hepatice2 |
| foarte rare | icter2, hepatita2 | |
| cu frecventa necunoscuta | hepatita5, colelitiaza5, colecistita5 | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | mai putin frecvente | prurit2, 4, eruptie cutanata tranzitorie2, 4, urticarie2,4 |
| cu frecventa necunoscuta | sindrom Stevens-Johnson2, eritem polimorf5 | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | frecvente | mialgie2, 4 |
| mai putin frecvente | artralgie3; spasme musculare3; durere la nivelul gatului3, dorsalgie4; miastenie4; durere la nivelul extremitatilor4 |
| Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| rare | miopatie (incluzand miozita)2, rabdomioliza2 sindrom asemanator lupusului, ruptura musculara | |
| foarte rare | artralgie2 | |
| cu frecventa necunoscuta | miopatie necrozanta mediata imun2, afectiuni ale tendoanelor, complicate uneori prin rupturi2, mialgie5; miopatie/rabdomioliza5 (vezi pct. 4.4) | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | foarte rare | haematurie2 |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | foarte rare | ginecomastie2 |
| Investigatii diagnostice | frecvente | valori crescute ale ALT si/sau ale AST4 |
| mai putin frecvente | valori crescute ale ALT si/sau ale AST3; concentratie plasmatica crescuta a CPK3; valoare crescuta a gamma- glutamiltransferazei3; valori anormale ale testelor functiei hepatice3 | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | frecvente | astenie2, fatigabilitate3 |
| mai putin frecvente | durere toracica3, durere3, astenie4; edem periferic4 | |
| cu frecventa necunoscuta | edem2, astenie5 |
1 Frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun
≥ 5,6 mmol/L, IMC mai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala) – pentru rosuvastatina.
2 Profilul reactiilor adverse pentru rosuvastatina pe baza datelor din studiile clinice si experienta vasta de dupa punerea pe piata.
3 Ezetimib administrat in monoterapie. Reactiile adverse au fost observate cu o incidenta mai mare la pacientii tratati cu ezetimib (N=2396) decat la cei la care s-a administrat placebo (N=1159).
4 Ezetimibul administrat in asociere cu o statina. Reactiile adverse au fost observate cu o incidenta mai mare la pacientii tratati cu ezetimib in asociere cu o statina (N=11308), decat la cei tratati cu statina administata in monoterapie (N=9361).
5 Reactii adverse suplimentare ale ezetimibului, raportate in cadrul experientiei dupa punerea pe piata (cu sau fara statina).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenta reactiilor adverse tinde sa fie dependenta de doza.
Efecte renale: Proteinuria, in special de origine tubulara, detectata prin testarea cu stripuri urinare a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. La mai putin de 1% din pacientii tratati cu doze de 10 mg si 20 mg si la aproximativ 3% din cei tratati cu 40 mg au survenit, intr-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificari ale proteinelor urinare, de la absenta acestora sau urme la valori ++ sau mai mult. O crestere mica, de la absenta acestora sau urme pana la valori + a fost observata la administrarea dozelor de 20 mg. in majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obtinute din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata nu a identificat, pana in prezent, o asociere cauzala intre proteinurie si afectarea renala acuta sau progresiva.
La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata aparitia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indica o incidenta mica a acesteia.
Efecte la nivelul muschilor striati: La pacientii tratati cu rosuvastatina au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzand miozita) si, rareori, rabdomioliza asociata cu si fara insuficienta renala acuta, pentru toate dozele si, in special, pentru doze mai mare de 20 mg.
La pacientii tratati cu rosuvastatina, a fost observata o crestere corelata cu doza a concentratiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. Tratamentul trebuie intrerupt daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mari (mai mare de 5 x LSVN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina, a fost observata o crestere corelata cu doza a valorilor plasmatice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.
Frecventele de raportare pentru rabdomioliza, evenimente renale grave si evenimente hepatice grave (constand, in principal, in valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la administrarea unei doze de 40 mg.
in timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse:
Disfunctii sexuale
Cazuri exceptionale de penumopatie interstitiala, in special in timpul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.4).
Valori ale testelor de laborator
in studiile clinice controlate, in cadrul carora s-a utilizat administrarea in monoterapie, incidenta cresterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT si/sau AST ≥ 3 X LSVN, consecutiv) a fost similara intre ezetimib (0,5%) si placebo (0,3%). in studiile in cadrul carora s-a utilizat administrarea asociata, incidenta a fost de 1,3% la pacientii tratati cu ezetimib administrat in asociere cu o statina si de 0,4% la pacientii tratati doar cu o statina. Aceste cresteri au fost in general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestaza, iar valorile au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului sau chiar in conditiile continuarii tratamentului (vezi pct. 4.4).
in studii clinice, cresteri ale concentratiilor plasmatice de CPK mai mare de 10 X LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienti la care s-a administrat ezetimib in monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienti la care s-a administrat placebo si la 1 din 917 (0,1%) pacienti la care s-a administrat in asociere ezetimib si statina, comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienti la care s-a administrat statina in monoterapie. Nu s-au inregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliza asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu bratul de control corespunzator (administrare de placebo sau statina in monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Suvezen la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite (vezi pct. 5.1).
Rosuvastatina: intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti, cu durata de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10 x LSVN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti. Pe de alta parte, profilul de siguranta al rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti, comparativ cu cel al adultilor.
Ezetimib: intr-un studiu care a inclus copii (cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota sau non-familiala (n = 138), au fost observate cresteri ale ALT si/sau AST (≥ 3X LSVN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) din pacientii la care s-a administrat ezetimib, comparativ cu 0% in grupul in care s-a administrat placebo. Nu s-au inregistrat cresteri ale CPK (≥ 10 X LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
intr-un studiu clinic separat, la care au participat pacienti adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n=248), au fost observate cresteri ale concentratiei plasmatice a ALT si/sau AST (≥3X LSVN, consecutiv) la 3% (4 pacienti) din pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina, comparativ cu 2% (2 pacienti) din grupul in care s-a administrat simvastatina in monoterapie; in ceea ce priveste cresterea valorilor concentratiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienti) din pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina si de 0% in grupul cu simvastatina in monoterapie (≥ 10X LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reactiilor adverse rare.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata, la:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
in caz de supradozaj, trebuie instituite masuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale. Ezetimib
in studiile clinice, administrarea de ezetimib in doza de 50 mg pe zi la 15 subiecti sanatosi, timp de pana la 14 zile sau in doza de 40 mg pe zi la 18 pacienti cu hipercolesterolemie primara, timp de pana la 56 de zile, a fost in general bine tolerata. La animale, nu a fost observata toxicitate dupa administrarea orala de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la sobolan si soarece si de 3000 mg/kg la caine.
Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu ezetimib: cele mai multe nu au fost asociate cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost grave.
Rosuvastatina
Trebuie monitorizate functia hepatica si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa sa aiba beneficii.
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA reductazei in combinatie cu alte medicamente care modifica profilul lipidic, rosuvastatina si ezetimib, codul ATC: C10BA06
Mecanism de actiune:
Colesterolul plasmatic provine din absorbtie intestinala si sinteza endogena. Suvezen contine ezetimib si rosuvastatina, doua substante active hipolipemiante, care au mecanisme de actiune complementare. Suvezen scade concentratiile crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG) si complexului colesterol-lipoproteine care nu au densitate moleculara crescuta (non-HDL-C) si creste complexul colesterol-lipoproteine cu densitate moleculara crescuta (HDL-C) prin intermediul inhibarii atat a absorbtiei colesterolului, cat si a sintezei acestuia.
Ezetimib
Mecanism de actiune
Ezetimibul inhiba absorbtia intestinala a colesterolului si a sterolilor inruditi de origine vegetala. Ezetimibul este activ dupa administrarea pe cale orala si are un mecanism de actiune ce difera de cel al altor clase de substante hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [rasini], derivati de acid fibric si stanoli de origine vegetala). tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterolic Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbtia intestinala a colesterolului si fitosterolilor.
Ezetimibul se localizeaza la nivelul marginii tesutului vilos al intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului, ducand la o scadere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal catre ficat; statinele reduc sinteza hepatica de colesterol si, impreuna, aceste mecanisme distincte asigura o reducere complementara a colesterolului. intr-un studiu clinic cu durata de 2 saptamani, efectuat la 18 pacienti cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbtia intestinala a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
Au fost efectuate o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbtia de colesterol marcat cu 14C, fara a avea niciun efect asupra absorbtiei trigliceridelor, acizilor grasi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A si D.
Studiile epidemiologice au stabilit ca morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara variaza direct proportional cu concentratia plasmatica a colesterolului total si a LDL-colesterolului si invers proportional cu concentratia plasmatica a HDL-colesterolului.
Administrarea ezetimibului in asociere cu o statina este eficace in scaderea riscului de aparitie a evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu boala coronariana si istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
Eficacitate clinica si siguranta
in studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina, a scazut semnificativ colesterolul total (total-C), complexul colesterol-lipoproteine cu densitate moleculara mica (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) si trigliceridele (TG) si a crescut complexul colesterol-lipoproteine cu densitate moleculara crescuta (HDL-C) la pacientii cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primara
intr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 8 saptamani, 769 pacienti cu hipercolesterolemie care utilizau deja monoterapie cu statina si care nu indeplineau obiectivul in ceea ce priveste LDL colesterolul (2,6 pana la 4,1 mmol/l [100 pana 160 mg/dl] in functie de caracteristicile de la momentul initial) conform National Cholesterol Education Program (NCEP), au fost impartiti randomizat sa li se administreze fie ezetimib 10 mg, fie placebo in plus fata de tratamentul curent cu statina.
Dintre pacientii tratati cu statina care nu indeplineau criteriul de evaluare in ceea ce priveste LDL- colesterolul la momentul initial (aproximativ 82%), semnificativ mai multi pacienti dintre cei carora li s-a administrat ezetimib si-au atins criteriul de evaluare in ceea ce priveste LDL-colesterolul la finalul studiului, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo, 72% si, respectiv, 19%. Scaderile corespunzatoare ale LDL-colesterolului au fost semnificativ diferite (25% pentru ezetimib, comparativ cu 4% pentru placebo). in plus, ezetimibul adaugat tratamentului curent cu statina a scazut semnificativ colesterolul total, Apo B, TG si a crescut HDL-colesterolul, comparativ cu placebo.
Ezetimibul sau placebo adaugate tratamentului cu statina au scazut valoarea mediana a proteinei C reactive cu 10% sau, respectiv, cu 0% fata de momentul initial.
in doua studii clinice dublu-orb, randomizate, placebo-controlate, cu durata de 12 saptamani, efectuate la 1719 pacienti cu hipercolesterolemie primara, ezetimibul in doza de 10 mg a scazut semnificativ colesterolul total (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%), si TG (8%) si a crescut HDL-C (3%), comparativ cu placebo. in plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D si E, niciun efect asupra timpului de protrombina si, similar altor medicamente hipolipemiante, nu a afectat productia adrenocorticala de hormoni steroidieni.
Rosuvastatina
Mecanism de actiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitanta de viteza, care transforma 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta pentru scaderea colesterolului.
Rosuvastatina creste numarul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafatei celulare, crescand preluarea si catabolismul LDL si inhiba sinteza hepatica de VLDL, reducand astfel numarul total al particulelor de VLDL si LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentratiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total si trigliceridelor si creste concentratia plasmatica a HDL-colesterolului. De asemenea, scade valorile ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG si creste ApoA-I (vezi Tabelul 2). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C si ApoB/ApoA-I.
Tabelul 2: Raspunsul in functie de doza administrata, la pacientii cu hipercolesterolemie primara (tip IIa si IIb) (modificarea medie procentuala ajustata fata de valoarea initiala)| Doza | N | LDL-C | Total-C | HDL-C | TG | nonHDL-C | ApoB | ApoA-I |
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 |
Se obtine un efect terapeutic in decurs de 1 saptamana de la initierea tratamentului, iar 90% din raspunsul maxim se obtine in decurs de 2 saptamani. Raspunsul maxim este, de obicei, atins dupa 4 saptamani si se mentine ulterior.
Eficacitate si siguranta clinica
Rosuvastatina este eficace la adulti cu hipercolesterolemie, cu sau fara hipertrigliceridemie, indiferent de rasa, sex sau varsta si la categoriile speciale de pacienti, cum sunt pacienti cu diabet zaharat sau pacienti cu hipercolesterolemie familiala.
Din datele cumulate provenite din studii de faza III, rosuvastatina a demonstrat eficacitate in tratamentul majoritatii pacientilor cu hipercolesterolemie de tip IIa si IIb (valoarea medie initiala a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) conform obiectivelor recunoscute ale ghidului Societatii Europene de Ateroscleroza (European Atherosclerosis Society EAS; 1998); aproximativ 80% din pacientii tratati cu doza de 10 mg au atins obiectivele EAS pentru valorile LDL-C ( mai putin de 3 mmol/l).
intr-un studiu clinic extins, la 435 pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota s-a administrat rosuvastatina in doze cuprinse intre 20 mg si 80 mg , cu un design de crestere accelerata a dozei. Toate dozele au demonstrat un efect benefic asupra parametrilor lipidici si obiectivelor de atins ale tratamentului. Dupa cresterea treptata a dozei pana la o doza zilnica de 40 mg (12 saptamani de tratament), valoarea LDL-colesterolului a scazut cu 53%. 33% din pacienti au atins obiectivele ghidurilor EAS pentru valorile LDL-C ( mai putin de 3 mmol/l).
intr-un studiu clinic deschis, cu un design de crestere accelerata a dozei, 42 pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota au fost evaluati pentru raspunsul la rosuvastatina, administrata in doze de 20 mg-40 mg. in populatia totala, scaderea medie a valorii LDL-colesterolului a fost de 22%.
Administrarea in asociere a rosuvastatinei/ezetimibului
Administrarea rosuvastatinei in asociere cu ezetimib 10 mg a permis scaderi mai mari ale LDL- colesterolului si a permis unui numar mai mare de pacienti sa atinga obiectivele privind valoarea LDL- colesterolului. Acest fapt a fost demonstrat intr-un studiu clinic care a inclus 469 pacienti, care au fost repartizati randomizat in grupul la care s-a administrat rosuvastatina in monoterapie sau in grupul la care s-a administrat in asociere cu ezetimib, timp de 6 saptamani.
Asocierea rosuvastatina/ezetimib a scazut valoarea LDL-colesterolului semnificativ mai mult decat rosuvastatina (3,4 mmol/l, fata de 2,8 mmol/l). Alte componente ale profilului lipidic/lipoproteinic s- au imbunatatit, de asemenea, semificativ (p mai putin de 0,001) cu asocierea rosuvastatina/ezetimib. Ambele tratamente au fost, in general, bine tolerate.
Un alt studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele, cu durata de 6 saptamani, a evaluat siguranta si eficacitatea ezetimibului (10 mg) adaugat tratamentului stabil cu rosuvastatina, comparativ cu cresterea dozei de rosuvastatina de la 5 la 10 mg sau de la 10 la 20 mg.
Populatia din studiu a inclus 440 subiecti cu risc moderat crescut/crescut de boala coronariana, cu valori ale LDL-colesterolului mai mari decat cele recomandate conform National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ( mai putin de 100 mg/dl pentru subiectii cu risc moderat crescut/crescut, fara boala vasculara aterosclerotica, sau mai putin de 70 mg/dl pentru subiectii cu risc crescut si boala vasculara aterosclerotica). Datele cumulate au demonstrat ca ezetimibul adaugat tratamentului prestabilit cu rosuvastatina 5 mg sau 10 mg a scazut valoarea LDL-colesterolului cu 21%. Spre deosebire, dublarea dozei de rosuvastatina la 10 mg sau la 20 mg a scazut valoarea LDL-colesterolului cu 5,7%. Individual, ezetimibul plus rosuvastatina in doza de 5 mg a scazut valoarea LDL- colesterolului mai mult decat a scazut rosuvastatina in doza de 10 mg, iar ezetimibul plus rosuvastatina in doza de 10 mg a scazut valoarea LDL-colesterolului mai mult decat a scazut rosuvastatina in doza de 20 mg. Comparativ cu cresterea treptata a dozei de rosuvastatina, in cazul adaugarii de ezetimib la tratament s-a obtinut atingerea semnificativ mai importanta a valorilor LDL-colesterolului mai putin de 70 sau mai putin de 100 mg/dl si mai putin de 70 mg/dl la toti subiectii; a determinat scaderi semnificativ mai importante ale colesterolului total, complexului colesterol-lipoproteine care nu au densitate moleculara crescuta si apolipoproteinei B; si a determinat efecte similare asupra altor parametri lipidici. in concluzie, comparativ cu dublarea dozei de rosuvastatina, adaugarea unei doze de ezetimib de 10 mg la tratamentul prestabilit cu rosuvastatina 5 mg sau 10 mg a determinat imbunatatiri mai importante ale multor parametri lipidici.
Copii si adolescenti
Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Suvezen la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Nu exista o interactiune farmacocinetica semnificativa intre cele doua componente ale acestui medicament cu doza fixa.
Valorile medii ale ASC si Cmax pentru ezetimibul total si rosuvastatina nu au fost diferite intre grupurile in care s-au administrat in monoterapie sau in asociere rosuvastatina in doza de 10 mg si ezetimibul in doza de 10 mg.
Absorbtie
Ezetimib
Dupa administrarea orala, ezetimibul este absorbit rapid si conjugat in proportie considerabila la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic.
Valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge in decurs de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronoconjugat si de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absoluta a ezetimibului nu poate fi determinata, deoarece substanta este practic insolubila in mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitenta cu alimente (mese cu continut bogat in grasimi sau mese fara grasimi) nu a avut efect asupra biodisponibilitatii orale a ezetimibului, atunci cand a fost administrat sub forma unor comprimate de 10 mg. Ezetimibul poate fi administrat cu sau fara alimente.
Rosuvastatina
Concentratiile plasmatice maxime de rosuvastatina sunt atinse dupa aproximativ 5 ore de la administrarea orala. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 20%.
Distributie
Ezetimib
La om, ezetimibul si ezetimibul-glucuronoconjugat se leaga in proportie de 99,7% si, respectiv, intre 88-92% de proteinele plasmatice.
Rosuvastatina
Rosuvastatina este preluata extensiv de catre ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului si al clearance-ului LDL-C. Volumul de distributie plasmatica a rosuvastatinei este de aproximativ 134
l. Aproximativ 90% din rosuvastatina este legata de proteinele plasmatice, in principal de albumina.
Metabolizare
Ezetimib
Ezetimibul este metabolizat in primul rand la nivelul intestinului subtire si in ficat prin glucuronoconjugare (o reactie de faza II) si excretat ulterior prin bila. La toate speciile evaluate, s-a observat o metabolizare oxidativa minima (o reactie de faza I). Principalii compusi derivati din medicament detectati in plasma sunt ezetimibul si ezetimibul-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% si, respectiv, 80-90% din cantitatea totala de medicament din plasma. Atat ezetimibul, cat si ezetimib-glucuronoconjugatul sunt eliminati lent din plasma, dovedind existenta unui circuit entero-hepatic important. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru ezetimib si ezetimib-glucuronoconjugat este de aproximativ 22 ore.
Rosuvastatina
Rosuvastatina este metabolizata in proportie mica (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizand hepatocite umane, indica faptul ca rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzima implicata, 2C19, 3A4 si 2D6 fiind implicate intr-o proportie mai mica. Principalii metaboliti identificati sunt metabolitii N-demetilat si lactona. Metabolitul N-demetilat este cu aproximativ 50% mai putin activ decat rosuvastatina, in timp ce forma lactona este considerata inactiva clinic. Rosuvastatina este responsabila de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Ezetimib
Dupa administrarea orala de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totala de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totala plasmatica. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrata s-a regasit in materiile fecale si 11% din radioactivitatea administrata s-a regasit in urina, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. Dupa 48 de ore, nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile in plasma.
Rosuvastatina
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatina este eliminata nemodificata prin materiile fecale (incluzand substanta activa absorbita si neabsorbita), cantitatea ramasa fiind eliminata prin urina. Aproximativ 5% se elimina urinar sub forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu creste la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic geometric mediu este de aproximativ 50 l/ora (coeficient de variatie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatica a rosuvastatinei implica transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatica a rosuvastatinei.
Liniaritate: expunerea sistemica la rosuvastatina creste proportional cu doza. Nu exista modificari ale parametrilor farmacocinetici, dupa administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupe speciale de pacienti:
Insuficienta hepatica
Ezetimib
Dupa administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiectii sanatosi. intr-un studiu de 14 zile, in cadrul caruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic), efectuat la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 4 ori in ziua 1 si in ziua 14, comparativ cu subiectii sanatosi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (scor Child-Pugh mai mare de 9), ezetimibul nu este recomandat la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).
Rosuvastatina
intr-un studiu care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficienta hepatica nu s-au inregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatina, la pacientii cu insuficienta hepatica cu scorul Child-Pugh 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi subiecti cu insuficienta hepatica cu scorul Child-Pugh 8 si, respectiv, 9 au prezentat o crestere a expunerii sistemice de cel putin 2 ori, comparativ cu pacienti cu insuficienta hepatica cu scorul Child-Pugh mai mic. Nu exista experienta la pacienti cu insuficienta hepatica cu scorul Child-Pugh peste 9.
Insuficienta renala
Ezetimib
Dupa o singura doza de 10 mg ezetimib administrata la pacienti cu insuficienta renala severa (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min si 1,73 m2), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,5 ori, comparativ cu subiectii sanatosi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacientii cu insuficienta renala, nu este necesara ajustarea dozei.
in acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporina) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.
Rosuvastatina
intr-un studiu efectuat la subiecti cu grade diferite de afectare renala, insuficienta renala usoara pana la moderata nu a avut nicio influenta asupra concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetilat. Subiectii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min) au prezentat o crestere de 3 ori a concentratiei plasmatice a rosuvastatinei si o crestere de 9 ori a concentratiei plasmatice a metabolitului N-demetilat, comparativ cu subiectii sanatosi. La subiectii carora li se efectuau sedinte de hemodializa, concentratiile plasmatice la starea de echilibru au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele inregistrate la voluntarii sanatosi.
Varsta si sex
Ezetimib
La varstnici (≥65 ani), concentratiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decat la tineri (varsta cuprinsa intre 18 si 45 ani). Efectul de scadere a concentratiei plasmatice a
LDL-colesterolului si profilul de siguranta sunt comparabile intre varstnicii si tinerii tratati cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.
La femei, concentratiile plasmatice de ezetimib total sunt usor mai ridicate (cu aproximativ 20%) fata de barbati. Efectul de scadere a concentratiei plasmatice a LDL-colesterolului si profilul de siguranta sunt comparabile intre barbatii si femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex.
Rosuvastatina
La adulti, nu s-a inregistrat un efect clinic semnificativ al varstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei.
Copii si adolescenti
Ezemitib
Farmacocinetica ezetimibului este similara la copii si adolescenti cu varsta de 6 ani si peste si la adulti. Nu sunt disponibile date de farmacocinetica la copii cu varsta sub 6 ani. Experienta clinica la pacienti copii si adolescenti include pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota (HoFH), hipercolesterolemie familiala heterozigota (HeFH) sau sitosterolemie.
Rosuvastatina
Doua studii de farmacocinetica efectuate cu rosuvastatina (administrata sub forma de comprimate) la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, cu varste cuprinse intre 10 si 17 ani si, respectiv, 6 si 17 ani (in total 214 pacienti) au aratat ca expunerea la copii si adolescenti pare comparabila cu sau mai mica decat cea observata la pacientii adulti. Expunerea la rosuvastina a fost predictibila in ceea ce priveste doza si timpul de-a lungul unei perioade de 2 ani.
Rasa
Rosuvastatina
Studiile de farmacocinetica au aratat o crestere de aproximativ 2 ori a valorilor mediane ale ASC si Cmax la subiectii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi si coreeni), comparativ cu cei de rasa caucaziana; asiaticii indieni prezinta o crestere de aproximativ 1,3 ori a valorilor mediane ale ASC si Cmax. O analiza a farmacocineticii in cadrul populatiei nu a relevat diferente relevante clinic privind farmacocinetica intre grupurile de rasa caucaziana si neagra.
Polimorfisme genetice
Rosuvastatina
Distributia inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, inclusiv rosuvastatina, implica proteinele transportoare OATP1B1 si BCRP. La pacientii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) si/sau ABCG2 (BCRP) exista un risc de crestere a expunerii la rosuvastatina. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC si ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o crestere a expunerii la rosuvastatina (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifica nu a fost stabilita in practica clinica, dar pentru pacientii la care se cunoaste ca au aceste tipuri de polimorfism, este recomandata o doza zilnica mai mica de rosuvastatina.
Date preclinice de sigurantain studiile in care s-a administrat asocierea de ezetimib si statine, efectele toxice observate au fost, mai ales, cele asociate in mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai pronuntate decat cele observate in timpul tratamentului cu statine administrate in monoterapie. Acest fapt este atribuit interactiunilor farmacocinetice si farmacodinamice in cadrul tratamentului asociat. in studiile clinice, nu au aparut astfel de interactiuni. Miopatiile au aparut la sobolan doar dupa expunerea la doze care erau de cateva ori mai mari decat dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine si de 500 pana la 2000 de ori valoarea ASC pentru metabolitii activi).
Administrarea concomitenta de ezetimib cu statine nu a fost teratogena la sobolan. La femelele gestante de iepure, a fost observat un numar redus de malformatii scheletice (fuziune a vertebrelor toracice si caudale, numar redus de vertebre caudale).
intr-o serie de teste in vivo si in vitro, ezetimibul administrat in monoterapie sau concomitent cu statine nu a prezentat potential genotoxic.
Ezetimib
Studiile cu privire la toxicitatea cronica a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe tinta pentru efecte toxice. La cainii tratati timp de patru saptamani cu ezetimib (≥0,03 mg/kg si zi), concentratiile colesterolului in bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins intre 2,5-3,5. Cu toate acestea, intr-un studiu cu durata de un an, la cainii carora li s-au administrat doze de pana la 300 mg/kg si zi nu a fost observata cresterea incidentei litiazei biliare sau a altor efecte hepatobiliare.
Semnificatia acestor date pentru om nu este cunoscuta. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea in scop terapeutic a ezetimibului.
Testele privind potentialul carcinogen pe termen lung al ezetimibului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilitatii la femelele si masculii de sobolan si nici nu s-a demonstrat ca ar avea efect teratogen la sobolan sau iepure; de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatala sau postnatala. Ezetimibul a traversat bariera placentara la femelele gestante de sobolan si iepure la care s- au administrat doze repetate de 1000 mg/kg si zi.
Rosuvastatina
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitatea si potentialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reactiile adverse care nu au fost observate in studiile clinice, dar care s-au observat la animale, in cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost urmatoarele: in studiile de toxicitate dupa doze repetate, la soarece, sobolan s-au observat modificari histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza actiunii farmacologice a rosuvastatinei si intr-o mai mica masura efecte la nivelul veziculei biliare la caine, dar nu si la maimuta. in plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuta si la caine. La sobolan, toxicitatea asupra functiei de reproducere a fost evidenta, manifestandu-se prin numar scazut de pui, scadere a greutatii si supravietuirii puilor, efectele au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de cateva ori mai mari decat nivelul terapeutic de expunere.