Indicatii
Ampicilina este o penicilina cu spectru larg, indicata in infectii cu germeni sensibili, cu urmatoarele localizari:
infectii respiratorii: epiglotita, faringita, traheita, pneumonie bacteriana, bronsita acuta, bronsita cronica acutizata;
infectii ORL: otita medie, sinuzita;
infectii uro-genitale: infectii urinare (cistita, pielonefrita), uretrita acuta gonococica, infectii ginecologice (anexita, salpingita, endometrita, parametrita, avort septic, febra puerperala), prostatita;
infectii ale aparatului digestiv: gastroenterita bacteriana, dizenterie, infectii biliare, ca alternativa terapeutica in febra tifoida si paratifoida;
alte infectii cu germeni sensibili: septicemie, endocardita bacteriana, meningita bacteriana, leptospiroza, listerioza, peritonita.
Trebuie luate in considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzatoare a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Doze:
Doza de ampicilina depinde de varsta pacientului, de greutate si de functia renala, de severitatea si localizarea infectiei si de microorganismele patogene presupuse sau identificate.
Injectare intravenoasa sau intramusculara
Adulti si adolescenti
500 mg administrate la interval de 4 pana la 6 ore (in caz de infectie severa doza zilnica poate fi crescuta pana la 12 g).
Injectare sau perfuzare intravenoasa
Copii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 12 ani:
25 - 50 mg /kg (maximum 1 g), administrata la interval de 6 ore (in caz de infectie severa doza poate fi dublata).
Nou-nascuti cu varsta cuprinsa intre 21-28 zile
30 mg/kg administrate la interval de 6 ore (in caz de infectie severa doza poate fi dublata).
Nou-nascuti cu varsta cuprinsa intre 7-21 zile
30 mg/kg administrate la interval de 8 ore (in caz de infectie severa doza poate fi dublata).
Nou-nascuti cu varsta sub 7 zile
30 mg/kg administrate la interval de 12 ore (in caz de infectie severa doza poate fi dublata).
Doze speciale si recomandari de utilizare
Insuficienta renala
Nu este necesara o ajustare a dozei la pecientii cu clearance al creatininei (Cl Cr) mai mare de 30 ml/min.
in caz de insuficienta renala severa cu o rata a filtrarii glomerulare de 30 ml/min si mai mica, se recomanda o reducere a dozei, deoarece se anticipeaza o acumulare a ampicilinei:
-la un clearance al creatininei cuprins intre 20 si 30 ml/min, doza normala trebuie redusa la ,
-la un clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza normala trebuie redusa la .
La un clearance al creatininei sub 10 ml/min, intervalul dintre administrari trebuie crescut la 12-15 ore.
Ca regula generala, in cazul pacientilor cu insuficienta renala severa nu trebuie depasita o doza de 1 g de ampicilina administrata la interval de 8 ore.
Mod de administrare:
Durata tratamentului depinde de evolutia afectiunii. Ca regula generala, ampicilina se administreaza in interval de 7-10 zile, si timp de cel putin alte 2-3 zile dupa ce simptomele s-au ameliorat.
Pentru tratamentul infectiilor cu streptococ beta-hemolitic, se recomanda extinderea tratamentului din motive de siguranta la cel putin 10 zile pentru a preveni complicatiile ulterioare (de exemplu: febra reumatica, glomerulonefrita).
Tratamentul injectabil poate fi continuat cu administrare orala, atunci cand starea clinica a pacientului se amelioreaza.
La copii si nou-nascuti se recomanda initierea tratamentului sub forma de perfuzie intravenoasa, pentru minim 3 zile, urmat de administrare intramusculara.
Pentru instructiuni privind pregatire in vedera administrarii, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
hipersensibilitate la ampicilina, alte peniciline sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.;
antecedente de reactii severe cu hipersensibilitate imediata (de exemplu: anafilaxie) la alte antibiotice beta- lactamice (de exemplu: cefalosporine, carbapeneme sau monobactami);
la pacienti cu mononucleoza infectioasa (febra glandulara), infectie cu virus citomegalic sau leucemie limfatica.
Atentionari
inaintea initierii tratamentului cu ampicilina, este obligatorie o anamneza completa privind reactiile anterioare de hipersensibilitate la antibioticele beta-lactamice. Aparitia oricaror manifestari alergice impune intreruperea tratamentului si instituirea tratamentului specific. Se recomanda prudenta la pacientii cu teren atopic. Pacientii alergici la peniciline pot prezenta reactivitate incrucisata pentru cefalosporine.
La aparitia unei reactii alergice (de exemplu: urticarie, anafilaxie), tratamentul trebuie intrerupt si pacientului trebuie sa i se administreze tratament specific (adrenalina, antihistaminice si corticoterapie).
Colita asociata medicamentelor antibacteriene si colita pseudomembranoasa au fost raportate aproape in cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv in cazul ampicilinei si pot varia ca severitate, de la usoare pana la cele care pun viata in pericol. Prin urmare, este important sa fie luat in considerare acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree in timpul sau dupa administrarea de ampicilina (vezi pct. 4.8). Trebuie avute in vedere intreruperea tratamentului cu ampicilina si administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul.
Ca si in cazul altor medicamente antibacteriene, pot aparea suprainfectii cu microorganisme rezistente. Daca apar infectii secundare, de exemplu candidoza, trebuie instituite masurile adecvate.
La bolnavii cu insuficienta renala, doza se ajusteaza in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2); la acesti pacienti se recomanda supravegherea functiei renale pe durata tratamentului.
in tratamentul pe termen lung cu doze mari, se recomanda efectuarea testelor functionale hepatice, analize urinare si teste functionale renale in cazul in care exista afectare renala pre-existenta sau daca apar reactiile alergice cutanate. Pentru a identifica reactiile mediate prin anticorpi este indicata efectuarea hemoleucogramei, in special in anemia hemolitica.
Prelungirea timpului de protrombina a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat ampicilina. Este necesara monitorizarea adecvata cand se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesara. (vezi pct. 4.5 si 4.8.)
Acest medicament contine sodiu. Ampicilina Atb 250 mg
Fiecare flacon cu ampicilina 250 mg (sub forma de sare de sodiu) contine sodiu 0,7 mmoli (16,45 mg). Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Ampicilina Atb 500 mg
Fiecare flacon cu ampicilina 500 mg (sub forma de sare de sodiu) contine sodiu 1,4 mmoli (32,9 mg). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Ampicilina Atb 1000 mg
Fiecare flacon cu ampicilina 1000 mg (sub forma de sare de sodiu) contine sodiu 2,8 mmoli
(65,8 mg). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Interactiuni
in cazul administrarii ampicilinei in asociere cu o aminoglicozida, cele doua antibiotice nu trebuie sa fie combinate in seringa sau in perfuzie, deoarece determina scaderea eficacitatii aminonoglicozidei.
Deoarece penicilinele au actiune bactericida nu se asociaza cu antibiotice bacteriostatice. in urma rezultatelor testelor de sensibilitate se pot asocia alte antibiotice bactericide (cefalosporine, aminoglicozide).
Nu se recomanda administrarea concomitenta cu alopurinol (creste riscul eruptiilor cutanate). Ampicilina poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale care contin estrogeni.
Administrarea concomitenta de probenecid determina concentratii plasmatice crescute si prelungite de antibiotic, prin reducerea eliminarii renale. Probenecidul poate reduce distributia tisulara si difuzia ampicilinei.
Ampicilina poate reduce excretia urinara de atenolol.
Valoarea INR poate fi modificata in cazul administrarii concomitente de ampicilina si warfarina sau fenitoina.
Eficacitatea vaccinului pentru febra tifoida poate fi redusa atunci cand este administrat in asociere cu ampicilina.
Excretia metotrexatului poate fi redusa de catre ampicilina.
Poate creste absorbtia digoxinului in urma administrarii acestui medicament cu ampicilina.
La doze mari, ampicilina poate modifica rezultatele dozarii glicemiei si glicozuriei, precum si a proteinelor serice totale, in cazul utilizarii metodelor colorimetrice. Metodele enzimatice de dozare a glucozei nu sunt influentate.
Sarcina
Sarcina
Ampicilina traverseaza bariera placentara. Studii efectuate la animale nu au evidentiat efecte embriotoxice sau fetotoxice. Deoarece nu exista studii controlate la om care sa evidentieze eventualele efecte teratogene, ampicilina se va administra in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar.
Alaptarea
Deoarece ampicilina se excreta in laptele matern si poate produce reactii de hipersensibilizare la sugar, se vor lua in considerare fie intreruperea alaptarii, fie intreruperea tratamentului cu acest medicament.
Fertilitatea
in studiile pe animale, s-a observat ca ampicilina nu influenteaza fertilitatea. (vezi pct. 5.3.)
Condus auto
Ampicilina nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe si sisteme si prezentate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 si ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
-mai putin frecvente: utilizarea indelungata si dozele repetate pot determina suprainfectii cu organisme rezistente sau fungi.
Tulburari hematologice si limfatice
-foarte rare: modificarea numarului celulelor sanguine, de exemplu trombocitopenie, agranulocitoza, leucopenie, eozinofilie. Poate sa apara: anemie, prelungire a timpului de sangerare si a timpului de protrombina. Aceste fenomene sunt de obicei reversibile la intreruperea tratamentului.
Tulburari ale sistemului imunitar
-foarte frecvente: reactii cutanate (prurit, eruptii cutanate tranzitorii, exantem)
-frecvente: exantem si enantem la nivelul regiunii orale
-mai putin frecvente: febra indusa medicamentos, boala serului, edem angioneuronic, edem laringean, anemie hemolitica, vasculita sau nefrita alergica, reactii veziculare cutanate (dermatita exfoliativa, sindrom Lyell, eritem multiform exudativ, sindrom Stevens Johnson)
Foarte rare: reactii anafilactice.
Cu frecventa necunoscuta :cand sunt tratate febra tifoida, leptospiroza sau sifilisul, bacterioliza poate determina reactie Jarisch-Herxheimer.
Tulburari ale sistemului nervos:
-rare: ameteala, cefalee, mioclonii si convulsii (in cazul administrarii in insuficienta renala sau la doze foarte mari).
Tulburari gastro-intestinale:
-foarte frecvente : dureri abdominale, greata, varsaturi, meteorism, scaune moi, diaree.
-foarte rare: colita pseudomembranoasa (in cele mai multe cazuri determinata de Clostridium difficile).
-cu frecventa necunoscuta: glosita, stomatita (similar administrarii altor peniciline).
Tulburari hepato-biliare:
-mai putin frecvente: cresterea moderata si tranzitorie a transaminazelor serice.
-rare: hepatita, icter colestatic (similar administrarii altor antibiotice beta-lactamice).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
-foarte rare: artralgie.
Tulburari renale si ale cailor urinare:
-mai putin frecvente: cristalurie, nefrita acuta interstitiala (la doze mari dupa administrare intravenoasa).
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
-rare: durere si umflatura la locul de injectare, flebita.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
in caz de supradozaj cu aminopeniciline pot aparea simptome urinare cum sunt hematurie, cristalurie, cistita hemoragica, nefrita interstitiala, oligurie, hiperpotasemie si/sau insuficienta renala. Aceste simptome sunt reversibile la intreruperea tratamentului. Daca concentratia in lichidul cefalorahidian este mare, pot aparea simptome neurologice (incluzand convulsii).
in caz de supradozaj tratamentul se intrerupe, se administreaza tratament simptomatic si se instituie masuri adecvate de sustinere. La pacientii cu insuficienta renala antibioticele din clasa ampicilinei pot fi eliminate prin hemodializa, dar nu prin dializa peritoneala. Nu exista antidot specific.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice beta-lactamice, peniciline cu spectru extins. Cod ATC: J01C A01
Mecanism de actiune
Ampicilina este o penicilina semisintetica cu spectru larg, cu actiune bactericida. Mecanismul de actiune consta in legarea de proteinele membranare specifice (PBP - penicillin binding protein) cu inhibarea sintezei peretelui bacterian si activarea unor enzime (autolizine si mureinhidrolaze).
Relatia farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD)
Eficacitatea depinde mai ales de perioada de timp in care concentratia substantei active din ampicilina ramane la valori superioare concentratiei minime inhibitorii (CMI) a medicamentului ce inhiba cresterea microorganismelor.
Mecanisme de instalare a rezistentei
Rezistenta la ampicilina poate fi generata de urmatoarele mecanisme:
Inactivare prin intermediul beta-lactamazelor: ampicilina are o stabilitate scazuta fata de beta-lactamaze si de aceea nu este activa asupra beta-lactamazelor bacteriene. Aproape toate tulpinile unor specii bacteriene formeaza beta-lactamaze. De aceea, aceste specii sunt rezistente in mod natural la ampicilina (de exemplu: Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae).
Afinitatea redusa pentru ampicilina a proteinelor care leaga penicilinele: rezistenta dobandita a pneumococilor si a altor streptococi este cauzata de modificarea proteinelor care leaga penicilinele, ca urmare a unei mutatii. Cu toate acestea, stafilococii rezistenti la meticilina (oxacilina) sunt rezistenti din cauza formarii unei PBP suplimentare, cu afinitate redusa pentru ampicilina.
Penetrarea insuficienta a ampicilinei prin membrana externa a bacteriilor Gram-negativ poate avea ca rezultat inhibarea inadecvata a PBP-urilor.
Ampicilina poate fi expulzata activ din celula prin intermediul pompelor de eflux.
Exista rezistenta incrucisata partiala sau totala intre ampicilina si amoxicilina si, intr-o oarecare masura, intre aceasta si alte peniciline si cefalosporine.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru ampicilina sunt cele stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene (EUCAST).
| Microorganism | Sensibil ≤ | Rezistent ≥ |
| Enterobacteriaceae1Enterococcus spp | ≤ 8 mg/l≤ 4 mg/l | ≥ 8 mg/l≥ 8 mg/l |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 mg/l | ≥ 1 mg/l |
| 2Staphlococcus spp | ≤ 0,12 mg/l | ≥ 0,12 mg/l |
| 2Streptococcus A, B, C GStreptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 mg/l≤ 0,5 mg/l | ≥ 0,25 mg/l≥ 2 mg/l |
| 1Alti streptococi | ≤ 0,5 mg/l | ≥ 2 mg/l |
| Neisseria meningitidis | ≤ 0,12 mg/l | ≥ 1 mg/l |
| Anaerobi Gram-negativ | ≤ 0,5 mg/l | ≥ 2 mg/l |
| Anaerobi Gram-pozitiv | ≤ 4 mg/l | ≥ 8 mg/l |
| Valori-limita care nu sunt legatede specie | ≤ 2 mg/l | ≥ 8 mg/l |
| Listeria monocytogenes | ≤ 1 mg/l | ≥ 1 mg/l |
1in cazul endocarditei, consultati ghidurile nationale sau internationale pentru valorile critice.
2Valorile critice sunt bazate pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilina.
Sensibilitate
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensibil la metcilina) Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae (incl. tulpini cu rezistenta intermediara la penicilina)
Streptococcus pyogenes
Specii sensibile in mod obisnuitPrevalenta rezistentei dobandite poate varia pe criterii geografice si temporale pentru anumite specii, informatiile privind rezistenta la antibiotice pe plan local fiind deosebit de utile in special in cazul tratarii infectiilor severe. Daca prevalenta rezistentei este de asa natura incat utilitatea antibioticului este discutabila in cel putin unele tipuri de infectii, trebuie solicitata opinia expertilor, dupa caz.
| Streptococii din grupa „Viridans”^ Microorganisme anaerobe: Bacteroides fragilis° Fusobacterium nucleatum°Alte microorganismeGardnerella vaginalis° |
| Speciile in cazul carora rezistenta dobandita ar putea reprezenta o problema |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecium+ Staphylococcus aureus∋ Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+Microorganisme aerobe Gram-negativeEscherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis∞ Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgarisMicroorganisme anaerobePrevotella spp. |
| Organisme cu rezistenta naturala |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus (rezistent la meticilina) Microorganisme aerobe Gram-negative Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii Enterobacter cloacaeKlebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia Microorganisme anaerobe Bacteroides spp.Alte microorganisme Chlamydia spp., Chlamydophila spp.,Legionella pneumophila, Mycoplasma spp.,Ureaplasma urealyticum. |
° Cand a fost publicat tabelul, nu au existat date disponibile actualizate. in literatura initiala, in lucrarile standard si in recomandarile terapeutice se presupune existenta sensibilitatii.
+ Rata de rezistenta este de peste 50% in cel putin o regiune.
^Denumire colectiva pentru un grup eterogen din specia Streptococcus. Rata de rezistenta poate varia in functie de specia de Streptococcus in cauza.
∞Nu sunt disponibile date recente; in studii (mai vechi de 5 ani) proportia de tulpini rezistente este de ≥ 10%.
∋ Rata de rezistenta este mai putin de 10% la pacientii tratati ambulatoriu.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea intramusculara a 500 mg, respectiv 1 g ampicilina sodica, concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa o ora, fiind de 7 µg/ml, respectiv 10 - 15 µg/ml.
Administrarea intravenoasa a 500 mg ampicilina sodica determina o concentratie plasmatica dupa 4 ore de aproximativ 2 µg/ml. Aceste nivele sunt superioare CMI (concentratiei minime inhibitorii) pentru germenii cu sensibilitate obisnuita.
Ampicilina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 15%.
Distributie
Se distribuie larg in plaman, ficat, prostata, secretiile bronsice, urechea medie, la nivel urinar, in lichidele pleural, peritoneal, sinovial, precum si la nivelul meningelui inflamat. La pacientii cu functie hepatica normala, medicamentul atinge concentratii biliare ridicate.
Metabolism
Ampicilina este partial metabolizata in acid benzilpeniciloic inactiv microbiologic.
Eliminare
Excretia ampicilinei se face nemodificat, predominant prin urina, dar si prin bila si ficat. Dupa administrarea a 500 mg ampicilina intramuscular, concentratia urinara la 6 ore este de 2,2 g/l. Aproximativ 0,1% se excreta neschimbata la nivel biliar. Timpul de injumatatire plasmatica este 1 ora la adultii cu functie renala normala. in caz de oligurie, timpul de injumatatire plasmatica se poate prelungi de la 8 pana la 20 de ore. Timpul de injumatatire plasmatica este prelungit si la nou-nascuti (2 pana la 4 ore). Dupa administrare intravenoasa clearance-ul renal al ampicilinei este de aproximativ 194 ml/min.
Ampicilina este eliminata prin hemodializa, dar nu si prin dializa peritoneala.
Date preclinice de sigurantaToxicitate acuta
Dupa administrare orala la soarece, DL a fost de 15,2 g ampicilina/kg si de 6 g ampicilina/kg dupa
50
administrare intravenoasa. Valorile DL dupa administrare orala si intraperitoneala la sobolan au fost de 10 g
50
ampicilina/kg si, respectiv 2 g ampicilina/kg.
Toxicitate cronica
Dupa administrarea la sobolan a unor doze de 100 mg ampicilina/kg si zi sau 500 mg ampicilina/kg si zi timp de 12 saptamani, respectiv 5 zile, iar la caine de 250 mg ampicilina/kg timp de 4 saptamani, cu exceptia unor pierderi fecale la caine in primele zile, nu a fost demonstrata aparitia nici unei anormalitati in ceea ce priveste cresterea in greutate, aportul de alimente, parametrii sanguini si urinari, si nici afectarea diferitelor organe si sisteme.
Tratamentul indelungat cu ampicilina la iepure induce o crestere a volumului nuclear si a tubilor renali, crestere dependenta de doza, fara a exista semne de afectare celulara.
Administrarea repetata timp de 13 saptamani la sobolani si caini (2 mg/kg/zi) nu a determinat afectarea histologica a ovarelor; totusi s-a observat afectarea reversibila a spermatogenezei la caini in doze de 200 mg/zi.
Teratogenicitate
Dupa administrarea intraperitoneala a 2,8 - 3 g ampicilina/kg timp de 10 - 15 zile la femele de sobolan gestante, puii au avut o rata a mortalitatii usor crescuta; au fost observate cazuri izolate de anormalitati structurale si/sau functionale ale extremitatilor.
Toleranta locala a tesuturilor
Dupa injectarea subcutanata sau intramusculara a unei doze de 0,1 ml solutie ampicilina 10% la sobolan, nu au fost descrise leziuni tisulare.
La cobai, dupa 24 ore de la administrarea intramusculara a 0,1 ml solutie ampicilina 5% sau dupa administrarea intradermica a 0,05 ml solutie ampicilina 1%, au fost evidentiate in studiile histologice, fenomene inflamatorii usoare (eritem, edem). La iepure, administrarea intradermica (ureche) sau subconjunctivala a solutiilor de ampicilina 5% sau 10% a determinat eritem si edem. Administrarea intramusculara a 500 mg ampicilina la caine timp de 5 zile nu a determinat durere locala.