Champix 1mg, 28 comprimate filmate, Pfizer

Indicatii
CHAMPIX este indicat pentru renuntarea la fumat la adulti.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este de 1 mg vareniclina de doua ori pe zi, consecutiv cresterii dozei pe durata unei saptamani, dupa cum urmeaza:

Pacientul trebuie sa stabileasca o data la care va renunta la fumat. Administrarea CHAMPIX trebuie sa inceapa de obicei cu 1-2 saptamani inaintea acestei date (vezi pct. 5.1). Pacientii trebuie tratati cu CHAMPIX timp de 12 saptamani.

Pentru pacientii care au renuntat cu succes la fumat la sfarsitul celor 12 saptamani, poate fi luat in considerare un ciclu suplimentar de tratament cu CHAMPIX de 12 saptamani, cu o doza de 1 mg de doua ori pe zi pentru mentinerea abstinentei (vezi pct. 5.1).

Pentru pacientii care nu pot sau nu sunt dispusi sa renunte brusc la fumat, trebuie luata in considerare o abordare treptata a renuntarii la fumat cu ajutorul CHAMPIX. Pacientii trebuie sa reduca fumatul in primele 12 saptamani de tratament si sa renunte pana la sfarsitul acestei perioade de tratament. Dupa aceea, pacientii trebuie sa continue administrarea CHAMPIX timp de inca 12 saptamani, pentru un total de 24 de saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).

Este posibil ca pacientii motivati, care nu au reusit sa renunte la fumat in timpul terapiei anterioare cu CHAMPIX sau care reincep fumatul dupa tratament, sa beneficieze de o alta incercare de a renunta la fumat sub tratament cu CHAMPIX (vezi pct. 5.1).

In cazul pacientilor care nu pot tolera reactiile adverse ale CHAMPIX, doza poate fi redusa temporar sau permanent la 0,5 mg de doua ori pe zi.

In terapia de renuntare la fumat, riscul de recadere este crescut in perioada imediat urmatoare terminarii tratamentului. La pacientii cu risc crescut de recadere, poate fi luata in considerare scaderea progresiva a dozei (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2). Deoarece varstnicii prezinta o probabilitate mai mare de a avea functia renala scazuta, la recomandarea medicamentului trebuie avut in vedere statusul renal al unui pacient varstnic.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance estimat al creatininei mai mult de 50 ml/min si ≤ 80 ml/min) sau moderata (clearance estimat al creatininei ≥ 30 ml/min si ≤ 50 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei.

Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata care prezinta reactii adverse intolerabile, doza poate fi scazuta la 1 mg o data pe zi.

Pentru pacientii cu insuficienta renala severa (clearance estimat al creatininei mai putin de 30 ml/min), doza de CHAMPIX recomandata este de 1 mg o data pe zi. Se va incepe prin administrarea unei doze de 0,5 mg o data pe zi in primele 3 zile si apoi se va creste doza la 1 mg o data pe zi. Datorita experientei clinice insuficiente cu CHAMPIX la pacientii cu boala renala in stadiu terminal, tratamentul nu este recomandat la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2.).

Copii si adolescenti

CHAMPIX nu este recomandat pentru utilizare la copii sau adolescenti deoarece eficacitatea sa la aceasta grupa de pacienti nu a fost demonstrata (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Mod de administrare

CHAMPIX este destinat administrarii pe cale orala si comprimatele trebuie inghitite intregi, cu apa. CHAMPIX poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Efectele renuntarii la fumat

Modificarile fiziologice consecutive renuntarii la fumat, cu sau fara tratament cu CHAMPIX, pot influenta farmacocinetica sau farmacodinamica unor medicamente, pentru care poate fi necesara ajustarea dozelor (de exemplu teofilina, warfarina si insulina). Deoarece fumatul induce enzima CYP1A2, renuntarea la fumat poate determina cresterea valorilor plasmatice ale substraturilor care utilizeaza CYP1A2.

Simptome neuropsihice

In cadrul experientei dupa punerea pe piata au fost raportate modificari de comportament sau de gandire, anxietate, psihoze, modificari ale dispozitiei, comportament agresiv, depresie, ideatie suicidara si comportament suicidar si tentative de suicid la pacienti care au incercat renuntarea la fumat cu CHAMPIX.

A fost efectuat un studiu clinic de dimensiuni mari, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ si cu placebo, pentru a compara riscul de reactii neuropsihice grave la pacientii cu si fara antecedente de afectiuni psihice, tratati pentru renuntare la fumat cu vareniclina, bupropiona, terapie de substitutie nicotinica (TSN) sub forma de plasturi sau placebo. Obiectivul primar de siguranta a fost reprezentat de o combinatie de reactii adverse neuropsihice raportate in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata.

Utilizarea vareniclinei la pacientii cu si fara istoric de afectiuni psihice nu a fost asociata cu un risc crescut de reactii adverse neuropsihice in cadrul obiectivului primar combinat comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice – Studiu desfasurat la subiecti cu si fara istoric de afectiuni psihice).

Starea depresiva, care poate include rar ideatie suicidara si incercari de suicid, poate fi un simptom al intreruperii aportului de nicotina.

Medicii trebuie sa fie constienti de posibila aparitie a simptomelor neuropsihice grave la pacientii care incearca sa renunte la fumat, cu sau fara tratament. Daca apar simptome neuropsihice grave in timpul tratamentului cu vareniclina, pacientii trebuie sa intrerupa imediat administrarea de vareniclina si sa contacteze un profesionist din domeniul sanatatii pentru reevaluarea tratamentului.

Antecedente de afectiuni psihice

Renuntarea la fumat, cu sau fara farmacoterapie, a fost asociata cu exacerbarea bolii psihice concomitente (de exemplu depresie). Studiile de renuntare la fumat cu CHAMPIX au furnizat date referitoare la pacientii cu antecedente de afectiuni psihice (vezi pct. 5.1). In cadrul unui studiu clinic de renuntare la fumat, reactiile adverse neuropsihice au fost raportate mai frecvent la pacientii cu antecedente de afectiuni psihice decat la cei care nu aveau aceste antecedente, indiferent de tratament (vezi pct. 5.1). Se recomanda atentie la pacientii cu antecedente de afectiuni psihice, iar pacientii trebuie sfatuiti corespunzator.

Crize convulsive

In studiile clinice si in experienta acumulata dupa punerea pe piata a medicamentului, au fost raportate crize convulsive la pacienti tratati cu CHAMPIX care prezentau sau nu antecedente de crize convulsive. CHAMPIX trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de crize convulsive sau cu alte afectuni care pot micsora pragul convulsivant.

Intreruperea tratamentului

La sfarsitul tratamentului, intreruperea administrarii CHAMPIX a fost asociata cu o amplificare a iritabilitatii, nevoii imperioase de a fuma, depresiei si/sau insomniei la pana la 3% dintre pacienti. Medicul trebuie sa informeze pacientul despre acestea si sa discute sau sa ia in considerare scaderea progresiva a dozei.

Evenimente cardiovasculare

Pacientii care urmeaza tratament cu CHAMPIX trebuie instruiti sa informeze medicul de aparitia unor noi simptome cardiovasculare sau de agravarea celor existente si sa solicite imediat ingrijire medicala daca resimt semnele si simptomele unui infarct miocardic sau accident vascular cerebral (vezi pct. 5.1).

Reactii de hipersensibilitate

Dupa punerea pe piata, au existat raportari de reactii de hipersensibilitate, incluzand angioedem, la pacientii tratati cu vareniclina. Semnele clinice au inclus umflarea fetei, gurii (limba, buze si gingii), gatului (glota si laringe) si a extremitatilor. Au existat rar rapoarte de angioedem care pune viata in pericol, necesitand atentia medicala de urgenta datorita compromiterii functiei respiratorii. Pacientii care manifesta aceste simptome trebuie sa intrerupa tratamentul cu vareniclina si sa se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sanatatii.

Reactii cutanate

De asemenea, dupa punerea pe piata au existat raportari de reactii cutanate rare, dar severe, incluzand sindrom Stevens-Johnson si eritem polimorf, la pacientii care utilizau vareniclina. Deoarece aceste reactii cutanate pot pune viata in pericol, pacientii trebuie sa intrerupa tratamentul la primul semn de eruptie cutanata tranzitorie sau reactie cutanata si sa se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sanatatii.

Informatii privind excipientul

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Pe baza caracteristicilor vareniclinei si a experientei clinice de pana in prezent, CHAMPIX nu prezinta interactiuni medicamentoase semnificative clinic. Nu se recomanda ajustarea dozelor de CHAMPIX sau administrarea concomitenta a medicamentelor enumerate mai jos.

Studiile in vitro arata ca este putin probabil ca vareniclina sa influenteze farmacocinetica compusilor metabolizati in principal de catre enzimele citocromului P450.

In plus, deoarece metabolizarea vareniclinei reprezinta mai putin de 10% din clearance-ul ei este putin probabil ca substantele active cunoscute a afecta sistemul citocromului P450 sa influenteze farmacocinetica acesteia (vezi pct. 5.2) si prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei de CHAMPIX.

Studiile in vitro arata ca, la concentratii plasmatice terapeutice, vareniclina nu inhiba proteinele umane de transport renal. De aceea, este putin probabil ca substantele active care sunt eliminate prin secretie renala (de exemplu metformina – vezi mai jos) sa fie afectate de vareniclina.

Metformina

Vareniclina nu afecteaza farmacocinetica metforminei. Metformina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii vareniclinei.

Cimetidina

Administrarea concomitenta de cimetidina si vareniclina a crescut cu 29%, expunerea sistemica la vareniclina datorita unei scaderi a clearance-ului renal al vareniclinei. In cazul administrarii concomitente a cimetidinei la pacientii cu functie renala normala sau la pacientii cu insuficienta

renala usoara sau moderata nu se recomanda ajustarea dozelor. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a cimetidinei si vareniclinei la pacientii cu insuficienta renala severa.

Digoxina

Vareniclina nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a digoxinei. Warfarina

Vareniclina nu influenteaza farmacocinetica warfarinei. Timpul de protrombina (INR) nu a fost modificat de vareniclina. Renuntarea la fumat in sine poate determina modificari ale farmacocineticii warfarinei (vezi pct. 4.4).

Alcool etilic

Datele clinice cu privire la orice interactiune posibila intre alcoolul etilic si vareniclina sunt limitate. Dupa punerea pe piata, au existat raportari de crestere a efectelor intoxicante ale alcoolului etilic la pacientii tratati cu vareniclina. Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aceste evenimente si vareniclina.

Utilizarea altor terapii pentru renuntarea la fumat

Bupropiona

Vareniclina nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a bupropionei.

Terapia de substitutie nicotinica (TSN)

La fumatori, dupa administrarea concomitenta a vareniclinei si TSN-ului transdermic timp de 12 zile, in ultima zi a studiului s-a observat o scadere semnificativa din punct de vedere statistic a tensiunii arteriale sistolice medii (in medie cu 2,6 mmHg). In acest studiu incidenta gretei, cefaleei, varsaturilor, ametelilor, dispepsiei si asteniei a fost mai mare in cazul terapiei combinate comparativ cu TSN singur.

Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea administrarii CHAMPIX in asociere cu alte tratamente de renuntare la fumat.

Sarcina
Sarcina

Conform unui numar moderat de date privind femeile gravide nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale vareniclinei (vezi pct. 5.1).

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea vareniclinei in timpul sarcinii (vezi pct. 5.1).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca vareniclina este excretata in laptele matern uman. Studiile la animale sugereaza ca vareniclina se excreta in laptele matern. Decizia fie a continuarii/intreruperii alaptarii fie a continuarii/intreruperii terapiei cu CHAMPIX trebuie luata avand in vedere beneficiile alaptarii copilului si beneficiile tratamentului cu CHAMPIX pentru mama.

Fertilitatea

Nu exista date clinice cu privire la efectul vareniclinei asupra fertilitatii.

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc la oameni pe baza studiilor standard de fertilitate efectuate la femele si masculi de sobolan (vezi pct. 5.3).

Condus auto
CHAMPIX poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

CHAMPIX poate determina ameteli, somnolenta si pierderea temporara a cunostintei si de aceea poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule, sa nu manevreze utilaje complexe sau sa se implice in alte activitati potential riscante pana cand se va sti daca acest medicament afecteaza capacitatea de a efectua aceste activitati.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Renuntarea la fumat cu sau fara tratament asociaza diverse simptome. De exemplu, la pacientii care incercau sa renunte la fumat, au fost raportate: dispozitie disforica sau depresiva; insomnie, iritabilitate, frustrare sau furie; anxietate; dificultati de concentrare; neliniste; bradicardie; apetit crescut sau crestere ponderala. In nici unul dintre protocoalele sau analizele studiilor cu CHAMPIX nu s-a facut nici o incercare de a diferentia reactiile adverse asociate medicamentului studiat fata de cele asociate intreruperii nicotinei. Reactiile adverse la medicament se bazeaza pe evaluarea datelor obtinute din studiile clinice de faza 2-3 efectuate anterior punerii pe piata a medicamentului si au fost actualizate pe baza datelor cumulate obtinute din 18 studii clinice placebo controlate, efectuate anterior si dupa punerea pe piata, care au inclus aproximativ 5000 de pacienti tratati cu vareniclina.

La pacientii tratati cu doza recomandata de 1 mg de doua ori pe zi, cel mai frecvent eveniment advers raportat dupa o perioada initiala de crestere a dozei, a fost greata (28,6%). In majoritatea cazurilor, greata a aparut precoce in timpul tratamentului si a fost de intensitate usoara spre medie dar rareori a determinat intreruperea terapiei.

Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul de mai jos sunt enumerate toate reactiile adverse, care apar cu o frecventa mai mare fata de placebo, clasificate pe aparate, sisteme si organe (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si

mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) si rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)). In cadrul fiecarui grup, efectele adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studiile clinice anterioare punerii pe piata a medicamentului nu au fost raportate cazuri de supradozaj. In caz de supradozaj, trebuie instituite masurile standard de sustinere. S-a demonstrat ca vareniclina poate fi dializata la pacientii cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2); cu toate acestea, nu exista experienta privind utilizarea dializei in caz de supradozaj.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte medicamente cu actiune asupra sistemului nervos; Medicamente utilizate pentru tratamentul dependentei; Medicamente utilizate in dependenta de nicotina, codul ATC: N07BA03

Mecanism de actiune

Vareniclina se leaga cu afinitate si selectivitate mare de receptorii acetilcolinici nicotinici neuronali de tip α4β2, la nivelul carora actioneaza ca agonist partial – un compus care are atat activitate agonista, cu eficacitate intrinseca mai scazuta decat nicotina, cat si activitate antagonista in prezenta nicotinei.

Studiile electrofiziologice in vitro si studiile neurochimice in vivo au demonstrat ca vareniclina se leaga de receptorii acetilcolinici nicotinici neuronali α4β2 si stimuleaza activitatea mediata de

receptor, dar la un nivel semnificativ mai mic fata de nicotina. La om, nicotina competitioneaza pentru acelasi situs de legare α4β2 nAChR pentru care vareniclina are afinitate mai mare. Astfel, vareniclina poate bloca eficient capacitatea nicotinei de a activa complet receptorii α4β2 si sistemul dopaminergic mezolimbic, mecanismul neuronal care sta la baza proceselor de consolidare si recompensa care intretin fumatul. Vareniclina este inalt selectiva si se leaga mai puternic de receptorul α4β2 (Ki=0.15 nM) decat de alti receptori nicotinici comuni (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki= 3,400 nM) sau decat de receptorii si transportorii non-nicotinici (Ki > 1µM, cu exceptia receptorilor 5-HT3: Ki=350 nM).

Efecte farmacodinamice

Eficacitatea CHAMPIX in renuntarea la fumat rezulta din activitatea partial agonista a vareniclinei asupra receptorului nicotinic α4β2, unde, consecutiv legarii, produce un efect suficient pentru atenuarea simptomelor de dorinta de a fuma si de intrerupere a fumatului (activitate agonista), in timp ce determina simultan reducerea efectelor de consolidare si recompensa ale fumatului prin prevenirea legarii nicotinei de receptorii α4β2 (activitate antagonista).

Eficacitate si siguranta clinica

Terapiile pentru renuntarea la fumat au sanse mai mari de succes la pacientii care sunt motivati sa intrerupa fumatul si carora li se ofera sprijin si sfaturi suplimentare.

Eficacitatea CHAMPIX in renuntarea la fumat a fost demonstrata in trei studii clinice care au inclus fumatori cronici de tigarete (≥10 tigarete pe zi). Doua mii sase sute nouasprezece (2619) pacienti au utilizat CHAMPIX 1 mg de doua ori pe zi (doza crescuta pe durata primei saptamani), 669 pacienti au utilizat bupropiona 150 mg de doua ori pe zi (doza crescuta de asemenea) si 684 pacienti au utilizat placebo.

Studii clinice comparative

Doua studii clinice dublu-orb prospective identice au comparat eficacitatea CHAMPIX (1 mg de doua ori pe zi), bupropionei cu eliberare prelungita (150 mg de doua ori pe zi) si placebo in vederea renuntarii la fumat. In aceste studii cu durata de 52 de saptamani, pacientii au primit tratament timp de 12 saptamani, urmate de o etapa de 40 de saptamani fara tratament.

Obiectivul primar al celor doua studii a fost renuntarea totala la fumat timp de 4 saptamani (4W- CQR) confirmata prin valorile de monoxid de carbon (CO), intre saptamanile 9 si 12. Obiectivul primar pentru CHAMPIX a demonstrat superioritate statistica fata de bupropiona si placebo.

Dupa etapa de 40 de saptamani fara tratament, un obiectiv secundar cheie pentru ambele studii a fost Rata de Intrerupere Continua (IC) in saptamana 52. IC a fost definita ca proportia subiectilor tratati care nu au fumat (nici macar un fum sau o tigara) incepand din saptamana 9 pana in saptamana 52 iar valoarea CO exhalat nu a depasit > 10 ppm. 4W-CQR (intre saptamanile 9 si 12) si rata IC (intre saptamanile 9 si 52) din studiile 1 si 2 sunt incluse in urmatorul tabel:

Simptomele de intrerupere, dorinta de a fuma si reflexul conditionat prin fumat raportate de pacienti

In ambele studii (1 si 2), pe durata tratamentului activ, simptomele de intrerupere si dorinta de a fuma au fost semnificativ reduse la pacientii randomizati la CHAMPIX comparativ cu placebo. De asemenea, comparativ cu placebo, CHAMPIX reduce semnificativ reflexul conditionat de "recompensa" prin fumat care poate intretine acest comportament la pacientii care fumeaza in timpul tratamentului. Efectul vareniclinei asupra dorintei de a fuma, simptomelor legate de intrerupere si asupra mecanismului de conditionare ale fumatului nu au fost masurate in timpul perioadei de urmarire pe termen lung fara terapie.

Studiul de mentinere a abstinentei

Al treilea studiu a evaluat beneficiile terapiei cu CHAMPIX pe o durata suplimentara de 12 saptamani asupra mentinerii abstinentei. Studiul a fost deschis, iar pacientii (n= 1927) au utilizat 1 mg de CHAMPIX de doua ori pe zi timp de 12 saptamani. Pacientii care au renuntat la fumat pana la saptamana 12 au fost apoi randomizati sa utilizeze CHAMPIX 1 mg de doua ori pe zi sau placebo pentru inca 12 saptamani, pentru o durata totala a studiului de 52 de saptamani.

Obiectivul primar al studiului a fost rata de intrerupere continua confirmata prin CO, incepand cu saptamana 13 pana in saptamana 24, intr-un stadiu de tratament dublu orb. Un obiectiv secundar cheie a fost rata abstinentei continue (IC) din saptamana 13 pana in saptamana 52.

Acest studiu a demonstrat beneficiile unei terapii suplimentare de 12 saptamani cu CHAMPIX 1 mg de doua ori pe zi pentru mentinerea renuntarii la fumat comparativ cu placebo: Superioritatea fata de placebo, din punct de vedere al IC, s-a mentinut pana la saptamana 52. Rezultatele cheie sunt expuse in tabelul urmator:

Ratele de intrerupere continua a fumatului la subiectii tratati cu Champix versus placebo

*ÎC: Rata de intrerupere continua a fumatului

Experienta clinica cu CHAMPIX la populatia de origine africana este limitata astfel incat eficacitate clinica nu a fost determinata.

Data flexibila de renuntare intre saptamanile 1 si 5

Eficacitatea si siguranta vareniclinei a fost evaluata la fumatori care au avut flexibilitatea de a renunta intre saptamanile de tratament 1 si 5. In timpul acestui studiu cu durata de 24 de saptamani, pacientilor li s-a administrat tratament timp de 12 saptamani, urmate de o perioada de monitorizare de 12 saptamani, fara tratament. Rata de renuntare totala la fumat timp de 4 saptamani (intre saptamanile 9 si 12) (4W CQR) pentru vareniclina si placebo a fost de 53,9% si respectiv 19,4% (diferenta=34,5%, 95% II: 27,0%-42,0%) si rata de intrerupere continua a fumatului (IC) intre saptamanile 9-24 a fost de 35,2% (vareniclina) comparativ cu 12,7% (placebo) (diferenta=22,5%, 95% II: 15,8% - 29,1%). Pacientilor care nu doresc sau nu sunt capabili sa stabileasca o data tinta de renuntare in primele 1-2 saptamani de tratament, li se poate propune sa inceapa tratamentul si apoi sa isi aleaga propria data tinta de renuntare in decurs de 5 saptamani.

Studiu efectuat la pacienti re-tratati cu CHAMPIX

CHAMPIX a fost evaluat intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, efectuat la 494 pacienti care avusesera o incercare anterioara de a renunta la fumat cu ajutorul CHAMPIX si care fie nu reusisera sa renunte la fumat, fie reincepusera sa fumeze dupa tratament. Au fost exclusi subiectii la care aparuse un eveniment advers ingrijorator in timpul tratamentului anterior. Subiectii au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra CHAMPIX 1 mg, de doua ori pe zi (N=249) sau placebo (N=245) pe o perioada de tratament de 12 saptamani si au fost urmariti timp de 40 saptamani dupa tratament. Pacientii inclusi in acest studiu utilizasera anterior CHAMPIX pentru a incerca sa

renunte la fumat (pe o durata totala a tratamentului de minim doua saptamani), cu cel putin trei luni inainte de intrarea in studiu si fumau de cel putin patru saptamani.

La pacientii tratati cu CHAMPIX, rata de intrerupere confirmata prin CO a fost superioara intre saptamanile 9 si 12, precum si intre saptamanile 9 si 52 comparativ cu subiectii la care s-a administrat placebo. Rezultatele principale sunt rezumate in tabelul urmator:

Ratele de intrerupere continua a fumatului la subiectii tratati cu Champix versus placebo

*IC: Rata de intrerupere continua a fumatului

Abordarea treptata a renuntarii la fumat

CHAMPIX a fost evaluat in cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 52 de saptamani, cu 1510 subiecti care nu au putut sau nu au fost dispusi sa renunte la fumat in decurs de patru saptamani, dar au fost dispusi sa reduca treptat fumatul, pe o perioada de 12 saptamani, pana la renuntare. Subiectii au fost randomizati pentru a li se administra fie CHAMPIX 1 mg de doua ori pe zi (n=760), fie placebo (n=750) timp de 24 de saptamani, fiind urmariti ulterior tratamentului pana in saptamana 52. Subiectii au fost instruiti sa scada numarul tigarilor fumate cu cel putin 50% pana la finalul primelor 4 saptamani de tratament, urmand o scadere suplimentara de 50% din saptamana a patra pana in saptamana a opta de tratament, cu scopul atingerii abstinentei complete in 12 saptamani. Dupa faza de scadere initiala, cu durata de 12 saptamani, subiectii au continuat tratamentul timp de inca 12 saptamani. Subiectii tratati cu CHAMPIX au inregistrat o rata de intrerupere continua a fumatului semnificativ mai mare comparativ cu placebo; rezultatele principale sunt rezumate in tabelul urmator:

Ratele de intrerupere continua a fumatului la subiectii tratati cu Champix versus placebo

*IC: Rata de intrerupere continua a fumatului

Profilul de siguranta al CHAMPIX in acest studiu a fost concordant cu cel din studiile anterioare punerii pe piata.

Pacienti cu afectiuni cardiovasculare

CHAMPIX a fost evaluat intr-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat la pacienti cu afectiuni cardiovasculare stabile (altele decat hipertensiune arteriala sau in plus fata de hipertensiune arteriala) diagnosticate de mai mult de 2 luni. Pacientii au fost randomizati la CHAMPIX 1 mg de doua ori pe zi (n=353) sau placebo (n=350) timp de 12 saptamani si apoi au fost supravegheati timp de 40 de saptamani dupa terminarea tratamentului. Rata de renuntare totala la fumat timp de 4 saptamani (4W CQR) pentru vareniclina si placebo a fost 47,3% si respectiv 14,3% iar rata de intrerupere continua (IC) in saptamanile 9 – 52 a fost 19,8% (vareniclina) fata de 7,4% (placebo).

Decesele si evenimentele cardiovasculare grave au fost atribuite in orb de catre o comisie independenta. Urmatoarele evenimente atribuite au aparut cu o frecventa ≥1% in ambele grupuri de tratament in timpul tratamentului (sau in perioada de 30 de zile post-tratament): infarct miocardic nonletal (1,1% fata de 0,3% pentru CHAMPIX respectiv pentru placebo) si spitalizare pentru angina pectorala (0,6% fata de 1,1%). In afara tratamentului in cadrul fazei de urmarire pana la saptamana 52, evenimentele atribuite au inclus revascularizare coronariana (2,0% fata de 0,6%), spitalizare pentru angina pectorala (1,7% fata de 1.1%) si boala vasculara periferica nou diagnosticata sau internarea in vederea unei proceduri pentru o boala vasculara periferica (1,4% fata de 0,6%). Unii dintre pacientii care au necesitat revascularizare, au fost supusi procedurii in cadrul managementului infarctului miocardic nonletal si spitalizarii pentru angina pectorala. Pe parcursul studiului de 52 de saptamani, la 0,3% dintre pacientii din bratul de tratament cu CHAMPIX s-au inregistrat decese de origine cardiovasculara si la 0,6% dintre pacientii din bratul placebo.

O meta-analiza a 15 studii clinice cu durata de tratament ≥ 12 saptamani, in care au fost inclusi 7002 pacienti (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), a fost realizata pentru a evalua sistematic siguranta cardiovasculara a CHAMPIX. In meta-analiza a fost inclus studiul la pacientii cu afectiuni cardiovasculare stabile, descris mai sus.

Principala analiza a sigurantei cardiovasculare a inclus frecventa si momentul de aparitie pentru un criteriu final compozit reprezentat de Evenimente Adverse Cardiovasculare Majore (EACM), definite prin: deces de natura cardiovasculara, infarct miocardic neletal si accident vascular cerebral neletal. Aceste evenimente incluse in criteriul final au fost atribuite in orb de catre un comitet independent.

Per ansamblu, s-a inregistrat un numar mic de EACM in timpul tratamentului (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]) in studiile incluse in meta-analiza. In plus, un numar mic de EACM au fost intregistrate la cel mult 30 de zile de la incheierea tratamentului (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

Meta-analiza a aratat ca expunerea la CHAMPIX a determinat un indice de risc pentru EACM de 2,83 (interval de incredere 95% de la 0,76 la 10,55, p=0,12) la pacientii aflati in timpul tratamentului si de 1,95 (interval de incredere 95% de la 0,79 la 4,82, p=0,15) la pacientii aflati la cel mult 30 de zile de la incheierea tratamentului. Aceste valori sunt echivalente cu o crestere estimata a expunerii de 6,5 evenimente EACM respectiv 6,3 evenimente EACM la 1000 de pacienti – ani. Indicele de risc pentru EACM a fost mai ridicat la pacientii cu factori de risc cardiovascular in plus fata de fumat in comparatie cu pacientii fara alti factori de risc cardiovascular in afara de fumat. In cadrul meta- analizei, ratele de mortalitate de orice cauza (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) si respectiv de natura cardiovasculara (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]) au fost similare in bratele de tratament cu CHAMPIX si bratele placebo.

Studiu de evaluare a sigurantei cardiovasculare la subiecti cu si fara istoric de afectiuni psihice Siguranta cardiovasculara (CV) a CHAMPIX a fost evaluata in studiul efectuat la subiecti cu si fara istoric de afectiuni psihice (studiul original; vezi pct. 5.1 – Siguranta neuropsihica) si extensia sa fara tratament, Studiul de evaluare a sigurantei cardiovasculare, care a inrolat 4595 dintre cei 6293 de subiecti care au incheiat studiul original (N=8058) si i-a urmarit pana in saptamana 52. Dintre toti pacientii tratati in studiul original, 1749 (21,7%) au avut un risc CV mediu si 644 (8,0%) au avut un risc CV crescut, asa cum este definit de scorul Framingham.

Criteriul de evaluare final principal CV a fost timpul pana la evenimentele adverse cardiovasculare majore (EACM), definite ca deces de natura cardiovasculara, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal in timpul tratamentului. Decesele si evenimentele cardiovasculare au fost atribuite de catre o comisie independenta, in regim de evaluare de tip orb.

Tabelul urmator prezinta incidenta EACM si a Indicilor de risc fata de placebo, pentru toate grupele de tratament, in timpul tratamentului si cumulat pentru tratament plus 30 de zile si pana la sfarsitul studiului.

Utilizarea CHAMPIX, a bupropionei si a TSN nu a fost asociata cu un risc crescut de EA CV la fumatorii tratati timp de pana la 12 saptamani si urmariti timp de pana la 1 an, comparativ cu placebo, desi din cauza numarului relativ redus de evenimente per total, o asociere nu poate fi complet exclusa.

Pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) usoara pana la moderata

In cadrul unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la pacienti cu BPOC usoara pana la moderata au fost demonstrate eficacitatea si siguranta medicamentului CHAMPIX (1 mg administrat de 2 ori pe zi) pentru renuntarea la fumat. Pe parcursul acestui studiu cu durata de 52 de saptamani, pacientilor li s-a administrat tratament timp de 12 saptamani, urmate de o perioada de monitorizare de 40 de saptamani, fara tratament. Criteriul de evaluare final principal al studiului a fost rata de abstinenta continua in ultimele 4 saptamani de tratament (4S RAC), din saptamana a 9-a pana la sfarsitul saptamanii a 12-a confirmata prin masurarea CO in aerul expirat si un criteriu de evaluare final secundar important a constat in rata de abstinenta continua (AC) din saptamana a 9-a pana in saptamana a 52-a. Profilul de siguranta al vareniclinei, inclusiv la nivelul aparatului respirator, a fost comparabil cu raportarile din alte studii clinice efectuate la populatia generala. Rezultatele pentru 4S RAC (saptamanile 9-12) si rata AC (saptamanile 9-52) sunt prezentate in tabelul urmator:

Studiu la pacienti cu antecedente de afectiuni depresive majore

Eficacitatea vareniclinei a fost confirmata intr-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la

525 subiecti cu antecedente de depresie majora in ultimiii 2 ani sau care urmau in acel moment un tratament stabil. Ratele de intrerupere la acesti pacienti au fost similare cu cele inregistrate la populatia generala. Rata de abstinenta continua intre saptamanile 9-12 a fost 35,9% in grupul de tratament cu vareniclina fata de 15,6% in grupul placebo (Risc relativ 3,35 (II 95%, 2,16-5,21)) iar intre saptamanile 9-52 a fost 20,3% fata de respectiv 10,4% (Risc relativ 2,36 (II 95%, 1.40-3.98)). Cele mai frecvente reactii adverse (≥ 10%) la pacientii care au utilizat vareniclina au fost greata (27,0% comparativ cu 10,4% la cei cu placebo), cefalee (16,8% comparativ cu 11,2%), vise anormale (11,3% comparativ cu 8,2%), insomnie (10,9% comparativ cu 4,8%) si iritabilitate (10,9% comparativ cu 8,2%). Evaluarile psihiatrice au demonstrat ca nu exista nicio diferenta intre grupul cu vareniclina si cel cu placebo si ca, pe parcursul studiului, nu s-a inregistrat agravarea depresiei sau alte simptome psihiatrice, in niciunul dintre grupurile de tratament.

Studiu la pacienti cu schizofrenie stabila sau tulburare schizoafectiva

Siguranta si tolerabilitatea vareniclinei au fost evaluate intr-un studiu dublu orb la 128 de fumatori cu schizofrenie stabila sau tulburare schizoafectiva, care urmau tratament cu antipsihotice, randomizati in raport 2:1 la vareniclina (1 mg de doua ori pe zi) sau placebo timp de 12 saptamani, urmate de o perioada de urmarire fara tratament de 12 saptamani.

Cele mai frecvente evenimente adverse la pacientii carora li s-a administrat vareniclina au fost greata (23,8% fata de 14,0% pentru placebo), cefalee (10,7% fata de 18,6% pentru placebo) si varsaturi (10,7% fata de 9,3% pentru placebo). Dintre evenimentele adverse neuropsihiatrice raportate, insomnia a fost singurul eveniment raportat in ambele grupuri de tratament la ≥ 5% dintre pacienti, cu o incidenta mai mare in grupul de tratament cu vareniclina fata de grupul placebo (9,5% fata de 4,7%)

Per ansamblu, nu a fost inregistrata inrautatirea schizofreniei conform scalelor psihiatrice in niciunul dintre grupurile de tratament si nu au existat modificari generale ale semnelor extrapiramidale.

Comparativ cu placebo, in grupul de tratament cu vareniclina o proportie mai mare de pacienti au raportat ideatie sau comportament suicidar inainte de inrolare (de-a lungul vietii) si dupa incheierea perioadei de tratament activ (din Ziua 33 pana in Ziua 85 dupa ultima doza de tratament). Pe parcursul perioadei de tratament activ, incidenta evenimentelor legate de suicid a fost asemanatoare la pacientii tratati cu vareniclina si la cei cu placebo (11 fata de 9,3%). Procentul de pacienti cu evenimente legate de suicid pe parcursul perioadei de tratament activ fata de perioada post-tratament, a ramas neschimbat in grupul de tratament cu vareniclina, in cazul grupului placebo acest procent fiind mai scazut in perioada post-tratament. Cu toate ca nu au existat suiciduri finalizate, a fost inregistrata o tentativa de suicid la un pacient din grupul de tratament cu vareniclina, care pe parcursul vietii avusese mai multe tentative similare. Datele limitate disponibile din acest unic studiu cu privire la renuntarea la fumat nu sunt suficiente pentru a permite tragerea unei concluzii definitive in ceea ce priveste siguranta la pacientii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectiva.

Studiu de siguranta neuropsihica desfasurat la subiecti cu si fara antecedente de afectiuni psihice Vareniclina a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ si cu placebo, care a inclus subiecti ce aveau antecedente de afectiuni psihice (cohorta psihiatrica, N=4074) si subiecti care nu aveau asemenea antecedente (cohorta non-psihiatrica, N=3984). Subiectii cu varste cuprinse intre 18 si 75 ani, care fumau 10 sau mai multe tigarete pe zi, au fost randomizati in raportul 1:1:1:1 pentru a li se administra vareniclina 1 mg de doua ori pe zi, bupropiona SR 150 mg de doua ori pe zi, terapie de substitutie nicotinica (TSN) 21 mg/zi cu scadere treptata a dozei sau placebo pe o perioada de tratament de 12 saptamani; ulterior, au fost supusi unei perioade de urmarire de inca 12 saptamani.

Obiectivul primar de siguranta a fost reprezentat de o combinatie a urmatoarelor reactii adverse neuropsihice (NPS): reactii severe de anxietate, depresie, senzatie de anormalitate sau ostilitate si/sau reactii moderate sau severe de agitatie, agresivitate, iluzii, halucinatii, ideatie criminala, manie, panica, paranoia, psihoza, ideatie suicidara, comportament suicidar sau suicid finalizat.

Tabelul de mai jos prezinta ratele obiectivului primar compozit alcatuit din reactii adverse neuropsihice (NPS) pe grupe de tratament si diferentele de risc (DR) (II 95%) fata de placebo, in cohorta non-psihiatrica.

In plus, tabelul prezinta subsetul obiectivului compozit alcatuit din reactii adverse (RA) NPS de intensitate severa:

RA = reactie adversa; TSN = Terapie de substitutie nicotinica sub forma de plasturi

Ratele reactiilor care alcatuiesc obiectivul compozit au fost mici la toate grupurile de tratament si au fost similare sau mai mici pentru fiecare dintre tratamentele active comparativ cu placebo. Utilizarea vareniclinei, bupropionei si TSN in cohorta non-psihiatrica nu s-a asociat cu un risc crescut semnificativ de reactii adverse NPS din cadrul obiectivului primar compozit comparativ cu placebo (valorile II 95% au fost mai mici sau egale cu zero).

Procentul subiectilor cu ideatie suicidara si/sau comportament suicidar, conform scalei Columbia de evaluare a severitatii pentru suicid (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) a fost similar in grupul cu vareniclina si cel cu placebo in perioada tratamentului si in cea a urmaririi fara tratament, dupa cum este indicat in urmatorul tabel:

A existat un caz de suicid finalizat, care a intervenit in timpul tratamentului unui subiect din cohorta non-psihiatrica, tratat cu placebo.

Tabelul de mai jos prezinta ratele obiectivului primar compozit alcatuit din reactii adverse NPS pe grupe s