Indicatii
Flucoric este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii fungice (vezi pct. 5.1). Flucoric este indicat la adulti pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei si candidozei cronice cutaneomucoase.
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) daca igiena dentara sau tratamentul local sunt insuficiente.
Candidozei vaginale, acute sau recurente, cand tratamentul local nu este indicat.
Balanitei candidozice cand tratamentul local nu este indicat.
Dermatomicozelor incluzand tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor si infectii cutanate cu Candida, cand este indicat tratamentul sistemic.
Tinea unguinium (onicomicoza) cand alte medicamente nu sunt indicate.
Flucoric este indicat la adulti pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacientii cu risc mare de reaparitie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere.
Reducerea incidentei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
Infectiilor cu Candida la pacientii cu netropenie prelungita (precum pacientii cu neoplazii hematologice aflati in tratament cu medicamente chimioterapice sau pacientii cu transplant de celule stem hematopoetice (vezi pct. 5.1).
Flucoric este indicat la nou-nascuti la termen, sugari, copii mici, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani:
Flucoric este utilizat in tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiana, esofagiana), candidozei invazive, meningitei criptococice si pentru profilaxia infectiilor candidozice la pacientii imunodeprimati. Flucoric poate fi utilizat ca tratament de mentinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit inainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi ajustat corespunzator.
Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.
Dozaj
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilita in functie de natura si severitatea infectiei fungice. Tratamentul infectiilor care necesita administrarea unor doze multiple trebuie continuat, pana in momentul in care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor de laborator demonstreaza faptul ca infectia fungica activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recidiva infectiei active.
Adulti
| Indicaţii terapeutice | Doza | Durata tratamentului | |
| Criptococoză | - Tratamentul | Doza de încărcare: 400 | În general, cel puţin 6-8 |
| meningitei | mg în Ziua 1. | săptămâni. | |
| criptococice. | Doza ulterioară: 200 | În infecţiile ce pot pune | |
| mg - 400 mg pe zi | viaţa în pericol, doza | ||
| zilnică poate fi crescută la | |||
| 800 mg. | |||
| - Terapie de | 200 mg pe zi | Nelimitată, utilizând o | |
| întreţinere pentru | doză de 200 mg pe zi | ||
| prevenirea | |||
| recăderilor în | |||
| meningita | |||
| criptococică la | |||
| pacienţii care | |||
| prezintă risc crescut | |||
| de recădere. | |||
| Coccidioidomicoză | 200 mg - 400 mg | 11 luni până la 24 de luni sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi în cazul anumitor infecţii şi în special în afecţiunile meningiene. | |
| Candidoză invazivă | Doza de încărcare: 800 mg în Ziua 1. Doza ulterioară: 400 mg pe zi | În general, durata recomandată pentru tratamentul candidemiei este de 2 săptămâni după primul rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor decandidemie. | |
| Tratamentul candidozelor mucoaselor | -Candidoză orofaringiană | Doza de încărcare:200 mg- 400 mg în Ziua1.Doza ulterioară:100 mg până la 200 mg pe zi | 7 până la 21 zile (până la remisia candidozei orofaringiene).Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cuimunitate sever compromisă. |
| -Candidoză esofagiană | Doza de încărcare:200 mg- 400 mg în Ziua1.Doza ulterioară:100 mg - 200 mg pe zi | 14 până la 30 zile, (până la remisia candidozei esofagiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitatesever compromisă. | |
| -Candidurie | 200 mg - 400 mg pe zi | 7 până la 21 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă. | |
| - Candidoză cronică atrofică | 50 mg pe zi | 14 zile | |
| - Candidoză cronică cutaneomucoasă | 50 mg -100 mg pe zi | Maximum 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi în funcţie de severitatea infecţiei cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond. | |
| Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc | -Candidoză orofaringiană | 100 mg - 200 mg pe zisau 200 mg de 3 ori pe săptămână | Nelimitată la pacienţii cu deprimare imunitară cronică |
| -Candidoză esofagiană | 100 mg - 200 mg pe zi sau 200 mg de 3 ori pesăptămână |
| crescut de recădere | |||
| Candidoza genitală | 150 mg | Doză unică | |
| - Tratamentul şi profilaxia candidozei vaginale recurente (4 sau mai multe episoade pe an) | 150 mg din 3 în 3 zile, întotal 3 doze (ziua 1, 4, şi 7) urmate de o doză săptămânală de întreţinere de 150 mg | Doză de întreţinere: 6 luni. | |
| Dermatomicoze | - infecţii cu candida | 150 mg o dată pe săptămână sau 50 mg o dată pe zi | 2 până la 4 săptămâni; în cazul tinea pedis tratamentul poate dura până la 6 săptămâni. |
| - tinea versicolor | 300 mg-400 mg o dată pe săptămână | 1 până la 3 săptămâni | |
| 50 mg o dată pe zi | Durata tratamentului: 2 până la 4 săptămâni | ||
| - tinea unguium (onicomicoză) | 150 mg o dată pe săptămână | Tratamentul trebuie continuat până când unghia infectată este înlocuită (până când creşte unghia neinfectată).Creşterea unghiilor de la mâini şi de la picioare are loc în mod normal în 3 până la 6 luni, respectiv, în 6 până la 12 luni.Totuşi, viteza de creştere poate varia mult interindividual şi în funcţie de vârstă. După succesul tratamentului în infecţiile cronice de lungă durată, este posibil ca uneori unghiile să rămână desfigurate. | |
| Prevenirea infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită | 200 mg- 400 mg | Tratamentul trebuie început la câteva zile înainte de debutul aşteptat al neutropeniei şi continuat timp de 7 zile după recuperarea din neutropenie după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe3mm |
Candidoza vaginala acuta
Balanita candidozica
tinea pedis,
tinea corporis,
tinea cruris,
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Dozele se vor ajusta dupa functia renala (vezi pct. “Pacienti cu insuficienta renala”).
Pacienti cu insuficienta renala
Nu sunt necesare modificari ale dozelor in cazul tratamentului cu doza unica.
La pacientii cu insuficienta renala (inclusiv copii si adolescenti) la care se administreaza doze multiple de fluconazol, poate fi administrata doza initiala de incarcare de 50 mg pana la 400 mg, bazata pe doza zilnica recomandata conform indicatiilor terapeutice. Dupa aceasta doza initiala de incarcare, dozele zilnice, conform indicatiilor terapeutice, vor urma indicatiile din tabel:
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Procentul din doza recomandată |
| mai mare decat 50 | 100% |
| mai mic sau egal decat 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) | 50% |
| Pacienţii care efectuează dializă | 100% după fiecare şedinţă de dializă |
In cazul pacientilor care efectueaza dializa regulat, se administreaza 100% din doza recomandata dupa fiecare sedinta de dializa; in zilele in care nu se efectueaza dializa, se administreaza doze reduse, corespunzatoare clearance-ului creatininei.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti nu trebuie depasita o doza maxima zilnica de 400 mg.
Similar altor infectii asemanatoare la adulti, durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic si micologic.
Fluconazolul se administreaza o data pe zi.
Pentru copiii cu afectiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienti cu insuficienta renala”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiata la copii si adolescenti cu insuficienta renala (pentru “Nou-nascuti la termen” care, frecvent, prezinta imaturitate renala primara, vezi mai jos).
Sugari, copii mici si copii (cu varsta cuprinsa intre 28 de zile si 11 ani):
| Indicaţie terapeutică | Doza | Recomandări |
| - Candidozele mucoaselor | Doza iniţială: 6 mg/kg Doza ulterioară:3 mg/kg pe zi | În prima zi, se poate administra doza iniţială pentru a atinge mai repede starea de echilibru |
| Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi | În funcţie de severitatea afecţiunii | |
| - Tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere | Doza: 6 mg/kg pe zi | În funcţie de severitatea afecţiunii |
| - Prevenirea infecţiilor cu Candida la pacienţii imunodeprimaţi | Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi | În funcţie de gradul şi durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandate pentru adulţi) |
Candidoza invaziva
Meningita criptococica
Adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani):
In functie de greutate si dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzatoare (cea pentru adulti sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii fata de adulti. Doze de 100, 200 si 400 mg la adulti corespund la doze de 3, 6 si 12 mg/kg la copii si conduc la o expunere sistemica comparabila.
Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti nu au fost stabilite in indicatia candidoza genitala. Datele privind siguranta disponibile in prezent pentru alte indicatii la copii si adolescenti sunt prezentate la pct. 4.8. Daca este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani), trebuie utilizate aceleasi doze ca in cazul adultilor.
Nou-nascuti la termen (0 pana la 27 de zile):
Fluconazolul se excreta mai lent la nou-nascuti. Exista un numar mic de date farmacocinetice care sustin aceasta posologie la nou-nascutii la termen (vezi pct. 5.2).
| Grup de vârstă | Doza | Recomandări |
| Nou-născuţi la termen (0 până la 14 zile) | Doza administrată este aceeaşi ca în cazul sugarilor, copiilor mici şi copiilor, în mg/kg, la fiecare 72 de ore | Nu trebuie depăşită doza maximă de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore |
| Nou-născuţi la termen (15 până la 27 de zile) | Doza administrată este aceeaşi ca în cazul sugarilor, copiilor mici şi copiilor, în mg/kg, la fiecare 48 de ore | Nu trebuie depăşită doza maximă de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore |
Mod de administrare
Fluconazolul se poate administra atat pe cale orala, cat si in perfuzie intravenoasa, alegerea caii de administrare depinzand de starea clinica a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasa la calea de administrare orala sau invers, nu este necesara modificarea dozei zilnice.
Capsulele trebuie inghitite intregi si independent de momentul meselor.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici inruditi sau la oricare dintre excipientii medicamentului enumerati la pct. 6.1.
Este contraindicata administrarea concomitenta de terfenadina la pacientii care sunt in tratament cu fluconazol in doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase in care s-au folosit doze multiple. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina la pacientii aflati in tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Atentionari
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat ca nu este superior griseofulvinei iar rata globala de succes a fost mai mica de 20%. Prin urmare, fluconazolul nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul criptococozei cu alte localizari (de exemplu criptococoza pulmonara si cutanata) sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanata si histoplasmoza sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Disfunctie renala
Fluconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.2).
Insuficienta suprarenala (adrenala)
Ketoconazol este cunoscut ca determina insuficienta suprarenala, si acest lucru ar putea, de asemenea, desi rar intalnit, sa se aplice si fluconazolului. Insuficienta suprarenala legata de tratamentul concomitent cu prednison este descrisa la punctul 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.
Sistemul hepato-biliar
Fluconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica.
Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, in special la pacienti cu afectiuni de fond grave. In aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu varsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, in general, a fost reversibila la intreruperea tratamentului.
Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice in timpul tratamentului cu fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice mai grave (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter). Administrarea fluconazolului trebuie intrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului.
Sistemul cardio-vascular
Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografica a intervalului QT. Fluconazolul determina prelungirea intervalului QT prin inhibarea curentului canalului redresor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzata de alte medicamente (cum este amiodarona) poate fi amplificata prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. In cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si torsada a varfurilor la pacienti carora li s-a administrat fluconazol. Acesti pacienti erau in evidentele medicale cu afectiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen. Pacientii cu hipokaliemie si insuficienta cardiaca avansata prezinta un risc crescut de aparitie a aritmiilor ventriculare si torsada varfurilor care pun in pericol viata.
La pacientii cu astfel de afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a medicamentului fluconazol.
Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care alungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Halofantrina
S-a demonstrat ca halofantrina administrata in dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina (vezi pct. 4.5).
Reactii adverse cutanate
Unii pacienti au dezvoltat rar, in timpul tratamentului cu fluconazol, reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va intrerupe tratamentul cu fluconazol. Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor
fi monitorizati cu atentie si in cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi intrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor aflati in tratament cu fluconazol, care sunt tratati concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadina
In cazul administrarii concomitente de fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Excipienti
Flucoric contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu, mai putin decat 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata:
Cisaprida: La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida, au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada varfurilor. Intr-un studiu controlat, administrarea de fluconazol in doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida in doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc.
Tratamentul concomitent cu fluconazol si cisaprida este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadina : S-au desfasurat studii de interactiune datorita aparitiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienti care erau in tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina. Intr-un studiu in care s-a administrat fluconazol in doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Intr-un alt studiu in care s-a administrat fluconazol in doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol in doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de fluconazol, in doze de 400 mg sau mai mari cu terfenadina (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitenta de fluconazol in doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie.
Astemizol : Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ul astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Pimozida: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, aparitia torsadei varfurilor.
Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Chinidina: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei. Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, cu aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Eritromicina: Utilizarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata:
Halofantrina: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie:
Amiodarona: Administrarea concomitenta de fluconazol cu amiodarona poate creste prelungirea intervalului QT. Se recomanda prudenta daca este necesara administrarea concomitenta de fluconazol si amiodarona, in special la doze mari de fluconazol (800 mg).
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si cu 20% a timpului de injumatatire plasmatica ale fluconazolului. In cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata in considerare cresterea dozei de fluconazol.
Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului administrat oral nu este afectata clinic semnificativ, in cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau in urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.
Hidroclorotiazida: Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, administrarea concomitenta de doze multiple de hidroclorotiazida la voluntari sanatosi carora li s-a administrat fluconazol a crescut concentratia plasmatica a fluconazolului cu 40%. Un efect de o asemenea magnitudine nu ar trebui sa necesite o modificare a dozelor de fluconazol la pacientii la care se administreaza concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4.
Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. In plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice a altor compusi metabolizati pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4, administrati concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii acestor asocieri iar pacientii trebuie atent monitorizati. Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol datorita timpului lung de injumatatire plasmatica al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: In timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 µg/kg) la voluntari sanatosi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
10
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata in considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la inceputul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamana. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina.
Amfotericina B: Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati,
cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic in cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune in cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si
antagonizarea actiunii celor doua medicamente in infectia sistemica cu A. fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute in aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de protrombina a crescut de pana la doua ori, probabil datorita inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii in tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau cu anticoagulante cu indanediona concomitent cu fluconazol. Poate fi necesara ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata), de exemplu: midazolam, triazolam: In urma administrarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor acestuia si a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza de 200 mg si de midazolam in doza de 7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de injumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza zilnica de 200 mg si de triazolam in doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de injumatatire plasmatica al triazolamului. Efecte crescute si prelungite ale triazolamului au fost observate la tratamentul concomitent cu fluconazol. Daca este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacientii trebuie atent supravegheati.
Carbamazepina: Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina in functie de valorile concentratie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.
Celecoxib: In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. In cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamida: Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei serice si a creatininei serice. Cele doua medicamente pot fi administrate concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a concentratiilor bilirubinei serice si a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal de intoxicatie cun fentanil, posibil datorat unei interactiuni intre fentanil si fluconazol. In plus, fluconazolul a determinat intarzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntari sanatosi. Concentratii crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG-CoA reductaza: In cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie intrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatin kinazei sau daca este diagnosticata sau se suspecteaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus)
Ciclosporina: Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol in doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg si zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta asociere se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina in functie de concentratia plasmatica a ciclosporinei.
Everolimus: Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus in functie de raportul efect/concentratie plasmatica.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina cresterea cu pana la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative in cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus in functie de concentratia plasmatica.
Losartan: Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare in timpul tratamentului cu losartan.
Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale.
Metadona: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a C max si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. In mod asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a C max si ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Desi nu s-a studiat in mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS.
Fenitoina: Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. Administrarea concomitenta repetata de 200 mg fluconazol si 250 mg fenitoina pe cale intravenoasa a determinat cresterea cu 75% a ASC 24 si cu 128% a C min ale fenitoinei. In cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta acuta corticosuprarenaliana la intreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni.
Oprirea administrarii fluconazolului a determinat probabil o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului. La intreruperea administrarii fluconazolului, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprerenaliana.
Rifabutina: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinand cresterea ASC a rifabutinei cu pana la 80%. In cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. In cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASC si aproximativ 55% a C max datorita inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 si inhibarii glicoproteinei P. Nu s-a studiat interactiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai insemnata. Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de injumatatire plasmatica al sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) administrate concomitent, la voluntari sanatosi.
In timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilina: Intr-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacientii tratati cu doze mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru a evidentia semnele de toxicitate in timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificata corespunzator, daca aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Desi nu exista studii derulate, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au disparut dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol.
Aceasta asociere se poate utiliza dar trebuie avuta in vedere incidenta reactiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4): Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore in prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400 mg pe zi in prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi de sex masculin a determinat cresterea C si a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% II: 20%, max 107%), respectiv 79% (90% II: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii voriconazolului si fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului daca voriconazolul se administreaza dupa fluconazol.
Zidovudina: Fluconazolul determina cresterea cu 84% a C max, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorita unei scaderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrata pe cale orala. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al zidovudinei cu aproximativ 128%. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua in considerare reducerea dozei de zidovudina.
Azitromicina: Intr-un studiu deschis, randomizat, triplu incrucisat la 18 subiecti sanatosi s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala in doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative intre fluconazol si azitromicina.
Contraceptive orale: Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, in care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor ambilor hormoni in studiul cu 50 mg fluconazol, in timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%. In concluzie, este putin probabil ca administrari repetate de fluconazol, in aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.
Ivacaftor: Administrarea concomitenta cu ivacaftor, un potentator al proteinei reglatoare a conductantei transmembranare din fibroza chistica (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori si la hidroximetilivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacientii carora li se administreaza concomitent inhibitori moderati ai CYP3A, cum sunt fluconazol si eritromicina se recomanda reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o data pe zi.
Sarcina
Un studiu observational a sugerat cresterea riscului de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol in timpul primului trimestru de sarcina.
Au fost raportate malformatii congenitale multiple (incluzand brahicefalie, displazia urechilor, fontanela anterioara gigantica, curbarea femurului si sinostoza radiohumerala) la sugarii ai caror mame au fost tratate cu fluconazol in doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legatura dintre aceste malformatii si tratamentul cu fluconazol este neclara.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Administrarea fluconazolului in doze standard si pe termen scurt in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care este obligatoriu necesar.
Administrarea fluconazolului in doze mari si/sau pe termen lung in timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia infectiilor cu potential letal.
Alaptarea
Fluconazolul se excreta in laptele matern, atingand concentratii mai mici decat cele plasmatice. Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea sobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca in timpul tratamentului cu fluconazol pot sa apara ameteli sau convulsii (vezi pct. 4.8) si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca aceste simptome apar.
Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt: cefalee, dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi, cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline si eruptii cutanate tranzitorii.
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu fluconazol, cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic decat 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau ega 1/1000 si mai mic decat 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic decat 1/1000); foarte rare (mai mare decat 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Supradozaj
Au existat raportari privind supradozajul medicamentului fluconazol, fiind raportate halucinatii si comportament paranoid.
In caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric si tratament de sustinere a functiilor vitale, daca este necesar).
Fluconazolul este excretat in proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.