Isoprinosine granule pentru solutie orala, 24 plicuri x 1g, Ewopharma International

Indicatii
Isoprinosine Ewopharma este indicat pentru tratamentul deprimarii imunitatii sau disfunctiei imunitare mediate celular si simptomatologiei clinice asociate cu:

-infectii respiratorii virale, primare si secundare, stari imunodepresive, gripa ;

infectii cauzate de virusuri herpes: virus Herpes simplex tip 1si 2(HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), infectii cauzate de Citomegalovirus (CMV) si virusul Epstein-Barr (VEB)

condiloame genitale (condyloma acuminata) leziuni externe (excluzind localizarile perianale sau meatale) ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele conventionale topice sau chirurgicale ;

tratament adjuvant in infectii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale provocate de Papilomavirus uman (HPV) ;

Hepatita virala

Varicela severa sau complicata; Rubeola severa sau complicata;

Panencefalita sclerozanta subacuta (PESS)

Dozaj
Dozajul

Doza se stabileste in functie de greutatea corporala a pacientului si de severitatea bolii. Doza zilnica trebuie divizata in mod regulat pe parcursul zilei.

Adulti si varstnici

Doza zilnica recomandata este de 50 mg/kgc, in general, 3g pe zi pana la maxim 4 g pe zi , in 3-4 doze separate (de obicei, 1 plic de 3 4 ori pe zi).

Copii si adolescenti

Copiii cu varsta de peste 1 an 50mg / kg greutate corporala in 3 4 doze separate in timpul zilei.

Durata tratamentului

Afectiuni acute: in afectiunile cu evolutie de scurta durata, durata uzuala a tratamentului este de 5-14 zile. Dupa ameliorarea simptomelor, tratamentul trebuie continuat timp de 1 sau 2 zile sau mai mult, in functie de recomandarea medicului.

Afectiuni virale cu evolutie de lunga durata: dupa ameliorarea simptomelor, tratamentul trebuie administrat inca 1-2 saptamani sau mai mult, in functie de recomandarea medicului.

Afectiuni recidivante: pentru faza initiala a tratamentului, se aplica aceleasi recomandari ca si pentru tulburari acute. In cursul tratamentului de intretinere, doza poate fi redusa la 500-1000 mg pe zi. Daca apar semnele initiale sau recidiva, este necesara intoarcerea la doza zilnica pentru faza acuta, care trebuie continuata timp de 1-2 zile, dupa ameliorarea simptomelor. Aceasta schema terapeutica poate fi repetata de cateva ori, daca este necesar, conform evaluarii starii clinice efectuata de catre medic si la recomandarea acestuia.

Afectiuni cronice: 50 mg/kg si zi, administrate fractionat, dupa cum urmeaza: Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauza.

Simptome usoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauza. Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauza.

Daca este necesar, aceste doze pot fi repetate, iar pacientul trebuie monitorizat ca pentru afectiunile recidivante.

Dozele recomandate in indicatiile speciale

Condiloame genitale externe (condiloma acuminata) sau infectii endocervicale asociate cu HPV: Doza zilnica recomandata este de 3 g pe zi( 1 plic de 3 ori pe zi) timp de 14 - 28 de zile, fie ca monoterapie sau ca adjuvant la procedurile conventionale topice sau chirurgicale, conform urmatoarelor scheme de tratament:

pacientii cu risc scazut (imune competente sau pacientii cu risc scazut de recidiva si a recurentei),14 - 28 zile in tratament continuu la permitand ca rata maxima de remisie/clearance pentru leziuni sa fie atinse in 2 luni sau mai mult de la intreruperea tratamentului , fara administrarea unui alt medicament.

pacientii cu risc crescut1 (pacienti cu imunodeficienta si a celor cu risc crescut de recidiva si a recurentei) 5 zile pe saptamana, 1-2 saptamani consecutiv pe luna, timp de 3 luni, permitand sa se atinga rata maxima de remisie/clearance pana la sfarsitul celei de-a 3-a luni de tratament.

1 Profilul pacientelor cu risc crescut de recurenta sau displazie cervicala in cazul infectiilor genitale cu HPV este similar si pentru alte conditii si include:

imunodepresie care rezulta din:

infectii cronice sau recurente in antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere sexuala)

chimioterapie anticanceroasa

infectie cu HIV

concentratii ale folatului eritrocitar 660nmol/l

parteneri sexuali multipli sau schimbarea partenerului de lunga durata

contact sexual vaginal frecvent ( de 2-6 ori pe saptamana) sau sex anal

atopie (predispozitie ereditara pentru hipersensibilitate)

diabet zaharat incomplet controlat

fumat cronic

niveluri scazute de acid folic (vitamina B9) in pastille anticonceptionale al celulelor sanguine rosii pentru mai mult de 5 ani

condiloame genitale de peste 2 ani sau peste 3 esecuri terapeutice in antecedente

fara antecedente de condiloame cutanate in copilarie

Aceasta doza poate fi repetata daca este necesar, iar pacientul trebuie monitorizat pentru conditiile recurente.

Doza in PESS:

100 mg/kg si zi, pana la maxim 3-4 g, in mod continuu, cu evaluarea periodica a starii clinice a pacientului si a necesitatii prelungirii tratamentului.

Mod de administrare

Acest medicament este destinat exclusiv pentru administrare orala.

Administrarea zilnica ar trebui sa fie impartita in mod egal in timpul orelor de trezire.

Isoprinosine pulbere pentru solutie orala este destinat sa fie administrat dizolvat in apa, fie rece fie la temperatura camerei.

Continutul plicului trebuie dizolvat amestecand intr-un pahar cu apa si administrat imediat dupa preparare.

Isoprinosine pulbere pentru solutie orala poate fi administrat la orice moment al zilei.

Contraindicatii
Isoprinosine nu trebuie utilizat:

in cazurile in care exista o hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipienti

in cazurile in care pacientul sufera in prezent de guta

in cazurile in care pacientul prezinta niveluri sanguine crescute de acid uric.

Atentionari
Isoprinosina poate determina o crestere tranzitorie a concentratiei acidului uric in plasma si urina, care de obicei se mentine in limite normale (utilizand 8 mg % sau respectiv 0,420 mmol/l ca limita superioara), in special la barbati si la pacientii varstnici de ambele sexe. Cresterea concentratiilor plasmatice ale acidului uric se datoreaza faptului ca la om inosina din acest medicament este metabolizata in acid uric. Nu se datoreaza unei alterari a enzimei induse de medicament sau functiei renale. De aceea, isoprinosina poate fi administrata cu precautie la pacientii cu guta in antecedente, hiperuricemie, urolitiaza sau la pacientii cu insuficienta renala. In timpul tratamentului, la acesti pacienti, concentratiile serice ale acidului uric trebuie monitorizate periodic.

La unii pacienti pot sa apara reactii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem, anafilaxie). Tratamentul cu Isoprinosine Ewopharma trebuie oprit imediat in aceste cazuri.

In cazul tratamentului pe termen lung este posibil sa se formeze calculi renali.

Concentratiile de acid uric din plasma si urina, functia ficatului, hemoleucograma si functia renala trebuie monitorizate periodic la toti pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung cu Isoprinosine Ewopharma.

Interactiuni
Medicamentul trebuie utilizat cu precautie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv cu diuretice.

Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat dupa, dar nu concomitent cu tratamentul cu imunosupresoare, deoarece poate aparea o influenta farmacocinetica asupra efectelor terapeutice dorite.

Administrarea concomitenta cu zidovudina (azidotimidina) creste formarea nucleotidului zidovudina prin mecanisme multiple, care implica biodisponibilitatea plasmatica crescuta a zidovudinei si fosforilarea intracelulara crescuta a monocitelor din sangele uman. Prin urmare, Isoprinosine Ewopharma comprimate amplifica efectul zidovudinei.

Sarcina
La om, nu sunt disponibile studii clinice controlate care sa monitorizeze riscul la fat si efectele asupra fertilitatii Nu se cunoaste daca inosin dimepranol acedoben se excreta in laptele uman. De aceea, isoprinosina nu trebuie administrata in timpul sarcinii sau alaptarii, cu exceptia cazului in care medicul decide ca beneficiile terapeutice la mama depasesc riscul potential la fat.

Condus auto
Isoprinosine Ewopharma sirop nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Singura reactie adversa observata mai frecvent in timpul tratamentului cu Isoprinosine Ewopharma atat la adulti, cat si la copii este o crestere tranzitorie (de obicei ramanand in limite normale) a concentratiilor acidului uric din urina si plasma care, in general, revin la valorile initiale la cateva zile dupa terminarea tratamentului.

Conventie de frecventa (MedDRA):

Foarte frecvente Investigatii diagnostice:

Frecvente Tulburari gastro- intestinale:

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Cresterea concentratiilor de acid uric in plasma si urina.

Greata , varsaturi, discomfort epigastric

Fatigabilitate, indispozitie

Investigatii diagnostice: Cresterea valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau azotului ureic

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: Tulburari ale sistemului nervos:

Tulburari ale urechii si

Eruptii cutanate tranzitorii, prurit Cefalee

labirintului: Vertij

Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Artralgie

Mai putin frecvente Tulburari gastro- intestinale:

Tulburari ale sistemului nervos:

Tulburari psihice: Tulburari renale si ale cailor urinare:

Diaree, constipatie Somnolenta

Nervozitate, insomnie Poliurie

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate dupa punerea pe piata. Frecventa de aparitie a acestora este necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari gastro-intestinale: Durere abdominala epigastrica

Tulburari ale sistemului imunitar: Hipersensibilitate, reactie anafilactica

Tulburari ale sistemului nervos: Ameteala

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Angioedem, Eritem, urticarie

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosina dimepranol acedoben. In studiile de toxicitate efectuate la animale, cu exceptia cresterii concentratiilor de acid uric din organism, este putin probabila aparitia reactiilor adverse severe. Tratamentul instituit consta in tratament simptomatic si masuri de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic, cu actiune directa, cod ATC: J05AX05 Isoprinosina este un derivat purinic de sinteza cu proprietati imunomodulatoare si antivirale, care rezulta

in vivo dintr-o crestere aparenta a raspunsurilor imune ale gazdei la medicament.

In studiile clinice, s-a demonstrat ca inosina acedoben dimepranol normalizeaza (la valorile normale ale pacientului) deprimarea imunitatii sau a disfunctiei imunitare mediate celular prin evocarea raspunsului de tip Th1, care initiaza maturarea limfocitului T si prin diferentierea si potentarea raspunsurilor

proliferative induse in celulele mitogene sau antigen-activate. In mod similar, s-a observat ca medicamentul moduleaza citotoxicitatea limfocitului T si a celulelor natural-killer, functiile celulelor CD8+ supresoare si CD4+ helper, precum si cresterea numarului de IgG si de markeri ai complementului de suprafata. Inosina acedoben dimepranol creste sinteza de citokine IL-1 si accelereaza producerea de IL-2, regland in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina creste semnificativ secretia endogena de γ-IFN si scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat ca potenteaza chemotaxia neutrofilelor, monocitelor si macrofagelor si fagocitoza.

In vivo, inosina acedoben dimepranol amplifica potentarea sintezei proteice deprimate a ARNm din limfocite si a capacitatii de translatie, in timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizeaza la valori neclarificate inca de: (1) incorporarea acidului orotic mediat de inosina in poliribozomi; (2) inhibarea acidului poliadenilic atasat ARNm viral si (3) reorganizarea moleculara a complexelor de proteine transmembranare implicate in transducerea eficientã a semnalului activator prin intermediul receptorilor specifici celulelor T, in particulele plasmatice intramembranare (IMP), rezultand o crestere de aproximativ trei ori a densitatii.

In vitro, inosina acedoben dimepranol inhiba fosfodiesteraza GMPc numai la concentratii mari, si la concentratii care nu exercita efecte imunofarmacologice in vivo.

Proprietati farmacocinetice
Fiecare componenta a complexului inosina-acedoben-dimepranol a medicamentului manifesta proprietati farmacologice diferite.

Absorbtie: La om, dupa administrare orala, inosina acedoben dimepranol este absorbita rapid si complet (90%) din tractul gastro-intestinal si apare in sange. In mod similar, dupa administrarea orala la maimutele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP [N,N-dimetilamino-2- propanol] si PAcBA [acid p-acetamidobenzoic] se regasesc in urina.

Distributie: Cand medicamentul a fost administrat la maimute, materialul radiomarcat a fost regasit in urmatoarele tesuturi, in ordinea descresterii activitatii specifice: rinichi, plaman, ficat, inima, splina, testicule, pancreas, creier si muschii scheletici.

Metabolizare: La subiectii umani la care s-a administrat o doza orala de un gram inosina acedoben dimepranol, au fost gasite urmatoarele concentratii plasmatice de DIP si respectiv de PAcBA: 3,7 μg/ml (la 2 ore) si 9,4 μg/ml (la 1 ora). In studiile de tolerabilitate a dozei la om, cresterea maxima a uricemiei dupa administrarea dozei ca masura a inosinei derivata din medicament nu este liniara si poate varia cu

±10% in decurs de 1 - 3 ore.

Eliminare: Dupa administrarea a 4 g pe zi, excretia urinara in 24 ore a PAcBA si a metabolitului sau principal la starea de echilibru a reprezentat aproximativ 85% din doza administrata. 95% din radioactivitatea derivata din DIP din urina s-a regasit ca DIP si DIP N-oxid nemodificate. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP si 50 minute pentru PAcBA. La om, metabolitii principali sunt N-oxid pentru DIP si o-acilglucuronida pentru PAcBA. Deoarece componenta de inosina este metabolizata pe calea degradarii purinice in acid uric, experimentele radiomarcate la om nu sunt adecvate. La animale, pana la aproximativ 70% din inosina administrata oral poate fi regasita sub forma de acid uric urinar, iar restul sub forma de metaboliti normali, xantina si hipoxantina.

Biodisponibilitate/ASC: Dupa atingerea starii de echilibru, regasirea in urina a jumatatii de PAcBA si a metabolitului sau a fost 90% din valoarea asteptata pentru solutie. Regasirea DIP si a metabolitului sau a fost 76%. Valorile plasmatice ale ASC au fost 88% pentru DIP si 77% pentru PAcBA.

Date preclinice de siguranta
Inosina acedoben dimepranol a demonstrat un profil scazut de toxicitate in studiile de toxicitate acuta, subacuta si cronica la soarece, sobolan, caine, pisica si maimuta la doze de pana la 1500 mg/kg si zi si a produs cea mai mica doza orala acuta DL50 la de 50 ori doza terapeutica maxima de 100 mg/kg si zi).

Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la soarece si sobolan nu au evidentiat potential carcinogen.

Testele standard de mutagenitate si studiile in vivo la soarece si sobolan, precum si studiile in vitro pe limfocite din sangele uman nu au evidentiat potential mutagen.

In studiile cu doze de pana la de 20 ori doza terapeutica maxima recomandata la om (100 mg/kg si zi) efectuate la soarece, sobolan si iepure nu s-a evidentiat toxicitate perinatala, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectarea functiei de reproducere, in urma administrarii parenterale continue (vezi, de asemenea, si pct 4.6).