Norvasc 5mg, 30 comprimate, Pfizer

Indicatii 
Hipertensiune arteriala

Angina pectorala cronica stabila

Angina pectorala vasospastica (angina pectorala Prinzmetal)

Dozaj
Doze

Adulti

Atat pentru hipertensiunea arteriala, cat si pentru angina pectorala doza uzuala initiala este de 5 mg amlodipina o data pe zi, doza care poate fi crescuta pana la doza maxima 10 mg, in functie de raspunsul terapeutic individual.

La pacientii hipertensivi, Norvasc a fost utilizat in asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al ECA. Pentru tratamentul anginei pectorale, Norvasc poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente antianginoase la pacientii cu angina pectorala refractara la tratamentul cu nitrati si/sau doze adecvate de beta-blocante.

In cazul in care se administreaza concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante si inhibitori ai ECA, nu este necesara ajustarea dozei de Norvasc.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Administrarea de doze similare de Norvasc la pacientii varstnici sau la pacientii tineri este la fel de bine tolerata. La pacientii varstnici, se recomanda schema de administrare uzuala, dar cresterea dozei trebuie realizata cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizata cu prudenta si initierea tratamentului necesita doze mici (vezi pct. 4.4 si 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.

Insuficienta renala

Modificarile concentratiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale, ca urmare, se recomanda dozele uzuale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializa.

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani

La copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se recomanda administrarea orala o data pe zi a unei doze initiale de 2,5 mg, doza care poate fi crescuta pana la 5 mg o data pe zi, daca valorile tinta ale tensiunii arteriale nu sunt atinse dupa 4 saptamani de tratament. Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2).

[Capsule]

Pentru acest medicament, nu este posibila obtinerea dozelor de 2,5 mg amlodipina.

Copii cu varsta sub 6 ani

Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Comprimat pentru administrare orala. Capsula pentru administrare orala.

Contraindicatii
Amlodipina este contraindicata la pacientii cu:

hipersensibilitate la derivatii de dihidropiridina, amlodipina sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1

hipotensiune arteriala severa

soc (inclusiv soc cardiogen)

obstructie a caii de ejectie a ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica severa)

insuficienta cardiaca instabila hemodinamic, dupa un infarct miocardic acut.

Atentionari
Siguranta si eficacitatea amlodipinei in tratamentul crizei hipertensive nu au fost stabilite. Pacienti cu insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Intr-un studiu de lunga durata, controlat

cu placebo, in care au fost inclusi pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA III si IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca severa, deoarece acestea pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari privind schema de tratament. Prin urmare, tratamentul cu amlodipina necesita precautie si doze mici, atat la initierea tratamentului cat si la cresterea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea treptata a dozelor si monitorizarea atenta.

Pacienti varstnici

Se recomanda cresterea dozelor cu prudenta la varstnici (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, amlodipina poate fi administrata in doze uzuale.

Modificarile concentratiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializa.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat per capsula, adica este practic ‘fara sodiu’.

Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderati (inhibitori ai proteazelor, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea usoara pana la semnificativa a expunerii la amlodipine, rezultand un risc crescut de hipotensiune. Semnificatia clinica a acestor variatii ale farmacocineticii poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4

Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. De aceea, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta in vedere reglarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Nu se recomanda administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienti poate fi crescuta biodisponibilitatea, determinand cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, se observa cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienti cu predispozitie pentru hipertermia maligna si tratati pentru hipertermie maligna, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul de scadere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenteaza efectul de scadere a tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive.

Tacrolimus

Exista un risc de crestere a concentratiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina, insa mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor serice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.

Inhibitori ai tintei rapamicinei la mamifere (mTOR)

Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La administrarea concomitenta cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creste expunerea inhibitorilor mTOR.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii privind interactiunea medicamentoasa dintre ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte populatii, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentratiilor minime de ciclosporina. Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiei ciclosporinei la pacientii cu transplant renal, in tratament cu amlodipina iar doza de ciclosporina trebuie redusa dupa necesitati.

Simvastatina

Administrarea concomitenta a unor doze multiple de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a determinat o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu administrarea simvastatinei in monoterapie. La pacientii in tratament concomitent cu amlodipina, trebuie limitatặ doza de simvastatina la 20 mg pe zi.

In studii clinice cu privire la interactiune, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.

Sarcina 
Sarcina

La om, siguranta utilizarii amlodipinei in timpul sarcinii nu a fost stabilita.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea in sarcina este recomandata doar daca nu exista alta alternativa terapeutica mai sigura si cand boala in sine reprezinta un risc major pentru mama si fat.

Alaptarea

Amlodipina este excretata in laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata intr-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/intreruperea alaptarii sau tratamentului cu amlodipina trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii sugarului si de beneficiile tratamentului cu amlodipina pentru mama.

Fertilitatea

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolan, s-au observat efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Amlodipina poate avea o influenta mica pana la moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Daca pacientii tratati cu amlodipina prezinta ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de reactie poate fi afectata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului sunt: somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greata, edem maleolar, edem si fatigabilitate.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu amlodipina cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (peste 1/10), frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100), rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt mentionate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

* in principal corelate cu colestaza

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj 
Datele privind supradozajul intentionat la om sunt limitate.

Simptome

Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica marcata si, posibil, o tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si prelungita pana la soc, inclusiv cu evolutie letala.

Tratament

Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri de sustinere activa cardiovasculara, incluzand monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, ridicarea extremitatilor si monitorizarea volumului circulator si a diurezei.

Poate fi utila administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, daca nu exista nici o contraindicatie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. S-a demonstrat ca administrarea de carbune activat la voluntarii sanatosi, in primele 2 ore dupa administrarea unei doze de amlodipina 10 mg, a determinat scaderea vitezei de absorbtie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie eficace.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte preponderent vasculare, codul ATC: C08CA01.

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupul dihidropiridinei (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace si vasculare.

Mecanismul de actiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina isi exercita efectul antianginos nu este in intregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemica prin urmatoarele doua actiuni:

Amlodipina dilata arteriolele periferice, scazand astfel rezistenta periferica sistemica (postsarcina). Deoarece alura ventriculara ramane constanta, scaderea postsarcinii determina scaderea consumului de energie si necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

De asemenea, mecanismul de actiune al amlodipinei implica probabil si dilatarea arterelor coronariene principale si a arteriolelor coronariene, atat in zonele miocardice indemne, cat si in zonele cu ischemie. Aceasta vasodilatatie creste aportul de oxigen la nivel miocardic la pacientii cu spasm coronarian (angina pectorala Prinzmetal sau angina pectorala vasospastica).

La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica determina scaderea semnificativa clinic a tensiunii arteriale in clino- si ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorita instalarii lente a actiunii, administrarea amlodipinei nu determina hipotensiune arteriala acuta.

La pacientii cu angina pectorala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica creste durata totala a efortului fizic, durata de timp pana la aparitia episodului de durere anginoasa, timpul pana la aparitia unei subdenivelari de 1 mm a segmentului ST si scade atat frecventa episoadelor de durere anginoasa, cat si necesarul de nitroglicerina.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociata cu reactii adverse metabolice sau modificari ale valorilor concentratiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizata la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.

Utilizare la pacientii cu boala coronariana

Eficacitatea amlodipinei in prevenirea evenimentelor clinice la pacientii cu boala coronariana a fost evaluata intr-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inrolat 1997 de pacienti: ”Compararea amlodipinei cu enalaprilul in limitarea aparitiei trombozelor (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). 663 dintre acesti pacienti au fost tratati cu amlodipina 5-10 mg, 673 au fost tratati cu enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienti au fost inclusi in grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adaugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice si acid acetilsalicilic, timp de 2 ani.

Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 1. Rezultatele indica faptul ca tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu un numar mai mic de spitalizari pentru angina pectorala si de interventii pentru revascularizare la pacientii cu boala coronariana.

Tabel 1. Incidenta rezultatelor clinic semnificative in studiul CAMELOT
Incidenta evenimentelor cardiovasculare, numar (%)

Amlodipina comparativ cu placebo

cardiovasculare

coronariana pectorala

cerebral sau AIT cardiovasculara

nou diagnosticata

Abrevieri: ICC - insuficienta cardiaca congestiva; II - interval de incredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu.

Utilizare la pacientii cu insuficienta cardiaca

Studii de hemodinamica si studii clinice controlate, care au inclus proba de efort, efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA II-IV, au aratat ca amlodipina nu a determinat deteriorarea starii clinice, evaluata prin toleranta la proba de efort, fractia de ejectie a ventriculului stang si simptomatologia clinica.

Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III-IV si care urmau tratament cu digoxina, diuretice si inhibitori ai ECA, a aratat faptul ca amlodipina nu creste riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate - morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Intr-un studiu de urmarire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa NYHA III si IV, fara simptome sau semne obiective sugestive pentru boala ischemica preexistenta, tratati cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente

digitalice si diuretice, s-a demonstrat ca administrarea Norvasc nu influenteaza mortalitatea totala de cauza cardiovasculara. La acesti pacienti, administrarea Norvasc a fost asociata cu cresterea incidentei edemului pulmonar.

Tratament de preventie a infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbiditatii-mortalitatii, denumit Studiul privind Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv si Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, si anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de prima intentie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, in hipertensiunea arteriala usoara si moderata.

A fost randomizat un numar total de 33357 de pacienti cu hipertensiune arteriala, cu varsta peste 55 de ani, urmariti pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au prezentat cel putin un factor de risc aditional pentru boala coronariana: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (peste 6 luni inaintea inrolarii in studiu) sau alta boala cardiovasculara aterosclerotica confirmata (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol sub 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumator in momentul includerii in studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzand boala coronariana cu evolutie letala sau infarct miocardic non-letal. Intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona nu au fost diferente semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu II (interval de incredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul tratat cu clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu II 95% [1,25-1,52], p sub 0,001). Cu toate acestea, nu au fost inregistrate diferente privind mortalitatea de orice cauza intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona: RR 0,96 cu II 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Utilizare la copii si adolescenti (cu varsta de 6 anisau mai mare)

In cadrul unui studiu in care au fost inclusi 268 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu hipertensiune arteriala predominant secundara, compararea administrarii unor doze de amlodipina de 2,5 mg si 5,0 mg cu placebo, a aratat ca ambele doze de amlodipina scad tensiunea arteriala sistolica semnificativ mai mult fata de placebo. Diferenta intre cele doua doze nu a fost semnificativa statistic.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrarii amlodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea amlodipinei, utilizata ca terapie in perioada copilariei, asupra scaderii morbiditatii si mortalitatii de cauza cardiovasculara la varsta adulta.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie, distributie, legare de proteinele plasmatice: dupa administrarea orala de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbita si atinge concentratia plasmatica maxima dupa 6-12 ore.

Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata ca fiind intre 64 si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg.

Studiile in vitro au demonstrat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de consumul de alimente.

Metabolizare/Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic,

rezultand metaboliti inactivi. In urina se excreta 10% sub forma de substanta nemetabolizata si 60% sub forma de metaboliti.

Insuficienta hepatica

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienti cu insuficienta hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica au un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60%.

Varstnici

Timpul in care este atinsa concentratia plasmatica maxima de amlodipina este similar la varstnici si tineri. La varstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinta de a fi scazut, rezultand cresteri ale ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare. La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica au fost cele asteptate pentru grupa de varsta studiata.

Copii si adolescenti

A fost efectuat un studiu populational de farmacocinetica la 74 de copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 17 ani (dintre care 34 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si 28 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani), carora li s-a administrat amlodipina in doze de 1,25 mg pana la 20 mg, in una sau doua prize. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani, clearance-ul dupa administrarea orala (CL/F) a fost 22,5 si, respectiv, 27,4 l/ora la copii si adolescentii de sex masculin, iar la copii si adolescentii de sex feminin 16,4 si, respective, 21,3 l/ora. A fost observata o mare variabilitate interindividuala in ceea ce priveste expunerea. La copiii cu varsta sub 6 ani, datele raportate sunt limitate.

5.3 Date preclinice de siguranta
Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat intarzierea momentului nasterii, prelungirea duratei travaliului si scaderea ratei de supravietuire a puilor in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Influenta asupra fertilitatii

La sobolanii carora li s-a administrat amlodipina (64 de zile in cazul masculilor si 14 zile in cazul femelelor, inainte de imperechere) in doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2) nu a fost observata afectarea fertilitatii. Intr-un alt studiu efectuat la sobolani, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 zile, la o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-au inregistrat concentratii plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si testosteronului si, de asemenea, scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatozoizi maturi si celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La sobolanii si soarecii carora li s-a administrat amlodipina pe cale orala timp de doi ani, in doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg si zi, nu au fost observate efecte carcinogene.

Cea mai mare doza administrata (la soarece doza similara cu doza zilnica maxima recomandata la om de 10 mg, iar la sobolani o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m2) a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soareci, dar nu si cu doza maxima tolerata la sobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus in evidenta efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienti cu greutate de 50 kg.