Indicatii
Aritmii supraventriculare tahicardice care necesita tratament, cum sunt, de exemplu, tahicardia jonctionala atrio-ventriculara, tahicardia supraventriculara din sindromul WPW sau fibrilatia atriala paroxistica.
Forme simptomatice severe ale aritmiilor tahicardice ventriculare care, conform aprecierilor medicului, pun viata in pericol .
Dozaj
Doze
Cresterea dozelor acestui medicament antiaritmic la pacientii cu aritmie ventriculara necesita monitorizare cardiologica atenta si trebuie efectuata doar daca sunt disponibile echipamente pentru urgente cardiologice si monitorizare ECG permanenta. In timpul tratamentului, pacientii trebuie sa faca vizite de urmarire regulate (de ex. vizite care sa includa ECG standard la intervale de o luna si vizite care sa includa ECG pe durata lunga si, daca este cazul, ECG la efort la un interval de 3 luni.
Planul de tratament trebuie reevaluat in cazul agravarii parametrilor individuali, de ex. prelungirea intervalului QRS sau a intervalului QT cu mai mult de 25% , a intervalului PQ cu mai mult de 50% sau daca intervalul QT este prelungit peste 500 ms, sau daca numarul sau intensitatea aritmiilor creste.
Schema de tratament trebuie determinata in mod individual. Se aplica urmatoarele doze standard:
Pentru perioada de stabilire a dozelor si pentru tratamentul de intretinere, s-au dovedit eficiente pentru pacientii cu greutatea in jur de 70 kg doze de 450-600 mg clorhidrat de propafenona, adica de 150 mg clorhidrat de propafenona de 3 ori pe zi (echivalent cu 450 mg pe zi) sau 300 mg clorhidrat de propafenona de 2 ori pe zi (echivalent cu 600 mg clorhidrat de propafenona pe zi).
Ocazional, poate fi necesar ca doza zilnica sa fie crescuta la 300 mg clorhidrat de propafenona de trei ori pe zi (echivalent cu 900 mg clorhidrat de propafenona pe zi).
La pacientii cu greutati mai reduse, dozele zilnice trebuie reduse corespunzator. Dozele nu trebuie crescute decat dupa un interval de 3 – 4 zile de tratament.
Doza individuala de intretinere trebuie determinata in asociere cu monitorizarea ECG si a tensiunii arteriale in mai multe ocazii (perioada de crestere a dozelor). Dozele trebuie reduse in cazul prelungirii semnificative a complexului QRS sau in caz de bloc AV de gradul II sau III.
La pacientii varstnici sau la cei cu insuficienta severa a ventriculului stang (fractie de ejectie VS mai putin de 35%) sau cardiomiopatii structurale, tratamentul trebuie initiat cu prudenta deosebita (treptat). Acelasi lucru este valabil si pentru terapia de intretinere. Pentru acesti pacienti, orice cresteri necesare ale dozei, nu trebuie efectuate decat dupa aproximativ 5-8 zile de tratament.
Pacienti cu insuficienta hepatica si/sau renala
La pacientii cu insuficienta hepatica si /sau renala, poate apare la doze terapeutice standard fenomenul de acumulare. Pacientii cu aceste afectiuni pot fi tratati cu propafenona, sub monitorizare EKG si a concentratiei plasmatice a medicamentului.
Mod de administrare
Comprimatele filmate nu trebuie supte sau mestecate, ci trebuie inghitite intregi, dupa masa, cu o cantitate suficienta de lichid (de ex. un pahar cu apa).
Durata tratamentului
Durata tratamentului va fi decisa de medicul curant.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la clorhidrat de propafenona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
- insuficienta cardiaca congestiva necontrolata;
- soc cardiogen, cu exceptia socului determinat de o tulburare de ritm cardiac;
- bradicardiesevera simptomatica;
- in primele 3 luni dupa un infarct miocardic sau la pacienti la care debitul cardiac este redus (fractie de ejectie a VS mai putin de 35%), cu exceptia pacientilor cu aritmii ventriculare care pun viata in pericol.;
- tulburari de conducere severe, cum sunt, de exemplu, bloc sino-atrial sau atrio-ventriculare de gradul 2 sau trei, bloc de ramura (la pacienti fara pacemaker);
- boala nodului sinusal (la pacienti fara pacemaker);
- hipotensiune arteriala marcata;
- dezechilibru electrolitic simptomatic (de ex. tulburari ale metabolismului potasiului)
- afectiuni respiratorii obstructive severe;
- miastenia gravis
Atentionari
Comprimatele filmate continand clorhidrat de propafenona 150 mg sunt de obicei nepotrivite pentru utilizarea la copii din cauza continutului ridicat de substanta activa.
Dozele pentru pacientii varstnici sau care prezinta leziuni grave ale miocardului trebuie ajustate cu atentie deosebita si in mod treptat in faza de crestere a dozelor.
In cazul tratamentului fibrilatiei atriale paroxistice, este posibil ca in faza in care fibrilatia atriala devine flutter sa apara o conducere catre ventricul de 2:1 sau 1:1 ducand la o frecventa ventriculara foarte rapida (de ex. mai mult de 180 batai pe minut).
In timpul tratamentului cu clorhidrat de propafenona, pragurile de stimulare si de captare ale pacemaker-elor cardiace se pot modifica. Functiile pacemaker-ului trebuie verificate si, daca este necesar, reprogramate.
Similar altor medicamente antiaritmice din clasa Ic, la pacientii cu afectiuni cardiace structurale marcante pot aparea reactii adverse grave in timpul tratamentului cu clorhidrat de propafenona.
Precautii
Trebuie tinut cont de faptul ca, in cazul tuturor medicamentelor antiaritmice din clasa I, nu a putut fi stabilit un efect benefic al tratamentului antiaritmic in ceea ce priveste supravietuirea.
Interactiuni
Trebuie luate in considerare urmatoarele interactiuni ale acestui medicament.
Asocierea cu medicamente cu efect anestezic local (de ex. in timpul implantarii unui pacemaker cardiac, a interventiilor chirurgicale sau stomatologice) sau cu medicamente care inhiba ritmul cardiac sau contractilitatea inimii (de ex. beta blocante, antidepresive triciclice) poate accentua efectul propafenonei.
In timpul tratamentului cu propafenona au fost raportate cresteri ale concentratiilor plasmatice sau sanguine ale propranololului, metoprololului, desipraminei, ciclosporinei si digoxinei. Aceasta poate accentua efectele medicamentelor mentionate anterior. A fost raportat un caz de dublare a concentratiilor plasmatice ale teofilinei in urma asocierii cu propafenona. In cazul aparitiei semnelor unui supradozaj cu respectivele medicamente, trebuie masurate concentratiile plasmatice si, daca este cazul, reducerea dozele acestora.
Asocierea cimetidinei, chinidinei sau ketoconazolului (medicamente care inhiba izoenzimele CYP 2D6, CYP 1A2 si CYP 3A4 ale citocromului P450) cu propafenona poate duce (din cauza cresterii concentratiilor plasmatice ale propafenonei) la accentuarea efectului acesteia.
Utilizarea concomitenta de propafenona si fenobarbital sau rifampicina poate duce (din cauza scaderii concentratiilor plasmatice ale propafenonei) la reducerea efectului antiaritmic al propafenonei.
Este recomandat ca pacientilor care utilizeaza anticoagulante orale (de ex. fenprocumon, warfarina) sa le fie monitorizat cu atentie gradul de coagulare, deoarece asocierea cu propafenona poate accentua eficacitatea acestora.
Sarcina
Datele privind utilizarea medicamentului la gravide sau la femeile care alapteaza, sunt insuficiente. In putinele cazuri raportate, sarcina si alaptarea au decurs fara complicatii si nou-nascutii au fost normali din punct de vedere clinic. Studiile la animale nu au demonstrat afectarea prenatala sau perinatala a nou-nascutilor, in intervalul de doze relevante pentru utilizarea clinica. Totusi, datorita faptului ca propafenona traverseaza bariera feto-placentara si trece in laptele matern, medicamentul nu trebuie administrat in timpul sarcinii sau alaptarii decat dupa evaluarea atenta a raportului dintre beneficiul matern asteptat si riscul potential la fat.
Condus auto
Chiar si atunci cand este utilizat conform recomandarilor, acest medicament poate afecta vigilenta intr- o asemenea masura incat este afectata capacitatea de a participa activ la traficul rutier, de a folosi utilaje sau de a munci fara un sprijin ferm. Acestea se aplica mai ales la inceputul tratamentului, la cresterea dozelor sau la modificarea medicatiei, ca si in cazul combinarii cu alcool etilic.
Reactii adverse
In aceasta sectiune, frecventele de aparitiei a reactiilor adverse sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai putin de 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tulburari hematologice si limfatice
Rare: leucocitopenie/granulocitopenie sau trombocitopenie, care sunt reversibile la intreruperea tratamentului cu propafenona; agranulocitoza.
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii alergice cutanate (cum sunt inrosirea pielii, prurit, exantem, urticarie) Rare: cresterea anticorpilor antinucleari, sindrom de tip lupus eritematos
Tulburari psihice
Frecvente: anorexie.
Mai putin frecvente: Fatigabilitate, tulburari mentale cum sunt anxietatea si confuzia, neliniste, cosmaruri si tulburari ale somnului
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii
Mai putin frecvente: simptome extrapiramidale, ataxie Foarte rare: episoade convulsive in urma supradozajului
Tulburari oculare
Frecvente: tulburari de vedere
Tulburari cardiace
Frecvente: Indeosebi la pacientii varstnici cu insuficienta miocardica, pot sa apara ocazional tulburari circulatorii insotite de o tendinta spre hipotensiune arteriala la schimbarea brusca a pozitiei din clinostatism in ortostatism sau care pot fi provocate de ortostatismul prelungit (hipotensiune ortostatica). Ameteli, sincopa, dureri toracice. Efecte proaritmice sub forma modificarii sau accentuarii aritmiilor cardiace care pot duce la insuficienta cardiaca severa avand drept posibila consecinta stopul cardiac. Aceste efecte proaritmice se pot manifesta ca bradicardie, tulburari de conducere (de exemplu bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular sau bloc intraventricular) sau ca o accelerare a ritmului cardiac (de ex. tahicardii ventriculare nou aparute). Insuficienta cardiaca se poate agrava
Rare: flutter ventricular sau fibrilatie
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: dispnee, la pacientii cu predispozitie la bronhospasme.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: tulburari gastro-intestinale (de ex. pierderea apetitului alimentar, greata, varsaturi, senzatie de saturatie, constipatie, dureri abdominale), xerostomie, gust amar si senzatie de amortire a gurii, in special la doze initiale mai mari diaree, balonare si eructatii
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: colestaza, ca manifestare a reactiei de hipersensibilitate si/sau disfunctiei ficatului (cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, cum sunt transaminazele, fosfataza alcalina), icter, hepatita.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Rare: scaderea potentei si a cantitatii de sperma (ca urmare a administrarii de doze mari de clorhidrat de propafenona). Acest fenomen este reversibil la intreruperea tratamentului. Tratamentul cu clorhidrat de propafenona poate fi vital si, din aceasta cauza, nu trebuie intrerupt din cauza acestor reactii adverse decat in cazul in care medicul o recomanda.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: febra.
Mai putin frecvente: cefalee
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Efectul supradozajului cu clorhidrat de propafenona la nivelul miocardului se manifesta prin tulburari in generarea si conducerea impulsurilor, cum sunt prelungirea intervalului PQ, largirea complexului QRS, suprimarea automatismului nodulului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculara, flutter ventricular si fibrilatie ventriculara. In plus, scaderea contractilitatii cardiace (efect inotrop negativ) poate determina hipotensiune arteriala mergand pana la soc cardiogen.
Simptome extracardiace
Pot aparea frecvent cefalee, ameteli, tulburari de vedere, parestezii, tremor, greata, constipatie si xerostomie. In cazuri severe pot sa apara convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenta, coma si stop respirator. Pot aparea cazuri de deces.
Tratament
In plus fata de masurile generale de sustinere, semnele vitale trebuie monitorizate si sustinute intr-un serviciu de terapie intensiva.
Masuri specifice Bradicardie
Reducerea dozei sau intreruperea administrarii medicamentului. Administrarea de atropina daca este necesar.
Bloc sino-atrial sau atrio-ventricular de gradul II sau III
- Atropina
- Orciprenalina
- Daca este necesar, instalarea unui pacemaker
Bloc intraventricular (bloc de ramura)
Reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Daca este posibil, tratament prin electroconversie, deoarece nu exista un antidot eficient/sigur pentru blocurile de ramura produse de antiartimicele de clasa I. Daca electrostimularea nu este posibila, trebuie incercata ingustarea complexului QRS prin administrarea unor doze mari de orciprenalina.
Insuficienta cardiaca insotita de scaderea tensiunii arteriale
- intreruperea tratamentului
- glicozide cardiace.
In caz de edem pulmonar
Doze mari de nitroglicerina, diuretice, la nevoie catecolamine (de ex. adrenalina si/sau dopamina sau dobutamina)
Intoxicatie severa (de ex. tentativa de suicid)
Hipotensiune arteriala severa si bradicardie (in general pacientul este inconstient):
atropina 0.5-1 mg i.v., adrenalina 0.5-1 mg i.v., si daca este necesar adrenalina in perfuzie. Viteza de perfuzare se stabileste in functie de raspunsul terapeutic.
Convulsii cerebrale:
diazepam intravenos, mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, in cele mai grave cazuri, pacientul se intubeaza si se ventileaza in timp ce se administreaza un miorelaxant (de ex. pancuronium 2-6 mg).
Soc cardiogen datorat asistoliei sau fibrilatiei ventriculare
Masurile de baza pentru resuscitarea cardiorespiratorie (regula ABC): mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii sau intubatie. Reluarea respiratiei prin ventilare, daca este posibil, insotita de administrare de oxigen. Reluarea circulatiei, adica masaj cardiac extern – (daca este necesar pentru cateva ore).
Administrarea de adrenalina 0,5-1 mg i.v. sau 1,5 mg diluat in 10 ml ser fiziologic administrat pe sonda de intubatie traheala. In functie de raspunsul clinic, administrarea se poate repeta.
Administrarea de bicarbonat de sodiu 8,4%, initial 1 ml/kg corp i.v.; se poate repeta dupa 15 minute. In caz de fibrilatie ventriculara trebuie efectuata defibrilarea electrica. In caz de rezistenta la tratament masurile de resuscitare se reiau dupa administrarea in prealabil a 5-15 ml solutie de clorura de potasiu i.v.
Adaugarea de catecolamine (adrenalina si/sau dopamina/dobutamina) in perfuzie.
Poate fi indicata adaugarea de solutie salina concentrata (80-100 mEq) in perfuzie pana cand concentratia plasmatica a sodiului ajunge la 145-150 mEq/l.
Masuri suplimentare
Lavaj gastric
Administrare de dexametozona 25–50 mg i.v.
Administrarea de solutie de sorbitol 40 % 1 ml/kg i.v.
Implantarea unui pacemaker.
Masuri simptomatice de terapie intensiva
Incercarea de eliminare prin hemoperfuzie nu este foarte eficienta.
Datorita legarii in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 95%) si a volumului mare de distributie, hemodializa este ineficace.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiaritmice din clasa IC, codul ATC: C01BC03
Clorhidratul de propafenona este un antiaritmic cu efect de stabilizator de membrana si de blocare a canalelor de sodiu (clasa Ic a clasificarii Vaughan Williams). Propafenona are si efect de blocant beta- adrenergic (clasa II a clasificarii Vaughan Williams).
Clorhidratul de propafenona reduce viteza de crestere a potentialului de actiune transmembranara si, astfel, incetineste conducerea impulsurilor (efect dromotrop negativ).
Propafenona reduce perioadele refractare atriale, ale nodului atrio-ventricular si ventriculare.
La pacientii cu sindrom Wolff-Parkinson-White (WPW), clorhidratul de propafenona prelungeste perioadele refractare ale cailor accesorii.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrare orala, concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 2 – 3 ore. Clorhidratul de propafenona este supus unei metabolizari presistemice extensive (CYP 2D6; metabolizare de prim pasaj hepatic), caracterizata de saturare, in cadrul careia biodisponibilitatea absoluta depinde de doza si de modul de administrare.
Exista doua modele determinate genetic de metabolizare a clorhidratului de propafenona:
La peste 90% dintre pacienti clorhidratul de propafenona este metabolizat rapid si in proportie mare, cu un timp de injumatatire plasmatica de 2-10 ore. Acesti pacienti metabolizeaza
clorhidratul de propafenona in metabolitul activ biologic: 5-hidroxipropafenona (norpropafenona), pe calea CYP3A4 si CYP1A2.
La mai putin de 10% dintre pacienti, clorhidratul de propafenona este slab metabolizat pentru ca nu se formeaza sau se formeaza in mica proportie metabolitul 5-hidroxipropafenona.
Dupa administrarea pe cale orala, timpul de injumatatire prin eliminare estimat al clorhidratului de propafenona este de 2,8 – 11 ore pentru pacientii cu metabolism rapid si de circa 17 ore pentru cei cu metabolism lent. Etapa de saturare a hidroxilarii (CYP 2D6) duce la o farmacocinetica nelineara la metabolizatorii rapizi si lineara la metabolizatorii lenti.
Starea de echilibru este atinsa dupa 3 – 4 zile, din aceasta cauza, schemele de tratament pentru administrarea pe cale orala a clorhidratului de propafenona sunt aceleasi pentru toti pacientii.
La utilizarea clorhidratului de propafenona trebuie tinut cont de considerabila variabilitate a farmacocineticii, cauzata in principal de efectul metabolizarii in primul pasaj hepatic si de nelinearitatea farmacocienticii la metabolizatorii rapizi. Variabilitatea importanta a valorilor concetratiilor plasmatice necesita o crestere atenta a dozelor, acordand atentie speciala semnelor de toxicitate clinica si electrocardiografica.
Concentratiile plasmatice eficace sunt cuprinse intre 100 si 1500 ng/ml.
S-a demonstrat ca, la om, propafenona traverseaza bariera placentara si este excretata in laptele matern.
Transfer in circulatia fetala: A fost raportat un caz in care concentratia de propafenona in sangele ombilical a fost de aproximativ 30% din concentratia din sangele matern.
Excretia in sangele matern: A fost raportat un caz in care concentratia de propafenona in laptele matern a fost de 4 – 9% din concentratia din sangele matern.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate subcronica si cronica
Studiile privind toxicitatea subcronica/cronica au produs rezultate neregulate reversibile ale spermatogenezei la maimute (de la 2 mg/kg si zi), iepuri (de la 0,5 mg/kg si zi) si caini (de la 5 mg/kg si zi), insa nu si la sobolani. La om, scaderea reversibila a numarului de spermiocite a fost observata in cazuri izolate.
Potential mutagen si carcinogen
Efectele mutagene ale clorhidratului de propafenona au fost testate in variate studii in vivo si in vitro.
Nu au fost observat un potential mutagen semnificativ.
Studii pe termen lung efectuate cu clorhidrat de propafenona la soarece si sobolan nu au evidentiat un potential carcinogen al clorhidratului de propafenona.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Desi studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani nu au oferit dovezi de disfunctii, la diferite alte specii animale au fost observate tulburari ale spermatogenezei. Si la om, in unele cazuri a aparut o scadere reversibila a numarului spermatocitelor. Toxicitatea embrio-fetala a fost observata la sobolani si iepuri, nivelul fara reactii adverse fiind de 15 mg/kg si zi la speciile mai sensibile.
Mortalitatea crescuta a nou-nascutilor a aparut in situatia unor dozaje toxice pentru mama. Nu sunt disponibile studii cu privire la posibilele efecte pe termen lung ale expunerii prenatale sau postnatale.