Urorec 8 mg, 30 capsule, Recordati

Indicatii

Tratamentul semnelor si simptomelor hiperplaziei prostatice benigne (HPB) la barbati adulti.

Dozaj

Doze

Doza recomandata este de o capsula de Urorec 8 mg zilnic. Pentru grupurile speciale de pacienti se recomanda o capsula de Urorec 4 mg zilnic (vezi mai jos).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (ClCR ≥ 50 si ≤ 80 ml/min). La pacientii cu insuficienta renala moderata (ClCR ≥ 30 si mai mic de 50 ml/min) se recomanda o doza initiala de 4 mg o data pe zi, care poate fi crescuta la 8 mg o data pe zi, dupa o saptamana de tratament, in functie de raspunsul individual al pacientului. Nu se recomanda utilizarea la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCR mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu se recomanda utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica severa, deoarece nu exista date disponibile (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Urorec nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti pentru indicatia de hiperplazie prostatica benigna (HPB).

Mod de administrare

Administrare orala.

Capsula trebuie administrata impreuna cu alimente, de preferinta la aceeasi ora in fiecare zi. Capsula nu trebuie sfaramata sau mestecata ci inghitita intreaga, de preferinta cu un pahar cu apa.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)

SIFI (o varianta a sindromului de pupila mica) a fost observat in timpul interventiilor chirurgicale pentru cataracta la unii pacienti aflati sub tratament cu α1-blocante sau care fusesera tratati anterior cu α1-blocante. Acesta poate duce la complicatii procedurale crescute in timpul interventiilor chirurgicale. Nu se recomanda initierea terapiei cu silodosin la pacientii programati pentru o interventie chirurgicala pentru cataracta. S-a recomandat intreruperea tratamentului cu α1-blocante cu 1-2 saptamani inaintea unei interventii chirurgicale pentru cataracta, dar beneficiul si durata incetarii tratamentului inaintea interventiei chirurgicale pentru cataracta nu au fost stabilite inca.

In timpul evaluarii preoperatorii, medicii chirurgi si echipele de oftalmologi trebuie sa ia in considerare daca pacientii programati pentru interventia chirurgicala pentru cataracta sunt sau au fost tratati cu silodosin, pentru a se asigura ca masurile corespunzatoare pentru abordarea terapeutica a SIFI in timpul interventiei chirurgicale sunt disponibile.

Efecte ortostatice

Frecventa efectelor ortostatice in cazul administrarii silodosinului este foarte mica. Cu toate acestea, la unii pacienti poate aparea o scadere a tensiunii arteriale, care duce in cazuri rare la sincopa. La primele semne de hipotensiune arteriala ortostatica (cum sunt ametelile posturale), pacientul trebuie sa se aseze pe un scaun sau sa se intinda pe pat pana la disparitia simptomelor. Tratamentul cu silodosin nu este recomandat la pacientii cu hipotensiune arteriala ortostatica.

Insuficienta renala

Utilizarea silodosinului nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa

(ClCR mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Utilizarea silodosinului nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica severa, deoarece nu

exista date disponibile la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Carcinom de prostata

Deoarece HPB si carcinomul de prostata pot prezenta aceleasi simptome si pot exista concomitent, pacientii suspectati de HPB trebuie examinati inaintea inceperii terapiei cu silodosin, pentru a exclude prezenta carcinomului de prostata. Inaintea tratamentului si ulterior, la intervale periodice, trebuie efectuata examinarea digitala rectala si, cand este necesar, determinarea antigenului specific prostatic (PSA).

Tratamentul cu silodosin duce la o scadere a cantitatii de sperma ejaculata in timpul orgasmului, care poate afecta temporar fertilitatea masculina. Acest efect dispare dupa intreruperea tratamentului cu silodosin (vezi pct. 4.8).

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Silodosinul este metabolizat extensiv, in principal prin intermediul CYP3A4, alcool dehidrogenazei si UGT2B7. Silodosinul este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Substantele care au efect inhibitor (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporina) sau efect inductor (cum sunt rifampicina, barbiturice, carbamazepina, fenitoina) asupra acestor enzime si transportori pot influenta concentratiile plasmatice ale silodosinului si metabolitului activ al acestuia.

Alfa-blocante

Informatiile existente cu privire la utilizarea in conditii de siguranta a silodosinului in asociere cu alti antagonisti ai receptorilor α-adrenergici sunt insuficiente. In consecinta, nu se recomanda utilizarea concomitenta a altor antagonisti ai receptorilor α-adrenergici.

Inhibitorii CYP3A4

Intr-un studiu privind interactiunile s-a observat o crestere de 3,7 ori a concentratiilor plasmatice maxime ale silodosinului si de 3,1 ori a expunerii la silodosin (adica, ASC), cand s-a administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 400 mg). Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporina).

Cand silodosin a fost administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 cu potenta moderata, cum este diltiazem, s-a observat o crestere a ASC a silodosinului cu aproximativ 30%, dar Cmax si timpul de injumatatire plasmatica nu au fost influentate. Aceasta modificare nu este relevanta din punct de vedere clinic si ajustarea dozei nu este necesara.

Inhibitori de PDE-5 (fosfodiesteraza de tip 5)

In cazul administrarii concomitente de silodosin si doze maxime de sildenafil sau tadalafil s-au observat interactiuni farmacodinamice minime. Intr-un studiu controlat cu placebo, la 24 subiecti cu varste cuprinse intre 45-78 ani, carora li s-a administrat silodosin, administrarea concomitenta a sildenafilului 100 mg sau a tadalafilului 20 mg nu a indus in medie scaderi semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale sistolice sau diastolice, evaluate prin teste ortostatice (in ortostatism fata de pozitia supina). La subiectii cu varste peste 65 ani, scaderile medii in diferite momente au fost cuprinse intre 5 si 15 mmHg (tensiune arteriala sistolica) si 0 si 10 mmHg (tensiune arteriala diastolica). Testele ortostatice pozitive au fost doar usor mai frecvente in timpul administrarii concomitente; cu toate acestea, nu au aparut hipotensiune arteriala ortostatica simptomatica sau ameteli. Pacientii carora li se administreaza inhibitori ai PDE-5 concomitent cu silodosin trebuie monitorizati in vederea posibilelor reactii adverse.

Medicamente antihipertensive

In programul studiului clinic, multi pacienti au fost tratati concomitent cu medicamente antihipertensive (in majoritate, medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, blocante beta-adrenergice, antagonisti de calciu si diuretice) fara sa prezinte o crestere a incidentei hipotensiunii arteriale ortostatice. Cu toate acestea, se impune precautie cand se incepe administrarea concomitenta cu medicamente antihipertensive si pacientii trebuie monitorizati in vederea reactiilor adverse posibile.

Digoxina

La starea de echilibru, concentratiile plasmatice ale digoxinei, un substrat al glicoproteinei-P, nu au fost influentate semnificativ de administrarea concomitenta cu silodosin 8 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozei.

Sarcina
Sarcina si alaptarea

Nu este cazul, deoarece silodosinul este indicat numai pacientilor de sex masculin.

Fertilitatea

In timpul tratamentului cu silodosin, in cadrul studiilor clinice, s-a observat aparitia ejacularii cu sperma redusa sau absenta (vezi pct. 4.8), din cauza proprietatilor farmacodinamice ale silodosinului. Inaintea initierii tratamentului, pacientul trebuie informat despre faptul ca poate aparea acest efect, care afecteaza temporar fertilitatea masculina.

Condus auto

Urorec are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati cu privire la posibilitatea aparitiei simptomelor legate de hipotensiunea arteriala posturala (cum sunt ametelile) si trebuie avertizati sa ia masuri de precautie cu privire la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor pana cand cunosc modul in care administrarea silodosinului ii afecteaza.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta silodosinului a fost evaluata in patru studii clinice controlate, de Faza II-III, dublu-orb (care au inclus 931 pacienti carora li s-a administrat silodosin 8 mg o data pe zi si 733 pacienti carora li s-a administrat placebo) si in doua studii deschise, pe termen lung, in Faza de extensie. In total, s-a administrat silodosin in doza de 8 mg o data pe zi la 1581 pacienti, dintre care 961 pacienti au fost expusi timp de cel putin 6 luni si 384 pacienti au fost expusi timp de 1 an.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cazul administrarii silodosinului in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo si in timpul utilizarii pe termen lung au fost tulburarile de ejaculare, cum sunt ejacularea retrograda si anejacularea (volumul ejacularii redus sau absent), cu o frecventa de 23%. Aceasta poate afecta temporar fertilitatea masculina. Efectul este reversibil dupa cateva zile de la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Rezumatul sub forma de tabel al reactiilor adverse

In tabelul de mai jos, reactiile adverse raportate in toate studiile clinice si in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, pe plan mondial, pentru care exista o legatura cauzala rezonabila sunt enumerate in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si de frecventa: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse observate sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 -reactii adverse provenite din raportarile spontane in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, pe plan mondial (frecventele sunt calculate pe baza evenimentelor raportate in studiile clinice de Faza I-IV si in studiile non-interventionale).

Descrierea anumitor reactii adverse

Hipotensiune ortostatica

In studiile clinice controlate cu placebo, frecventa hipotensiunii arteriale ortostatice a fost de 1,2% in cazul administrarii silodosinului si de 1,0% in cazul administrarii unui placebo. Hipotensiunea arteriala ortostatica poate duce ocazional la sincopa (vezi pct. 4.4).

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)

In timpul interventiilor chirurgicale pentru cataracta s-a raportat aparitia SIFI (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Silodosinul a fost evaluat in doze de pana la 48 mg pe zi la subiecti sanatosi de sex masculin. Reactia adversa limitanta de doza a fost hipotensiunea arteriala posturala. Daca ingestia este recenta, pot fi luate in considerare provocarea de varsaturi sau lavajul gastric. In cazul in care supradozajul cu silodosin determina hipotensiune arteriala, trebuie luate masuri de sustinere a functiei sistemului cardiovascular. Este putin probabil ca dializa sa aiba un beneficiu semnificativ, deoarece silodosinul este legat de proteine in procent crescut (96,6%).

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente urologice, antagonisti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA04.

Mecanism de actiune

Silodosinul prezinta selectivitate crescuta pentru receptorii α1A-adrenergici, localizati in principal la nivelul prostatei, bazei vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice si uretrei prostatice. Blocarea acestor receptori α1A-adrenergici provoaca relaxarea musculaturii netede de la nivelul acestor tesuturi, in acest mod scazand rezistenta orificiului vezical de iesire, fara a afecta contractilitatea muschiului neted detrusor. Aceasta provoaca atat ameliorarea simptomelor de acumulare (iritative), cat si a celor de evacuare (obstructive) (simptomele tractului urinar inferior, STUI), asociate cu hiperplazia prostatica benigna.

Silodosinul are o afinitate substantial mai mica pentru receptorii α1B-adrenergici, localizati in principal la nivelul sistemului cardiovascular. S-a demonstrat in vitro ca raportul de legare la nivelul α1A:α1B in cazul silodosinului (162:1) este extrem de crescut.

Eficacitate si siguranta clinica

Intr-un studiu clinic de Faza II, de stabilire a dozei, dublu-orb, controlat cu placebo, in care s-au administrat doze de silodosin 4 mg sau 8 mg o data pe zi, s-a observat o imbunatatire mai accentuata a punctajului indicelui simptomelor, calculat conform American Urologic Association (AUA) in cazul administrarii dozei de silodosin 8 mg (-6,8 ± 5,8, n = 90; p = 0,0018) si a dozei de silodosin 4 mg (-5,7 ± 5,5, n = 88; p = 0,0355), in comparatie cu administrarea de placebo (-4,0 ± 5,5, n = 83).

In doua studii clinice de Faza III, controlate cu placebo, desfasurate in Statele Unite si intr-un studiu clinic controlat cu placebo si comparator activ, desfasurat in Europa, s-a administrat doza de silodosin 8 mg o data pe zi la peste 800 pacienti cu simptome moderate pana la severe de HPB (punctajul international al simptomelor prostatei, PISP, valoare initiala mai mult sau egal cu 13). In toate studiile, pacientii care nu au raspuns la administrarea de placebo in timpul fazei de preselectie cu durata de 4 saptamani, in care s-a administrat placebo, au fost randomizati pentru a li se administra medicamentul din cadrul studiului. In toate studiile, pacientii carora li s-a administrat silodosin au prezentat o scadere mai mare atat a simptomelor de acumulare (iritative) cat si a celor de evacuare (obstructive) ale HPB, in comparatie cu placebo, conform evaluarii efectuate dupa 12 saptamani de tratament. Datele fiecarui studiu, observate la populatiile de pacienti in intentie de tratament sunt prezentate mai jos:

* p mai putin de 0,001 fata de placebo;°p = 0,002 fata de placebo

In studiul clinic controlat activ, desfasurat in Europa, silodosinul in doza de 8 mg o data pe zi s-a dovedit a nu fi inferior tamsulosinului in doza de 0,4 mg o data pe zi: diferenta medie ajustata (II 95%) a scorului total PISP intre tratamente, la populatia corespunzatoare fiecarui protocol, a fost de 0,4 (-0,4 si 1,1). Rata de raspuns (insemnand imbunatatirea scorului total PISP cu cel putin 25%) a fost semnificativ mai mare in grupul caruia s-a administrat silodosin (68%) si tamsulosin (65%), in comparatie cu placebo (53%).

In faza deschisa, pe termen lung, de extensie, a acestor studii controlate, pacientilor li s-a administrat silodosin timp de pana la 1 an, iar ameliorarea simptomelor produsa de silodosin dupa 12 saptamani de tratament s-a mentinut timp de peste 1 an.

Intr-un studiu clinic de Faza IV, desfasurat in Europa, cu o valoare medie initiala a scorului total PISP de 18,9 puncte, 77,1%, au raspuns la tratamentul cu silodosin (evaluarea s-a bazat pe modificarea scorului total PISP fata de valoarea initiala cu cel putin 25%). Comparativ cu momentul initial, aproximativ jumatate dintre pacienti a raportat o ameliorare a majoritatii simptomelor deranjante (adica nicturie, frecventa crescuta a mictiunilor, jet redus, nevoie imperioasa de a urina, dificultate in oprirea jetului urinar si golire incompleta a vezicii urinare), evaluarea avand la baza scorul chestionarului ICS (International Continence Society).

In toate studiile clinice efectuate cu silodosin nu s-a observat o reducere semnificativa a presiunii sanguine in pozitie supina.

Silodosin 8 mg si 24 mg administrat zilnic nu a avut un efect semnificativ statistic asupra intervalelor

ECG sau asupra repolarizarii cardiace, in comparatie cu placebo.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Urorec la toate subgrupele de copii si adolescenti in HPB (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice

Farmacocinetica silodosinului si a metabolitilor principali ai acestuia a fost evaluata la subiecti adulti de sex masculin, cu sau fara HPB, dupa administrari unice si repetate de doze variind de la 0,1 mg la 48 mg zilnic. Farmacocinetica silodosinului este liniara pentru intregul interval de doze.

Expunerea la principalul metabolit plasmatic, silodosin glucuronoconjugatul (KMD-3213G), la starea de echilibru, este de aproximativ 3 ori mai mare decat cea a substantei parinte. Silodosinul si metabolitul acestuia ating starea de echilibru dupa 3, respectiv 5 zile de tratament.

Absorbtie

Silodosinul administrat pe cale orala este bine absorbit si absorbtia este proportionala cu doza.

Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 32%.

Un studiu efectuat in vitro pe celulele Caco-2 a aratat ca silodosinul este un substrat pentru glicoproteina P.

Alimentele scad Cmax cu aproximativ 30%, cresc tmax cu aproximativ 1 ora si au un efect mic asupra ASC.

La subiectii sanatosi de sex masculin, aflati in intervalul de varsta tinta (n = 16, varsta medie

55 ± 8 ani) dupa administrarea orala, o data pe zi, a dozei de 8 mg, imediat dupa micul dejun, timp de 7 zile, s-au obtinut urmatorii parametrii farmacocinetici: Cmax 87 ± 51 ng/ml (DS), tmax 2,5 ore (interval 1,0-3,0), ASC 433 ± 286 ng • ora/ml.

Distributie

Silodosinul prezinta un volum de distributie de 0,81 l/kg si este legat de proteinele plasmatice in

proportie de 96,6%. Nu se distribuie in celulele sanguine. Legarea silodosinului glucuronoconjugat de proteine este de 91%.

Metabolizare

Silodosinul este supus unei metabolizari extensive prin intermediul glucuronoconjugarii (UGT2B7), alcool –dehidrogenazei si aldehid-dehidrogenazei si al cailor metabolice oxidative, in principal CYP3A4. Metabolitul principal in plasma, conjugatul glucuronoconjugat al silodosinului

(KMD-3213G), care s-a dovedit a fi activ in vitro, are un timp de injumatatire prelungit (aproximativ 24 ore) si atinge concentratii plasmatice de aproximativ patru ori mai mari decat cele ale silodosinului. Datele in vitro indica faptul ca silodosinul nu are potential inhibitor sau inductor asupra sistemului enzimatic al citocromului P450.

Eliminare

Dupa administrarea orala a silodosinului marcat cu 14C, radioactivitatea a fost recuperata dupa 7 zile in procent de aproximativ 33,5% in urina si 54,9% in materii fecale. Clearance-ul silodosinului la nivelul corpului a fost de aproximativ 0,28 l/ora/kg. Silodosinul este eliminat in principal sub forma de metaboliti, cantitati foarte mici din medicamentul nemodificat fiind recuperate in urina. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al medicamentului parinte si al glucuronoconjugatului acestuia este de aproximativ 11, respectiv 18 ore.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Expunerea la silodosin si metabolitii principali ai acestuia nu se modifica semnificativ cu varsta, chiar si la pacienti cu varsta peste 75 ani.

Copii si adolescenti

Silodosinul nu a fost evaluat la pacienti cu varsta sub 18 ani.

Insuficienta hepatica

Intr-un studiu cu doza unica, farmacocinetica silodosinului nu s-a modificat la noua pacienti cu insuficienta hepatica moderata (punctaje Child-Pugh 7 - 9), in comparatie cu noua voluntari sanatosi. Rezultatele obtinute din acest studiu trebuie interpretate cu precautie, deoarece pacientii inrolati au avut valori normale ale parametrilor biochimici, indicand o functie metabolica normala si au fost clasificati ca avand insuficienta hepatica moderata pe baza prezentei ascitei si a encefalopatiei hepatice.

Nu s-a studiat farmacocinetica silodosinului la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Insuficienta renala

Intr-un studiu cu doza unica, expunerea la silodosin (sub forma libera) la pacienti cu insuficienta renala usoara (n = 8) si moderata (n = 8) a determinat, in medie, o crestere a Cmax (de 1,6 ori) si a ASC (de 1,7 ori) in comparatie cu pacientii cu functie renala normala (n = 8). La pacientii cu insuficienta renala severa (n = 5), cresterea expunerii a fost de 2,2 ori pentru Cmax si de 3,7 ori pentru ASC. Expunerea la metabolitii principali, silodosin glucuronoconjugatul si KMD-3293, a fost, de asemenea, crescuta.

In comparatie cu pacientii cu functie renala normala (n = 155), monitorizarea concentratiilor plasmatice intr-un studiu de Faza III a aratat concentratii ale silodosinului total nemodificate dupa 4 saptamani de tratament la pacientii cu insuficienta renala usoara (n = 70), si concentratii in medie duble la pacientii cu insuficienta renala moderata (n = 7).

O revizuire a datelor privind siguranta la pacientii inrolati in toate studiile clinice nu a indicat faptul ca insuficienta renala usoara (n = 487) prezinta un risc suplimentar privind siguranta in timpul terapiei cu silodosin (cum este cresterea frecventei ametelilor sau hipotensiunii arteriale ortostatice) in comparatie cu pacientii cu functie renala normala (n = 955). In consecinta, nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta renala usoara. Intrucat experienta la pacientii cu insuficienta renala moderata este limitata (n = 35), se recomanda o doza initiala mai mica, de 4 mg. Nu se recomanda administrarea Urorec la pacientii cu insuficienta renala severa.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, carcinogenitatea, mutagenitatea si teratogenitatea. Au fost observate efecte la animale (afectarea glandei tiroide la rozatoare) numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic. La sobolanii masculi, s-a observat fertilitate scazuta dupa expuneri de aproximativ doua ori mai mari decat doza maxima recomandata la om. Efectul observat a fost reversibil.