Indicatii
Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacientii adulti care sunt supusi unei interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului (proteza totala a soldului sau a genunchiului).
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) si al emboliei pulmonare (EP) si prevenirea recurentei TVP si a EP la adulti. (Vezi pct. 4.4. pentru pacientii cu EP instabili hemodinamic).
Dozaj
Doze
Prevenirea TEV la pacientii adulti care sunt supusi unei interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului
Doza recomandata este de 10 mg rivaroxaban administrata pe cale orala, o data pe zi. Doza initiala trebuie administrata la 6 10 ore dupa interventia chirurgicala, cu conditia ca hemostaza sa fie restabilita.
Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecarui pacient; acest risc este determinat de tipul interventiei ortopedice.
- Pentru pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore la nivelul soldului, se recomanda ca durata tratamentului sa fie de 5 saptamani.
- Pentru pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomanda ca durata tratamentului sa fie de 2 saptamani.
Daca este omisa o doza, pacientul trebuie sa ia imediat Xarelto si apoi sa continue in ziua urmatoare, administrarea comprimatului o data pe zi, conform orarului obisnuit.
Tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea recurentei TVP si a EP
Doza recomandata pentru tratamentul initial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de doua ori pe zi in primele trei saptamani, iar apoi de 20 mg o data pe zi pentru continuarea tratamentului si prevenirea recurentei TVP si a EP.
Trebuie avut in vedere tratamentul de scurta durata (cel putin 3 luni) la pacientii cu TVP sau EP provocata de factori de risc tranzitorii majori (adica interventie chirurgicala majora sau trauma recenta). Trebuie avut in vedere tratamentul de durata mai lunga la pacientii cu TVP sau EP provocata fara legatura cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocata sau TVP sau EP recurenta in antecedente.
Atunci cand este indicata profilaxia prelungita a TVP sau a EP recurente (dupa finalizarea a cel putin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandata este de 10 mg o data pe zi. La pacientii, la care riscul de TVP sau EP recurenta este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbiditati complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurenta in perioada de profilaxie extinsa cu Xarelto 10 mg o data pe zi, trebuie avuta in vedere administrarea Xarelto 20 mg o data pe zi.
Durata tratamentului si alegerea dozei trebuie individualizate, dupa o evaluare atenta a beneficiului tratamentului fata de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).
| Perioada | Schema de administrare | Doza zilnica totala | |
| Tratamentul TVP, al EP si prevenirea recurentei TVP si a EP | Zilele 1-21 | 15 mg de doua ori pe zi | 30 mg |
| Incepand cu Ziua 22 | 20 mg o data pe zi | 20 mg | |
| Prevenirea recurentei TVP si a EP | Dupa finalizarea a cel putin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP | 10 mg o data pe zi sau 20 mg o data pe zi | 10 mg sau 20 mg |
Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la doza de 20 mg dupa ziua 21 pentru tratamentul TVP/EP, este disponibil un pachet Xarelto de initiere a terapiei pentru primele 4 saptamani.
Daca este omisa o doza in timpul fazei de tratament cu 15 mg de doua ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie sa ia imediat Xarelto pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Xarelto pe zi. In acest caz pot fi luate concomitent doua comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie sa continue in ziua urmatoare administrarea dozei obisnuite de 15 mg de doua ori pe zi, conform recomandarilor.
Daca este omisa o doza in timpul fazei de tratament cu administrare o data pe zi, pacientul trebuie sa ia imediat Xarelto si apoi sa continue in ziua urmatoare administrarea comprimatului o data pe zi, conform recomandarilor. Nu trebuie luata o doza dubla in aceeasi zi pentru a compensa doza omisa.
Trecerea de la antagonisti ai vitaminei K (AVK) la Xarelto
La pacientii tratati pentru TVP, EP si prevenirea recurentei TVP si a EP, tratamentul cu AVK trebuie oprit si trebuie initiata terapia cu Xarelto cand valoarea INR este mai mica sau egala fata de 2,5.
La trecerea pacientilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xarelto, valorile Raportului International Normalizat (INR) vor fi fals crescute dupa administrarea Xarelto. Valoarea INR nu reprezinta un etalon de masura a activitatii anticoagulante a Xarelto si, prin urmare, nu trebuie utilizata (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la Xarelto la antagonisti ai vitaminei K (AVK)
Pe parcursul trecerii de la Xarelto la AVK exista posibilitatea ca activitatea anticoagulanta sa fie neadecvata. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie sa se asigure existenta unei activitati anticoagulante adecvate. Trebuie retinut ca Xarelto poate contribui la o valoare crescuta a INR.
La pacientii la care se face trecerea de la Xarelto la AVK, trebuie sa se administreze AVK concomitent, pana cand valoarea INR este mai mare sau egala fata de 2,0. In timpul primelor doua zile ale perioadei in care se efectueaza trecerea, trebuie utilizata doza initiala standard de AVK, urmata de administrarea dozei de AVK in functie de valorile INR. In perioada in care pacientilor li se administreaza Xarelto concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testari ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, insa acestea trebuie efectuate inainte de administrarea urmatoarei doze de Xarelto. La intreruperea administrarii Xarelto, testarea valorii INR se poate efectua dupa cel putin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 si 5.2).
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xarelto
La pacientii carora li se administreaza un anticoagulant pe cale parenterala, intrerupeti administrarea anticoagulantului parenteral si incepeti administrarea Xarelto cu 0 pana la 2 ore inaintea momentului in care urmatoarea administrare de medicament pe cale parenterala programata (de exemplu heparine cu greutate moleculara mica) ar trebui efectuata sau la momentul intreruperii administrarii continue de medicament pe cale parenterala (de exemplu heparina nefractionata administrata intravenos).
Trecerea de la Xarelto la anticoagulante administrate parenteral
Prima doza de anticoagulant administrat pe cale parenterala se efectueaza la momentul la care ar fi trebuit administrata urmatoarea doza de Xarelto.
Grupuri speciale de pacienti
Insuficienta renala
Datele clinice limitate la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indica faptul ca rivaroxaban prezinta concentratii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienti. Prin urmare, Xarelto trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti. Nu se recomanda utilizarea la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 si 5.2).
- Pentru prevenirea TEV la pacientii adulti care sunt supusi unei interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea recurentei TVP si a EP nu este necesara ajustarea dozei fata de doza recomandata la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) sau severa (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut): pacientii trebuie tratati cu 15 mg de doua ori pe zi in primele 3 saptamani. Dupa aceea, daca doza recomandata este de 20 mg o data pe zi si riscul de sangerare evaluat la pacienti depaseste riscul recurentei TVP si a EP, trebuie luata in considerare reducerea dozei de la 20 mg o data pe zi la 15 mg o data pe zi.
Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazeaza pe modelul FC si nu a fost evaluata in acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 si 5.2).
Daca doza recomandata este de 10 mg o data pe zi, nu este necesara ajustarea dozei fata de doza recomandata.
Insuficienta hepatica:
Xarelto este contraindicat la pacientii cu afectiuni hepatice asociate cu coagulopatie si risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzand pacientii cirotici cu clasele Child Pugh B si C (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Pacienti varstnici
Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2)
Greutate corporala
Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2)
Diferente legate de sex
Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2)
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Xarelto 10 mg comprimate la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date, prin urmare, Xarelto 10 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Xarelto este destinat administrarii orale .
Comprimatele pot fi administrate cu sau fara alimente (vezi pct. 4.5 si 5.2).
Zdrobirea comprimatelor
La pacientii care nu pot inghiti comprimate intregi, comprimatul Xarelto poate fi zdrobit si amestecat cu apa sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat inaintea utilizarii, putand fi astfel administrat pe cale orala.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 si 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hemoragie activa, semnificativa din punct de vedere clinic.
Leziune sau afectiune considerata a avea un risc semnificativ de sangerare majora. Aceasta poate include ulceratia gastro-intestinala curenta sau recenta, prezenta neoplasmelor cu risc crescut de sangerare, leziune recenta la nivelul creierului sau maduvei spinarii, interventie chirurgicala recenta oftalmica, cerebrala sau spinala, hemoragie intracraniana recenta, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformatii arterio- venoase, anevrism vascular sau anormalitati vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparina nefractionata, heparina cu greutate moleculara mica (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparina (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptand situatiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau cand heparina nefractionata este administrata la dozele necesare pentru a mentine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).
Afectiune hepatica asociata cu coagulopatie si risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzand pacientii cu ciroza clasele Child Pugh B si C (vezi pct. 5.2).
Sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Se recomanda supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toata durata perioadei de tratament.
Risc hemoragic
Similar utilizarii altor anticoagulante, pacientii care utilizeaza Xarelto trebuie monitorizati cu atentie pentru observarea semnelor de sangerare. Se recomanda sa fie utilizat cu precautie in conditii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Xarelto trebuie intrerupta daca apare hemoragie severa (vezi pct. 4.9).
In studiile clinice, in timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sangerari la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sangerari gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginala anormala sau hemoragie menstruala crescuta) si anemie. Prin urmare, pe langa supravegherea clinica adecvata, testarea in laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utila pentru detectarea hemoragiilor oculte si cuantificarea relevantei clinice a hemoragiei declarate, dupa cum se considera adecvat.
Asa cum se detaliaza in continuare, exista cateva subgrupuri de pacienti cu risc crescut de sangerare. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie in vederea identificarii semnelor si simptomelor de complicatii hemoragice si anemie, care pot aparea dupa initierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacientii carora li se administreaza Xarelto pentru prevenirea TEV dupa o interventie chirurgicala de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului, aceasta monitorizare se poate efectua prin examinarea fizica periodica a pacientilor, observarea atenta a drenajului plagii chirurgicale si prin masuratori periodice ale valorilor hemoglobinei.
Orice scadere inexplicabila a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesita depistarea locului hemoragiei.
Cu toate ca tratamentul cu rivaroxaban nu necesita monitorizare de rutina la expunere, in situatii exceptionale cand cunoasterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu supradozarea si interventia chirurgicala de urgenta, poate fi utila masurarea concentratiei de rivaroxaban cu o determinare calibrata cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut), concentratiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori in medie), ducand la cresterea riscului de sangerare. Nu se recomanda utilizarea Xarelto la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Xarelto trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentratiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interactiuni cu alte medicamente
Nu se recomanda utilizarea Xarelto la pacientii la care se administreaza tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol si posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substante active sunt inhibitori puternici atat ai CYP3A4 cat si ai glicoproteinei P (gp-P) si in consecinta pot creste concentratiile plasmatice ale rivaroxaban pana la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori in medie), care pot duce la cresterea riscului de sangerare (vezi pct. 4.5).
Se recomanda precautie deosebita daca pacientii sunt tratati concomitent cu medicamente care afecteaza hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) si inhibitori ai agregarii plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN). Pentru pacientii cu risc de boala ulceroasa gastro-intestinala poate fi luat in considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alti factori de risc hemoragic
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienti cu risc crescut de sangerare, in special in urmatoarele cazuri:
- sindroame hemoragice congenitale sau dobandite
- hipertensiune arteriala severa necontrolata
- alte afectiuni gastrointestinale fara boala ulceroasa gastrointestinala activa, care pot determina complicatii hemoragice (de exemplu, boala inflamatorie intestinala, esofagita, gastrita si reflux gastroesofagian)
- retinopatie vasculara
- bronsiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonara.
Pacienti cu cancer
Pacientii cu afectiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sangerare si tromboza. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cantarit fata de riscul de sangerare la pacientii cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic si stadiul bolii. Tumorile cu localizare in tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sangerare in timpul tratamentului cu rivaroxaban.
La pacientii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sangerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicata
(vezi pct. 4.3).
Pacienti cu proteze valvulare
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacientii care au avut recent inlocuire percutanata de valva aortica (TAVI). Siguranta si eficacitatea Xarelto nu au fost studiate la pacienti cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu exista date care sa evidentieze ca Xarelto ofera activitate anticoagulanta adecvata la aceasta categorie de pacienti. Nu se recomanda utilizarea Xarelto la acesti pacienti.
Pacienti cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu actiune directa (DOACs), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacientii cu antecedente de tromboza, care sunt diagnosticati cu sindrom antifosfolipidic. In special la pacientii care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipina si anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu incidente crescute de recurenta a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.
Interventii chirurgicale pentru fracturi de sold
In studiile clinice interventionale, eficacitatea si siguranta administrarii rivaroxaban nu au fost studiate la pacientii supusi interventiilor chirurgicale pentru fracturi de sold.
Pacientii cu EP instabili hemodinamic sau pacientii care necesita tromboliza sau embolectomie pulmonara Xarelto nu este recomandat ca alternativa la heparina nefractionata in cazul pacientilor cu embolie pulmonara care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliza sau embolectomie pulmonara, deoarece siguranta si eficacitatea Xarelto nu au fost stabilite in aceste situatii clinice.
Punctie, anestezie spinala sau epidurala
Realizarea rahianesteziei (anestezie spinala sau epidurala) sau a punctiei spinale sau epidurale la pacientii tratati cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicatiilor tromboembolice prezinta un risc de aparitie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lunga durata sau permanenta. Riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut si prin utilizarea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau prin utilizarea concomitenta a medicamentelor care afecteaza hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut in cazul punctiilor epidurale sau spinale, traumatice sau repetate. Pacientii trebuie monitorizati frecvent in vederea identificarii semnelor si simptomelor de tulburari neurologice (de exemplu senzatie de amorteala sau slabiciune la nivelul membrului inferior, disfunctii la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Daca tulburarile neurologice sunt semnificative, se impun diagnosticul si tratamentul de urgenta. Inaintea interventiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie sa ia in considerare beneficiul potential in raport cu riscul, la pacientii care primesc tratament anticoagulant sau la pacientii care vor primi tratament anticoagulant in vederea profilaxiei trombotice.
Se ia in considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potential de sangerare asociat cu utilizarea concomitenta a rivaroxaban si realizarea rahianesteziei (epidurala/spinala) sau a punctiei spinale. Plasarea sau indepartarea unui cateter epidural sau punctia lombara se realizeaza cel mai bine atunci cand efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scazut (vezi pct. 5.2). Inainte de a indeparta cateterul epidural trebuie sa treaca cel putin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxaban. Trebuie sa treaca cel putin 6 ore de la indepartarea cateterului inainte de a administra urmatoarea doza de rivaroxaban.
Daca se produce punctia traumatica, administrarea rivaroxaban trebuie amanata timp de 24 ore.
Recomandari privind dozele inainte si dupa proceduri invazive si interventii chirurgicale, altele decat interventiile chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului
Daca este necesara o procedura invaziva sau o interventie chirurgicala, trebuie oprita administrarea Xarelto 10 mg cu cel putin 24 ore inainte de interventie, daca este posibil, precum si in functie de opinia clinica a medicului.
Daca procedura nu poate fi amanata, trebuie evaluat riscul de sangerare comparativ cu gradul de urgenta al interventiei.
Administrarea Xarelto trebuie reluata cat mai curand posibil dupa procedura invaziva sau dupa interventia chirurgicala, daca starea clinica permite acest lucru si a fost restabilita hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienti varstnici
Inaintarea in varsta poate duce la cresterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reactii dermatologice
In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, au fost raportate reactii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica si sindromul DRESS, in asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacientii prezinta cel mai mare risc la aceste reactii adverse la inceputul tratamentului: debutul reactiilor are loc in majoritatea cazurilor in timpul primelor saptamani de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprita la prima aparitie a unei eruptii cutanate severe (de exemplu, eruptie care se extinde, intensa si/sau formare de vezicule), sau in caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informatii cu privire la excipienti
Xarelto contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozata, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Inhibitori ai CYP3A4 si ai glicoproteinei-P (gp-P)
Administrarea concomitenta de rivaroxaban si ketoconazol (400 mg o data pe zi) sau ritonavir (600 mg de doua ori pe zi) a determinat o crestere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban si o crestere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o crestere semnificativa a efectelor farmacodinamice care pot duce la cresterea riscului de sangerare. In consecinta, utilizarea Xarelto nu este recomandata la pacientii la care se administreaza tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol si posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substante active sunt inhibitori puternici atat ai CYP3A4 cat si ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de asteptat ca substantele active care inhiba puternic numai una din caile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, sa creasca mai putin concentratiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) considerata un inhibitor puternic al CYP3A4 si un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o crestere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC si o crestere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interactiunea cu claritromicina este putin probabil relevanta din punct de vedere clinic la majoritatea pacientilor, dar poate fi potential semnificativa la pacientii cu risc crescut. (Pentru pacientii cu insuficienta renala: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 si gp-P, a determinat o crestere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax pentru rivaroxaban. Interactiunea cu eritromicina este putin probabil relevanta din punct de vedere clinic la majoritatea pacientilor, dar poate fi potential semnificativa la pacientii cu risc crescut.
La subiectii cu insuficienta renala usoara, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o crestere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC si de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile inregistrate la subiectii cu functie renala normala. La subiectii cu insuficienta renala moderata, eritromicina a determinat o crestere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC si de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile inregistrate la subiectii cu functie renala normala. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienta renala (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o data pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o crestere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban si o crestere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interactiunea cu fluconazol este putin probabil relevanta din punct de vedere clinic la majoritatea pacientilor, dar poate fi potential semnificativa la pacientii cu risc crescut. (Pentru pacientii cu insuficienta renala: vezi pct. 4.4).
Trebuie evitata administrarea concomitenta cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru dronedarona.
Anticoagulante
Dupa administrarea concomitenta de enoxaparina (40 mg in doza unica) si rivaroxaban (10 mg in doza unica) s-a observat un efect suplimentar asupra activitatii anti-factor Xa, fara niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombina (TP), timpul de tromboplastina partial activata (aPTT)).
Enoxaparina nu a influentat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sangerare, se recomanda prudenta deosebita in caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 si 4.4).
AINS/inhibitori ai agregarii plachetare
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sangerare, semnificativa din punct de vedere clinic, dupa administrarea concomitenta de rivaroxaban (15 mg) si 500 mg naproxen. Cu toate acestea, raspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, cand rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg urmata de o doza de mentinere de 75 mg) nu a prezentat interactiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o crestere semnificativa a timpului de sangerare la un subgrup de pacienti; aceasta crestere nu a fost corelata cu agregarea plachetara sau cu niveluri de selectina-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) si inhibitori ai agregarii trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sangerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSN
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacientii sa prezinte un risc crescut de hemoragie in cazul utilizarii concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. In cazul utilizarii concomitente in cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidente mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore, relevante clinic, in toate grupurile de tratament.
Warfarina
Trecerea pacientilor de la tratament cu warfarina, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 pana la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarina (INR 2,0 pana la 3,0) a crescut timpul de protrombina/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsa in cazul in care cele doua sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de pana la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibarii activitatii factorului Xa si potentialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsa in cazul in care cele doua sunt administrate concomitent.
In cazul in care se doreste testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT si Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influentate de warfarina. In a patra zi dupa ultima doza de warfarina, toate testele (incluzand TP, aPTT, inhibarea activitatii factorului Xa si PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
In cazul in care se doreste testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza masurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore dupa administrarea precedenta a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influentate intr-o mica masura de rivaroxaban la acest moment de timp.
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre warfarina si rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitenta de rivaroxaban si rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scaderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scaderea paralela a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitenta de rivaroxaban si alti inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina sau sunatoare (Hypericum perforatum) poate duce la scaderea concentratiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitata, cu exceptia cazului in care pacientul este monitorizat indeaproape din punct de vedere al semnelor si simptomelor de tromboza.
Alte tratamente concomitente
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, cand rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxina (substrat al gp- P), atorvastatina (substrat al CYP3A4 si gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompa de protoni). Rivaroxaban nu inhiba si nu induce nicio izoforma majora CYP de tipul CYP3A4.
Nu s-au observat interactiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificati conform
previziunilor prin modul de actiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
Sarcina
Sarcina
Siguranta si eficacitatea Xarelto la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialei toxicitatii asupra functiei de reproducere, riscului intrinsec de sangerare si dovezilor cu privire la faptul ca rivaroxaban traverseaza bariera feto-placentara, Xarelto este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa evite aparitia sarcinii in timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alaptarea
Siguranta si eficacitatea Xarelto la femeile care alapteaza nu au fost stabilite. Datele la animale indica faptul ca rivaroxaban se secreta in lapte. Prin urmare, Xarelto este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilitatii. In cadrul unui studiu efectuat la masculi si femele de sobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Xarelto are influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reactii adverse cum sunt sincopa (frecventa: mai putin frecvente) si ametelile (frecventa: frecvente) (vezi pct. 4.8).
Pacientii care prezinta aceste reactii adverse nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Siguranta utilizarii rivaroxaban a fost evaluata in treisprezece studii pivot de faza III (vezi Tabelul 1).
Cumulativ, au fos expusi la rivaroxaban 69608 pacienti adulti in nouasprezece studii de faza III si
488 pacienti copii si adolescenti in doua studii de faza II si doua studii de faza III.
Tabelul 1: Numarul de pacienti studiati, doza zilnica totala si durata maxima a tratamentului in studiile de faza III pediatrice si la adulti
| Indicatie | Numar de pacienti* | Doza zilnica totala | Durata maxima de tratament |
| Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacientii adulti la care se efectueaza interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului | 6097 | 10 mg | 39 zile |
| Prevenirea TEV la pacientii cu afectiuni medicale | 3997 | 10 mg | 39 zile |
| Tratamentul TVP, EP si prevenirea recurentei | 6790 | Zilele 1 - 21: 30 mg incepand cu ziua 22:20 mgDupa cel putin 6 luni:10 mg sau 20 mg | 21 luni |
| Tratamentul TEV si prevenirea recurentei TEV la nou-nascutii la termen si copiii cu varsta sub 18 ani dupa initierea tratamentului anticoagulant standard | 329 | Doza ajustata cu greutatea corporala pentru a atinge o expunere similara cu cea observata la adultii tratati pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o data pe zi | 12 luni |
| Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atrialanon-valvulara | 7750 | 20 mg | 41 luni |
| Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienti dupa un sindrom coronarian acut (SCA) | 10225 | 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidina | 31 luni |
| Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienti cu BAC/BAP | 18.244 | 5 mg administrat concomitent cu AAS sau 10 mg in monoterapie | 47 luni |
| 3256** | 5 mg administrate concomitent cu AAS | 42 luni |
*Pacienti la care s-a administrat cel putin o doza de rivaroxaban
** Din studiul VOYAGER PAD
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent la pacientii la care se administreaza rivaroxaban au fost hemoragiile (Tabelul 2) (vezi de asemenea pct. 4.4 si Descrierea reactiilor adverse selectate de mai jos). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) si hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8%).
Tabelul 2: Incidenta evenimentelor hemoragice* si a anemiei la pacientii expusi la rivaroxaban in cadrul studiilor de faza III pediatrice si la adulti finalizate:
| Indicatie | Orice hemoragie | Anemie |
| Prevenirea TEV la pacientii adulti la care se efectueaza interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului | 6,8% dintre pacienti | 5,9% dintre pacienti |
| Prevenirea TEV la pacientii cu afectiuni medicale | 12,6% dintre pacienti | 2,1% dintre pacienti |
| Tratamentul TVP, EP si prevenirea recurentei | 23% dintre pacienti | 1,6% dintre pacienti |
| Tratamentul TEV si prevenirea recurentei TEV la nou-nascutii la termen si copiii cu varsta sub 18 ani dupa initierea tratamentului anticoagulant standard | 39,5% dintre pacienti | 4,6% dintre pacienti |
| Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala non-valvulara | 28 la 100 pacient-ani | 2,5 la 100 pacient-ani |
| Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienti dupa un SCA | 22 la 100 pacient-ani | 1,4 la 100 pacient-ani |
| Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienti cu BAC/BAP | 6,7 la 100 pacient-ani | 0,15 la 100 pacient-ani** |
| 8,38 per 100 pacient-ani# | 0,74 per 100 pacient-ani*** # |
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colecteaza, raporteaza si evalueaza toate evenimentele hemoragice.
** In studiul COMPASS exista o incidenta redusa a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectiva pentru colectarea evenimentelor adverse.
*** S-a aplicat o abordare selectiva a colectarii evenimentelor adverse
# Din studiul VOYAGER PAD
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
In Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate in rezumat reactiile adverse raportate la utilizarea Xarelto la pacienti adulti si pacienti pediatrici in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe (MedDRA) si in functie de frecventa.
Frecventele sunt definite astfel:
foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10)
frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10)
mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100)
rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000)
foarte rare (mai putin de 1/10000)
cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tabelul 3: Toate reactiile adverse raportate la pacientii adulti din studiile clinice de faza III sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata* si in doua studii clinice de faza II si doua studii clinice de faza III la pacienti pediatrici
| Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari hematologice si limfatice | ||||
| Anemie (incluzand rezultate ale parametrilor de laborator corespunzatoare) | Trombocitoza (inclusiv cresterea numarului de trombocite) A, trombocitopenie | |||
| Tulburari ale sistemului imunitar | ||||
| Reactie alergica, dermatita alergica, angioedem si edem alergic | Reactii anafilactice, inclusiv soc anafilactic | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | ||||
| Ameteli, cefalee | Hemoragie cerebrala si intracraniana, sincopa | |||
| Tulburari oculare | ||||
| Hemoragie oculara (incluzand hemoragie conjunctivala) | ||||
| Tulburari cardiace | ||||
| Tahicardie | ||||
| Tulburari vasculare | ||||
| Hipotensiune arteriala, hematom | ||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | ||||
| Epistaxis, hemoptizie | ||||
| Tulburari gastrointestinale | ||||
| Sangerare gingivala, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzand hemoragie rectala), dureri gastrointestinale si abdominale, dispepsie, greata,constipatie, diaree A, varsaturi A | Xerostomie | |||
| Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari hepatobiliare | ||||
| Crestere a valorilor serice ale transaminazelor | Insuficienta hepatica, crestere a valorilor bilirubinemiei, crestere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline A, crestere a valorilor plasmatice ale GGTA | Icter, crestere a valorilor bilirubinemiei conjugate (cu sau fara crestere concomitenta a ALT), colestaza, hepatita (inclusiv leziuni hepatocelulare) | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | ||||
| Prurit (incluzand cazuri mai putin frecvente de prurit generalizat), eruptie cutanata tranzitorie, echimoza, hemoragie cutanata si subcutanata | Urticarie | Sindrom Stevens- Johnson/Necroliza epidermica toxica, Sindrom DRESS | ||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | ||||
| Durere la nivelul extremitatilor A | Hemartroza | Hemoragie musculara | Sindrom de compartiment, secundar hemoragiei | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | ||||
| Hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie si menoragieB), insuficienta renala (incluzand cresterea creatininei serice, cresterea ureei serice) | Insuficienta renala/insuficienta renala acuta, secundara unei hemoragii suficient de extinse incat sa determine hipoperfuzie | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | ||||
| Febra A, edem periferic, scadere a tonusului si a energiei (incluzand fatigabilitate si astenie) | Indispozitie (incluzand stare generala de rau) | Edem localizat A | ||
| Investigatii diagnostice | ||||
| Crestere a LDH-ului A, crestere a valorilor lipazei A, crestere a valorilor amilazei A | ||||
| Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | ||||
| Hemoragie dupa o procedura (inclusiv anemie postoperatorie si hemoragie la nivelul plagii), contuzie, secretii la nivelul plagii A | Pseudoanevrism vascular C | |||
A: observate in cazul preventiei TEV la pacientii adulti carora li se efectueaza interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau a genunchiului
B: observate in cazul tratamentului TVP, EP si prevenirea recurentei foarte frecvent la femeile cu varsta mai mica de 55 ani
C: observate, mai putin frecvent in cazul preventiei evenimentelor aterotrombotice la pacienti dupa un SCA (urmare a unei interventii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectiva prespecificata pentru colectarea evenimentelor adverse in studiile defaza III selectate. Incidenta reactiilor adverse nu a crescut si nu a fost identificata nicio reactie adversa noua la medicament dupa analiza acestor studii.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Din cauza modului farmacologic de actiune, folosirea Xarelto poate fi asociata cu un risc crescut de sangerare evidenta sau ascunsa din orice tesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele si severitatea (inclusiv un final letal) vor varia in functie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sangerarii). In studiile clinice, in timpul tratamentului de lunga durata cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sangerari la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sangerari gingivale, gastrointestinale, genito- urinare, inclusiv hemoragie vaginala anormala sau hemoragie menstruala crescuta). Prin urmare, pe langa supravegherea clinica adecvata, testarea in laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utila pentru detectarea hemoragiilor oculte si cuantificarea relevantei clinice a hemoragiei declarate, dupa cum se considera adecvat. Riscul de sangerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienti, de exemplu cei cu hipertensiune arteriala severa necontrolata si/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenteaza hemostaza (vezi pct. 4.4. Risc hemoragic). Sangerarea menstruala poate fi intensificata si/sau prelungita. Complicatiile hemoragice se pot prezenta sub forma de slabiciune, paloare, ameteala, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau soc de etiologie neprecizata. In unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei precum angina pectorala sau durerea precordiala.
In urma utilizarii Xarelto s-au raportat complicatii cunoscute secundare sangerarii severe cum sunt sindromul de compartiment si insuficienta renala cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulanta trebuie luata in considerare posibilitatea de hemoragie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de pana la 1960 mg. In caz de supradozaj, pacientul trebuie urmarit cu atentie pentru complicatii hemoragice sau alte reactii adverse (vezi pct. Abordarea terapeutica a sangerarii). In cazul utilizarii de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizeaza un efect de limitare, fara cresterea in continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbtiei limitate.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care sa antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
In cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luata in considerare utilizarea carbunelui activat, pentru a reduce absorbtia.
Abordarea terapeutica a sangerarii
In cazul in care apare o complicatie hemoragica la un pacient la care se administeaza rivaroxaban, trebuie amanata administrarea dozei urmatoare de rivaroxaban sau daca este necesar, trebuie intrerupt tratamentul.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 13 ore (vezi
pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate in mod individual, in functie de severitatea si localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic dupa cum este necesar, cum sunt compresia mecanica (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicala cu proceduri de control al sangerarii, substitutia de lichide sau tratamentul de sustinere hemodinamica, utilizarea de produse din sange (masa eritrocitara sau plasma proaspata congelata, in functie de anemia sau coagulopatia asociata) sau trombocite.
In cazul in care sangerarea nu poate fi controlata prin masurile descrise mai sus, trebuie luata in considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizeaza efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa).