Zevesin 5mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii
Tratamentul simptomatic al incontinentei urinare ca urmare a necesitatii de urinare urgenta si/sau cresterii frecventei mictiunilor si necesitatii de urinare urgenta la pacienti cu sindrom de vezica urinara hiperactiva.

Dozaj
Doze

Adulti incluzand varstnici

Doza recomandata este de 5 mg succinat de solifenacina o data pe zi. La nevoie, doza poate fi crescuta la 10 mg succinat de solifenacina o data pe zi.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea solifenacinei la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Prin urmare, solifenacina nu trebuie utilizata la copii si adolescenti.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance- ul creatininei mai mare de 30 ml/minut). Pacientii cu insuficienta renala severa (clearance creatinina mai mic sau egal cu 30 ml/minut) trebuie tratati cu precautie si nu trebuie sa li se administreze o doza mai mare de 5 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh de 7 pana la 9) trebuie tratati cu precautie si nu trebuie sa li se administreze o doza mai mare de 5 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2)

Inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450

Doza maxima de succinat de solifenacina trebuie limitata la 5 mg pe zi in cazul administrarii concomitente cu ketoconazol sau doze terapeutice din alti inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Zevesin trebuie administrat oral si trebuie inghitit intreg cu o cantitate suficienta de lichid. Poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Solifenacina este contraindicata la pacientii:

• cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
• cu retentie urinara, afectiuni gastro-intestinale severe (incluzand megacolon toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi inchis si la pacienti cu risc pentru aceste afectiuni.
• care efectueaza sedinte de hemodializa (vezi pct. 5.2).
• cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).
• cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica moderata aflati in tratament cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Inaintea initierii tratamentului cu Zevesin trebuie evaluate alte cauze ale mictiunilor frecvente (insuficienta cardiaca sau afectiuni renale). In cazul prezentei infectiei urinare, trebuie initiat tratamentul antibacterian corespunzator.

Zevesin trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu

• obstructie subvezicala semnificativa clinic cu risc de retentie urinara.
• tulburari obstructive gastro-intestinale.
• risc de peristaltism gastro-intestinal redus.
• insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/minut; vezi pct. 4.2 si 5.2), iar dozele nu trebuie sa depaseasca 5 mg la acesti pacienti.
• insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh de 7 pana la 9; vezi pct. 4.2 si 5.2), iar dozele nu trebuie sa depaseasca 5 mg la acesti pacienti.
• administrarea concomitenta a unui inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.2 si 4.5).
• hernie hiatala/reflux gastro-esofagian si/sau pacienti care utilizeaza concomitent medicamente (precum bifosfonati) care pot provoca sau exacerba esofagita.
• neuropatie vegetativa.

Au fost observate prelungirea intervalului QT si torsada varfurilor la pacienti cu factori de risc, cum sunt sindrom de QT prelungit preexistent si hipopotasemie.

Pana in prezent nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea la pacienti cu hiperactivitate a detrusorului de etiologie neurogena.

La cativa pacienti in tratament cu succinat de solifenacina s-a raportat aparitia angioedemului cu obstructia cailor respiratorii. Daca apare angioedem, administrarea succinatului de solifenacina trebuie intrerupta si trebuie sa fie aplicate masurile adecvate si/sau tratamentul adecvat.

La cativa pacienti in tratament cu succinat de solifenacina s-a raportat aparitia reactiei anafilactice. La pacientii la care apar reactii anafilactice, administrarea succinatului de solifenacina trebuie intrerupta si trebuie sa fie aplicate masurile adecvate si/sau tratamentul adecvat.

Efectul maxim al Zevesin apare cel mai devreme dupa 4 saptamani.

Medicamentul contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacologice

Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietati anticolinergice poate accentua efectele terapeutice si reactiile adverse. Trebuie sa existe un interval de o saptamana intre oprirea tratamentului cu Zevesin si inceputul tratamentului alte medicamente anticolinergice. Efectul terapeutic al solifenacinei poate fi redus prin administrarea concomitenta de agonisti ai receptorilor colinergici.

Solifenacina poate reduce efectul medicamentelor care stimuleaza peristaltismul tractului gastro- intestinal, precum metoclopramida si cisaprida.

Interactiuni farmacocinetice

Studiile in vitro au demonstrat ca la concentratii terapeutice solifenacina nu inhiba izoenzimele microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Prin urmare, este putin probabil ca solifenacina sa modifice clerance-ul medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime CYP.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinei

Solifenacina este metabolizata pe calea izoenzimei CYP3A4. Administrarea simultana de ketoconazol (200 mg/zi), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat cresterea de 2 ori a ASC a solifenacinei, in timp ce administrarea unei doze de 400 mg/zi ketoconazol a determinat cresterea de 3 ori a ASC a solifenacinei. Prin urmare, doza maxima de Zevesin trebuie limitata la 5 mg in cazul administrarii simultane cu ketoconazol sau alti inhibitori puternici ai CYP3A4 (exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (vezi pct. 4.2) in doze terapeutice.

Tratamentul simultan cu solifenacina si un inhibitor puternic al CYP3A4 este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica moderata.

Nu au fost studiate efectele inductiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinei si a metabolitilor sai si nici efectul afinitatii crescute a substraturilor CYP3A4 asupra expunerii la solifenacina.

Deoarece solifenacina este metabolizata pe calea CYP3A4, sunt posibile interactiuni farmacocinetice cu alte substraturi cu afinitate mai mare fata de CYP3A4 (de exemplu verapamil, diltiazem) si inductori ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Efectul solifenacinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Contraceptive orale

Administrarea solifenacinei nu a determinat nicio interactiune farmacocinetica intre solifenacina si contraceptivele orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).

Warfarina

Administrarea solifenacinei nu a modificat parametrii farmacocinetici ai R-warfarinei sau S-warfarinei sau efectul acestora asupra timpului de protrombina.

Digoxina

Administrarea solifenacinei nu a determinat niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice provenite de la femei care au ramas gravide in timpul tratamentului cu solifenacina. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe asupra fertilitatii, dezvoltarii embrionare/fetale sau parturitiei (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Se impun precautii in cazul prescrierii la gravide.

Alaptarea

Nu sunt disponibile date privind excretia solifenacinei in laptele uman. La soarece, solifenacina si/sau metabolitii sai au fost excretati in lapte, determinand afectarea ratei de crestere in greutate a puilor nou-nascuti dependenta de doza (vezi pct. 5.3). Prin urmare, trebuie evitata utilizarea Zevesin in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilitatii.

Condus auto
Deoarece solifenacina, similar altor anticolinergice, poate determina vedere incetosata si, mai putin frecvent, somnolenta si fatigabilitate (vezi pct. 4.8), capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata in mod negativ.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinei, Zevesin poate cauza reactii adverse anticolinergice cu severitate (in general) usoara pana la moderata. Frecventa reactiilor adverse anticolinergice este dependenta de doza.

Cel mai frecvent raportata reactie adversa la solifenacin a fost xerostomia. Acesta a aparut la 11% dintre pacientii tratati cu 5 mg o data pe zi, la 22% dintre pacientii tratati cu 10 mg o data pe zi si la 4% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Severitatea xerostomiei a fost, in general, usoara si numai ocazional a determinat intreruperea tratamentului. In general, complianta la tratament a fost foarte ridicata (aproximativ 99%) si aproximativ 90% dintre pacientii tratati cu solifenacina au incheiat perioada de 12 saptamani de tratament incluse in studiu.

Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul urmator prezinta reactiile adverse la medicament in cazul solifenacinei impartite in doua grupe utilizand terminologia MedDRA si in functie de frecventa lor de aparitie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* observate dupa punerea pe piata

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
Simptome

Supradozajul cu succinat de solifenacina poate determina efecte anticolinergice severe. Cea mai mare doza de succinat de solifenacina administrata accidental unui singur pacient a fost de 280 mg intr-un interval de 5 ore, determinand modificari ale starii de constienta care nu au necesitat spitalizare.

Tratament

In caz de supradozaj cu succinat de solifenacina, pacientului trebuie sa i se administreze carbune activat. Lavajul gastric este util daca se practica in decurs de o ora de la ingerare, insa nu trebuie indusa emeza.

Similar altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate dupa cum urmeaza:

• efectele anticolinergice nervos-centrale severe precum halucinatii sau excitatie intensa: tratate cu fizostigmina sau carbacol.
• convulsiile sau hiperexcitabilitatea: tratate cu benzodiazepine.
• insuficienta respiratorie: tratata prin respiratie artificiala.
• tahicardia: tratata cu beta-blocante.
• retentia urinara: abordata terapeutic prin cateterizare urinara.
• midriaza: tratata cu pilocarpina picaturi oftalmice si/sau asezarea pacientului intr-o camera la intuneric.

Similar altor medicamente antimuscarinice, in caz de supradozaj, trebuie acordata atentie deosebita pacientilor cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adica hipokaliemie, bradicardie si administrare concomitenta de medicamente despre care se cunoaste ca determina prelungirea intervalului QT) si afectiuni cardiace preexistente relevante (adica ischemie miocardica, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: urologice, medicamente pentru mictiuni frecvente si incontinenta urinara, Codul ATC: G04BD08.

Mecanism de actiune

Solifenacina este un antagonist competitiv, specific al receptorilor colinergici.

Vezica urinara este inervata de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contracta muschiul neted detrusor prin intermediul receptorilor muscarinici dintre care subtipul M3 este predominant. Studiile farmacologice in vitro si in vivo indica faptul ca solifenacina este un inhibitor competitiv al subtipului M3 de receptori muscarinici. In plus, solifenacina s-a dovedit a fi un antagonist specific al receptorilor muscarinici prin afinitatea scazuta sau chiar lipsa afinitatii pentru diversi alti receptori si canale ionice studiate.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul cu solifenacina in doze zilnice de 5 mg si 10 mg a fost studiat in mai multe studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate, la femei si barbati cu vezica urinara hiperactiva.

Dupa cum reiese din tabelul de mai jos, atat doza de 5 mg, cat si doza de 10 mg solifenacina au produs ameliorarea semnificativa statistic a criteriilor de evaluare finale primar si secundar comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observata dupa o saptamana de la initierea tratamentului si s-a stabilizat dupa o perioada de 12 saptamani. Un studiu de lunga durata, deschis, a demonstrat ca eficacitatea s-a mentinut timp de cel putin 12 luni. Dupa 12 saptamani de tratament, aproximativ 50% dintre pacientii cu incontinenta urinara inainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinenta si, in plus, la 35% dintre pacienti s-a obtinut o frecventa a mictiunilor de sub 8 mictiuni pe zi. Tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive determina, de asemenea, un efect benefic asupra unui numar de indicatori ai calitatii vietii cum sunt: perceptia starii generale de sanatate, impactul incontinentei, limitari ale activitatii, limitari fizice, limitari sociale, emotii, severitatea simptomelor, masurarea severitatii si raportul somn/energie.

Rezultatele (date cumulate) a 4 studii clinice controlate de faza 3 controlate, cu durata tratamentului de 12 saptamani

Nota: In 4 dintre studiile pivot au fost utilizate solifenacina 10 mg si placebo. In 2 dintre cele 4 studii a fost utilizata, de asemenea, solifenacina 5 mg si unul dintre studii a inclus tolterodina 2 mg de doua ori pe zi.

Nu au fost evaluati in fiecare studiu in parte toti parametri si grupurile de tratament. Prin urmare, este posibil ca numarul de pacienti listat sa prezinte abateri per parametru si grup de tratament.

*valoarea p pentru comparatia pe perechi fata de placebo.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea comprimatelor de solifenacina, concentratia plasmatica maxima de solifenacina (Cmax) este atinsa dupa 3 pana la 8 ore. Tmax este independent de doza. Cmax si aria de sub curba (ASC) cresc proportional cu doza in intervalul 5 mg si 40 mg. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 90%. Ingestia de alimente nu influenteaza Cmax si ASC a solifenacinei.

Distributie

Volumul aparent de distributie al solifenacinei dupa administrare intravenoasa este de aproximativ 600 l. Solifenacina se leaga in proportie mare (aproximativ 98%) de proteinele plasmatice, in principal de α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Solifenacina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic, in principal de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4). Cu toate acestea, exista si cai metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinei. Clerance-ul sistemic al solifenacinei este de aproximativ 9,5 l/ora si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al solifenacinei este de 45-68 de ore. Dupa administrare orala, in plus fata de solifenacina au fost identificati in plasma un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxisolifenacina) si trei metaboliti inactivi (N-glucuronid, N-oxid si 4R-hidroxi-N-oxid solifenacina).

Eliminare

Dupa administrarea unei doze unice de 10 mg solifenacina (marcata cu 14C), aproximativ 70% din radioactivitate a fost detectata in urina si 23% in materiile fecale dupa 26 de zile. In urina aproximativ 11% din radioactivitate este recuperata ca substanta activa nemodificata; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid si 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica este lineara in intervalul de doze terapeutice. Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor in functie de varsta. Studiile la varstnici au aratat faptul ca expunerea la solifenacina, exprimata ca ASC, dupa administrarea de succinat de solifenacina (5 mg si 10 mg o data pe zi) a fost similara la subiectii varstnici sanatosi (65-80 ani) si tineri sanatosi (cu varsta mai mica de 55 ani). Rata medie de absorbtie exprimata ca tmax a fost usor mai scazuta la varstnici, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung la subiectii varstnici. Aceste mici diferente au fost considerate nesemnificative clinic.

Farmacocinetica solifenacinei nu a fost stabilita la copii si adolescenti.

Sex

Parametri farmacocinetici ai solifenacinei nu sunt influentati de sex.

Rasa

Parametri farmacocinetici ai solifenacinei nu sunt influentati de rasa.

Insuficienta renala

ASC si Cmax ale solifenacinei la pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata nu au fost semnificativ diferite de cele observate la voluntarii sanatosi. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin sau egal cu 30 ml/minut) expunerea la solifenacina a fost semnificativ mai mare decat la grupul de control, cu cresteri ale Cmax de aproximativ 30%, ale ASC cu mai mult de 100% si ale T½ cu mai mult de 60%. A fost observata o relatie semnificativa statistic intre clearance-ul creatininei si clearance-ul solifenacinei.

Nu au fost studiati parametrii farmacocinetici la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh de 7 pana la 9), Cmax nu a fost modificat, ASC a crescut cu 60% si T½ s-a dublat. Nu au fost studiati parametri farmacocinetici ai solifenacinei la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea embrio-fetala, genotoxicitatea si carcinogenitatea. In studiile efectuate la soarece privind dezvoltarea pre- si postnatala, administrarea solifenacinei la femele in timpul alaptarii a determinat o rata de supravietuire postpartum mai mica dependenta de doza, greutate scazuta a puilor si incetinirea dezvoltarii fizice la concentratii clinice relevante.

La soarecii tineri tratati cu doze care determina un raspuns farmacologic, incepand cu ziua 10 sau 21 de la nastere, s-a observant o mortalitate crescuta dependenta de doza si fara antecedente clinice, ambele grupuri avand o mortalitate mai mare decat soarecii adulti. La soarecii tineri tratati incepand cu ziua 10 dupa nastere, expunerea plasmatica a fost mai mare decat la soarecii adulti; incepand cu ziua 21 postnatala, expunerea sistemica a fost comparabila cu cea a soarecilor adulti. Nu se cunosc implicatiile clinice ale mortalitatii crescute la soarecii tineri.