Accuzide forte 20mg/12.5mg, 30 comprimate filmate, Pfizer

Indicatii

Combinatia quinapril/HCTZ se recomanda in tratamentul hipertensiunii la pacientii pentru care este indicata terapia de asociere a quinapril si a unui diuretic (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Dozaj

Doze

Pentru pacientii care nu au in tratament un diuretic, indiferent daca sunt sau nu in tratament cu quinapril in monoterapie, doza de quinapril/HCTZ recomandata initial este de 10/12,5 mg (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). In continuare, doza poate fi crescuta la 20/12,5 mg sau 20/25 mg, dupa caz.

Controlul eficient al tensiunii arteriale este atins de obicei, la doze intre 10/12,5 mg si 20/12,5 mg.

Intervalul de variatie a dozelor in aceasta combinatie (quinapril/HCTZ), confera flexibilitate prin combinatia in proportie diferita a fiecarui component, in functie de indicatiile clinice.

Pentru pacientii tratati in mod curent cu un diuretic, doza initiala recomandata de quinapril este de 5 mg, pentru a reduce la minim riscul unei scaderi excesive a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). Dozele vor fi ajustate ulterior pentru a se obtine scaderea tensiunii arteriale pana la valoarea dorita. Daca prin ajustare se obtin doze similare de quinapril si HCTZ cu cele din medicamentul combinat, se poate recurge la inlocuirea medicamentelor individuale cu combinatia quinapril/HCTZ.

Ajustarea dozelor in insuficienta renala: asocierea quinapril/HCTZ nu va fi utilizata ca terapie initiala la pacientii cu afectarea functiei renale (clearance al creatininei mai mic de 60 ml/min). In cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 30-60 ml/min), tratamentul se incepe cu 5 mg de quinapril, doza ajustandu-se in functie de necesitati.

La pacientii care necesita adaugarea unui diuretic, dozele pot fi ajustate utilizandu-se combinatia quinapril/HCTZ. Doza initiala este de 10/12,5. Controlul tensiunii arteriale poate fi obtinut cu doze uzuale de quinapril/HCTZ.

La pacientii cu insuficienta renala severa (mai mic de 30 ml/min) care necesita adaugarea unui diuretic, este de preferat asocierea quinaprilului cu un diuretic de ansa, si nu cu un diuretic tiazidic. In consecinta, combinatia quinapril/HCTZ nu este recomandata pacientilor cu insuficienta renala severa.

Utilizarea la varstnici

Efectele terapeutice par sa fie similare la varstnici (≥ 65 de ani) cu cele obtinute la adultii tineri carora li se administreaza aceleasi doze zilnice, fara a se inregistra o crestere a incidentei reactiilor adverse.

Utilizarea la copii

Eficacitatea si siguranta administrarii Accuzide la copii nu a fost inca stabilita.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.

Prezenta in antecedente a angioedemului asociat cu tratamentul anterior cu un inhibitor ECA (enzima de conversie a angiotensinei),

Angioedem ereditar sau idiopatic,

Pacientii aflati in tratament cu sacubitril/valsartan, din cauza riscului crescut de angioedem;

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Obstructia dinamica a fluxului sanguin din ventriculul stang

Anurie sau insuficienta renala severa.

Administrarea concomitenta a Accuzide cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari

Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucom secundar acut cu unghi inchis:

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamida, cum sunt hidroclorotiazidele, pot provoca o reactie idiosincratica ce duce la efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis. Simptomele includ debutul acut al scaderii acuitatii vizuale sau a durerii oculare si apar de obicei in cateva ore pana la saptamani de la initierea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi inchis netratat poate duce la pierderea vederii permanente. Tratamentul primar este intreruperea administrarii medicamentului cat mai rapid posibil. Tratamentele medicale sau chirurgicale rapide pot fi luate in considerare daca presiunea intraoculara ramane necontrolata. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi inchis pot include un istoric de alergie la sulfonamida sau la penicilina.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la cresterea dozei cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ) in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibilele masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include investigatii histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).

Asocierea quinapril/HCTZ trebuie utilizata cu precautie la pacientii selectati cu stenoza aortica.

Reactii de sensibilizare: Reactiile de sensibilizare pot aparea la pacienti cu sau fara antecedente de alergie sau astm bronsic, de exemplu, purpura, fotosensibilitate, urticarie, angeita necrozanta, detresa respiratorie, inclusiv pneumonita si edem pulmonar, reactii anafilactice.

Angioedem la nivelul capului si gatului: Au fost raportate cazuri de angioedem la pacientii aflati in tratament cu IECA, incluzand 0,1% din pacientii tratati cu quinapril. Daca apar stridorul laringeal sau angioedemul fetei, limbii sau glotei, tratamentul cu quinapril/HCTZ trebuie intrerupt imediat; se va institui terapie adecvata de sustinere si monitorizare atenta pana la disparitia edemului. In situatia in care edemul este limitat la fata si la buze, acesta se remite de obicei fara tratament, pentru ameliorarea simptomelor putandu-se administra antihistaminice. Angioedemul care evolueaza cu afectare laringiana poate fi letal. Atunci cand exista afectarea limbii, glotei sau laringelui in masura sa determine obstructia cailor aeriene, trebuie administrata cu promptitudine terapia de urgenta, care implica (dar nu este limitata la) injectarea subcutanata a unei solutii de adrenalina (epinefrina) 1:1000 (0,3 pana la 0,5 ml).

Diferente etnice

S-a remarcat o incidenta crescuta a cazurilor de angioedem la pacientii de culoare care primesc tratament cu IECA, in comparatie cu restul pacientilor. Trebuie de asemenea remarcat ca, in studiile clinice controlate, IECA au demonstrat un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacientii de culoare. Incidenta angioedemului aparut in timpul terapiei cu quinapril la pacientii de culoare si la cei

din celelalte rase, a fost calculata in doua studii clinice deschise care au evaluat eficacitatea quinaprilului in controlul tensiunii arteriale. In unul dintre studii, care a cuprins 1656 pacienti de culoare si 10583 pacienti din alte rase, incidenta angioedemului, indiferent de terapia asociata quinaprilului, a fost de 0,3% la pacientii de culoare si de 0,39% la cei de alte rase. In alt studiu (1443 pacienti de culoare si 9300 pacienti de alte rase), incidenta angioedemului a fost de 0,55% la pacientii de culoare si de 0,17% la cei de alte rase.

Pacientii aflati in tratament concomitent cu inhibitori de mTOR (de exemplu temsirolimus) sau cu inhibitori de DPP-IV (de exemplu, vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Initierea tratamentului cu inhibitori de mTOR sau cu inhibitori de DPP-IV la un pacient aflat deja in tratament cu inhibitori ai ECA trebuie facuta cu precautie.

Angioedem

Asocierea quinaprilului cu sacubitril / valsartan este contraindicata din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril / valsartan nu trebuie sa fie initiat inainte de 36 de ore de la administrarea ultimei doze din terapia cu quinapril. Daca tratamentul cu sacubitril / valsartan este oprit, terapia cu quinapril nu trebuie initiata timp de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril / valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5). Utilizarea concomitenta a altor inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) si inhibitorii ECA pot creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesara o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc inainte de initierea tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) la pacientii tratati cu quinapril.

Angioedemul intestinal: La pacientii tratati cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata si varsaturi); in anumite situatii nu au existat antecendente de angioedem facial, iar concentratiile esterazei C-1 au fost normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizata abdominala sau ultrasonografie abdominala, sau cu ocazia interventiilor chirurgicale, iar simptomele s-au remis la oprirea administrarii de IECA. Angioedemul intestinal trebuie avut in vedere in diagnosticul diferential la pacientii in tratament cu IECA si prezentand dureri abdominale.

Pacientii cu antecedente de angioedem fara legatura cu terapia cu IECA, ar putea prezenta un risc crescut de dezvoltare a angioedemului la administrarea unui IECA.

Reactii anafilactoide:

Desensibilizare: Pacientii care primesc tratament cu IECA in timpul terapiei de desensibilizare cu venin de hymenoptere, pot dezvolta reactii anafilactoide ce le pot pune viata in pericol. La acesti pacienti, aceste reactii au fost evitate atunci cand s-a intrerupt temporar tratamentul cu IECA si au reaparut la readministrarea inadecvata a medicamentului.

Hemodializa si afereza LDL: Pacientii hemodializati cu ajutorul unor membrane pentru flux crescut din poliacrilonitril (AN69) au o probabilitate crescuta pentru a prezenta reactii anafilactoide daca sunt tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie. Astfel, acesta terapie asociata trebuie evitata, fie prin folosirea altor medicamente antihipertensive, fie a altor membrane pentru hemodializa.

Reactii similare au fost observate in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica cu dextransulfat. Prin urmare, aceasta metoda nu trebuie utilizata la pacientii tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie.

Hipotensiune arteriala:

Quinapril/HCTZ poate determina hipotensiune arteriala simptomatica, dar nu cu o frecventa mai mare decat monoterapia cu fiecare medicament in parte. Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost raportata rar la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata tratati cu quinapril. La pacientii cu hipertensiune arteriala tratati cu quinapril, hipotensiunea arteriala este mai probabil sa apara daca pacientul prezinta depletie volemica, de exemplu, ca urmare a tratamentului cu diuretice, dietei hiposodate, dializei, diareei sau varsaturilor, sau daca prezinta hipertensiune severa si renin- dependenta (vezi pct. 4.5).

Asocierea quinapril/HCTZ trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc tratament concomitent cu alti agenti antihipertensivi. Componenta tiazidica a combinatiei quinapril/HCTZ poate potenta actiunea altor antihipertensive, in mod special a ganglioplegicelor sau a blocantelor adrenergice periferice. Efectul antihipertensiv al tiazidelor ar putea fi de asemenea, amplificat la pacientii cu status postsimpatectomie.

La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, cu sau fara insuficienta renala asociata, terapia antihipertensiva cu IECA poate determina o prabusire excesiva a tensiunii arteriale, care poate fi insotita de oligurie, azotemie, si rareori, de insuficienta renala acuta si deces.

Terapia cu quinapril/HCTZ trebuie inceputa sub atenta supraveghere medicala. Pacientii trebuie urmariti riguros in primele doua saptamani de tratament si de fiecare data cand se creste doza.

Daca survine hipotensiunea arteriala ortostatica, pacientul trebuie plasat in clinostatism si, la nevoie, i se vor administra perfuzii cu ser fiziologic. O reactie hipotensiva tranzitorie nu constituie o contraindicatie pentru administrarea ulterioara; cu toate acestea, daca survine un astfel de incident, trebuie avuta in vedere diminuarea dozelor de quinapril sau orice tratament concomitent cu diuretice.

Neutropenia/agranulocitoza: La pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata, tratamentul cu IECA s-a asociat rareori cu agranulocitoza sau supresie medulara; aceste reactii sunt mai frecvente la pacientii cu insuficienta renala, mai ales daca asociaza o colagenoza vasculara cu utilizarea concomitenta a imunosupresoarelor sau a altor medicamente care pot fi asociate cu neutropenia/agranulocitoza. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze prompt orice semn de infectie (de exemplu durere in gat, febra) deoarece acesta poate reprezenta un semn de neutropenie (vezi pct. 4.5).

Agranulocitoza a fost raportata rar in timpul tratamentului cu quinapril. Ca si in cazul celorlalti IECA, trebuie avuta in vedere monitorizarea periodica a numarului de leucocite la pacientii tratati cu quinapril care sufera de colagenoze vasculare si/sau de boli renale.

Lupus eritematos sistemic: Diureticele tiazidice au fost incriminate in exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Sindromul Stevens-Johnson: Sindromul Stevens-Johnson a fost raportat la utilizarea tiazidelor.

Morbiditate si mortalitate fetala/neonatala: vezi pct. 4.6.

Insuficienta renala: Combinatia quinapril/HCTZ trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu boala renala severa. In afectiuni renale severe, tiazidele pot creste azotemia iar in afectiunile renale moderate (clearance-ul creatininei 10-20 ml/min) tiazidele sunt in general ineficiente la acesti pacienti, iar efectul dozelor repetate ar putea fi cumulativ.

Experienta la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min) este insuficienta. Inainte de tratamentul cu IECA, trebuie exclusa existenta stenozei arteriale renale la pacientii cu transplant renal.

Insuficienta cardiaca/Afectiuni cardiace

Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, modificarile functiei renale ar putea fi accelerate la indivizii susceptibili. In cazul pacientilor cu insuficienta cardiaca severa, a caror functie renala ar putea depinde de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu IECA poate determina oligurie si/sau azotemie progresiva si rareori, insuficienta renala acuta si/sau deces (vezi pct. 4.8).

Timpul de injumatatire plasmatica al quinaprilat este prelungit odata cu scaderea clearence-ului creatininei. Pacientii cu un clearence al creatininei mai mic de 60 ml/min necesita o doza initiala de medicament mai scazuta (vezi pct. 4.2.). Dozele la acesti pacienti trebuie ajustate in functie de raspunsul terapeutic; functia renala va fi monitorizata cu atentie, cu toate ca studiile initiale nu au indicat ca medicamentul ar produce o deteriorare suplimentara a acesteia.

Unii pacienti, cu hipertensiune sau insuficienta cardiaca, care aparent nu prezentau o afectiune vasculara renala preexistenta, au dezvoltat cresteri (mai mare de 1,25 ori fata de limita superioara a valorilor normale) ale azotului ureic sanguin si ale creatininei serice, de obicei minore si tranzitorii, mai ales cand quinaprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic.

Cresteri ale uremiei si creatininei serice au fost observate la 2% si respectiv 2% dintre pacientii hipertensivi aflati sub monoterapie cu quinapril si la 4% si respectiv 3% dintre pacientii tratati cu quinapril/HCTZ. Aceste evenimente apar mai frecvent la pacientii cu afectare renala preexistenta. Uneori este necesara reducerea dozelor si/sau intreruperea unui diuretic si/sau quinapril. Evaluarea pacientului hipertensiv trebuie sa includa intotdeauna si evaluarea functiei renale (vezi pct. 4.2).

Studiile clinice care au urmarit pacienti hipertensivi cu stenoza unilaterala sau bilaterala de artera renala au evidentiat la o parte din acestia, o crestere a concentratiei plasmatice a azotului si a creatininei in urma tratamentului cu IECA. Aceste cresteri au fost aproape intotdeauna reversibile la intreruperea terapiei cu un IECA si/sau diuretic. La acesti pacienti, functia renala trebuie monitorizata in cursul primelor saptamani de tratament (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica: Combinatia quinapril/HCTZ trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau boala hepatica evolutiva, avand in vedere ca tratamentul cu tiazide poate determina alterari minore ale echilibrului hidroelectrolitic ce pot precipita coma hepatica. Quinaprilul se transforma rapid prin dezesterificare la quinaprilat, (principalul metabolit fiind quinapril diacid), care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei, conform studiilor la om si animale. Metabolizarea quinaprilului in quinaprilat este dependenta in mod normal de esteraza hepatica. Concentratiile de quinaprilat sunt diminuate la pacientii cu ciroza alcoolica datorita dezesterificarii deficitare a quinaprilului.

In cazuri rare, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza sub forma unui icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta (in unele cazuri fatala). Pacientii care, in timpul tratamentului cu IECA, prezinta icter sau valori ale enzimelor hepatice crescute in mod evident, trebuie sa intrerupa tratamentul cu asocierea quinapril/HCTZ si sa primeasca ingrijire medicala corespunzatoare.

Modificari ale valorilor concentratiei plasmatice a electrolitilor: Pacientii care urmeaza tratament cu quinapril/HCTZ trebuie monitorizati pentru semne de dezechilibru hidroelectrolitic indus de tiazide. La acesti pacienti, este necesara determinarea periodica a concentratiei plasmatice de electroliti (in special sodiu si potasiu). Ca si in cazul altor IECA, pacientii aflati in tratament doar cu quinapril pot avea concentratii plasmatice crescute ale potasiului. In studiile clinice, hiperkaliemia (potasiu plasmatic ≥ 5,8 mmol/l) a fost evidentiata la aproximativ 2 % dintre pacientii tratati cu quinapril. In majoritatea cazurilor, valorile crescute ale potasiului plasmatic au fost izolate, ele normalizandu-se in pofida continuarii terapiei. Mai putin de 0,1% dintre pacienti au intrerupt tratamentul datorita hiperkaliemiei. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienta renala, diabetul zaharat si utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul, a suplimentelor de potasiu, a substituentilor de sare care contin potasiu sau a altor medicamente cunoscute pentru cresterea kaliemiei. Nu se recomanda adaugarea unui diuretic care economiseste potasiu la combinatia quinapril/HCTZ, care contine un diuretic.

Hipokaliemie: Pe de alta parte, tratamentul cu diuretice tiazidice se asociaza cu hipokaliemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica. Aceste tulburari imbraca uneori una sau mai multe din urmatoarele manifestari clinice: uscaciunea gurii, sete, slabiciune, letargie, somnolenta, agitatie, dureri musculare sau crampe, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie, greata, confuzie, convulsii si varsaturi. Hipokaliemia ar putea de asemenea, sa creasca reactivitatea si sa exagereze raspunsul cardiac la efectele digitalelor. Riscul de hipokaliemie este cel mai crescut la pacientii cu ciroza hepatica, la cei cu diureza fortata, la pacientii care au aport oral inadecvat de electroliti, precum si la pacientii care primesc concomitent tratament cu corticosteroizi sau corticotropina (ACTH) sau cu alte medicamente cunoscute pentru cresterea riscului de hipokaliemie indusa de diureticele tiazidice..

Hiperkaliemie: Medicamentele administrate concomitent care pot creste concentratia plasmatica de potasiu trebuie evaluate cu atentie. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu fara consultarea in prealabil a medicului curant (vezi pct. 4.5).

Quinapril reduce secretia de aldosteron si de aceea asocierea cu hidroclorotiazida poate minimiza hipokaliemia indusa de diuretic. Efectele antagoniste ale quinaprilului si ale hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic se vor contrabalansa aproximativ la multi dintre pacienti, astfel incat nu se va observa un efect net asupra potasiului plasmatic. La altii insa, unul sau altul dintre efecte ar putea fi predominant. Este necesara evaluarea concentratiei plasmatice a electrolitilor, initial si ulterior periodic, la intervale adecvate, pentru a detecta un posibil dezechilibru electrolitic.

Deficitul de clor secundar tratamentului tiazidic este in general usor si necesita tratament specific numai in circumstante speciale (de exemplu, in afectiuni hepatice sau renale).

Hiponatremia de dilutie poate sa apara la pacientii cu edeme expusi temperaturilor ridicate; tratamentul adecvat trebuie sa fie mai degraba restrictia hidrica decat administrarea de sare, cu exceptia rarelor cazuri in care hiponatremia pune in pericol viata. In depletia de sare propriu-zisa, terapia de electie o reprezinta substitutia adecvata.

Tiazidele scad excretia de calciu. La un numar mic de pacienti tratati prelungit cu tiazide au fost observate modificari patologice ale glandelor paratiroide, cu hipercalcemie si hipofosfatemie. Nu au fosr raportate complicatii mai severe ale hiperparatiroidismului (litiaza renala, resorbtie osoasa sau ulceratii peptice).

Tratamentul cu tiazide trebuie intrerupt inainte de efectuarea testelor de evaluare a functiei paratiroidiene.

Tiazidele cresc excretia renala de magneziu, acest lucru putand determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Alte tulburari metabolice: Diureticele tiazidice cresc valorile concentratiei plasmatice a colesterolului, trigliceridelor si acidului uric. Aceste efecte sunt de obicei minore, dar la pacientii susceptibili s-ar putea declansa un episod de guta sau diabet manifest.

Diabetul: Hiperglicemia indusa de tiazide poate compromite controlul glicemiei. Depletia de potasiu seric creste intoleranta la glucoza. Monitorizati valoarea glicemiei si, daca este necesar, administrati suplimentar potasiu pentru a mentine o valoare adecvata a potasiului seric si ajustati medicatia antidiabetica in functie de necesitati (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu IECA creste sensibilitatea la insulina, acestia fiind asociati cu hipoglicemie la pacientii diabetici aflati in tratament cu insulina sau cu hipoglicemiante orale. Controlul glicemic trebuie urmarit cu atentie, in mod special in prima luna de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Tusea: Tusea este o reactie adversa semnalata in tratamentul cu IECA, inclusiv pentru quinapril. In mod caracteristic, aceasta tuse nu este productiva, este persistenta si se remite la intreruperea terapiei. Tusea indusa de IECA trebuie luata in considerare atunci cand se face diagnosticul diferential al tusei.

Chirurgie/Anestezie: Pacientii care sunt supusi unor interventii chirurgicale majore sau anesteziei trebuie urmariti cu precautie, deoarece inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei blocheaza

formarea de angiotensina II secundara eliberarii compensatorii de renina. Acest lucru ar putea duce la hipotensiune arteriala care poate fi corectata prin expansiune volemica.

Litiu: In general, nu trebuie administrat litiu impreuna cu diuretice. Medicamentele diuretice reduc clearance-ul renal al litiului si determina un risc crescut de intoxicatie cu litiu (vezi pct. 4.5).

Miopie acuta si Glaucom cu unghi inchis secundar: Hidroclorotiazida, o sulfonamida, poate provoca o reactie idiosincrazica ce determina miopie acuta tranzitorie si glaucom cu unghi inchis. Simptomele includ debutul acut al scaderii acuitatii vizuale sau durere oculara si de obicei apar intr-un interval de ore pana la saptamani de la initierea tratamentului. Glaucomul cu unghi inchis acut netratat poate duce la pierderea definitiva a vederii. Tratamentul primar este intreruperea hidroclorotiazidei in cel mai scurt timp posibil. Daca presiunea intraoculara ramane incontrolabila, trebuie luat in considerare un tratament prompt medical sau chirugical. Factorii de risc pentru aparitia glaucomului cu unghi inchis acut pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA): Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Informatii pentru pacienti
Sarcina: Tratamentul cu IECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. In afara cazului in care terapia cu IECA este considerata esentiala, pacientele care planuiesc sa ramana insarcinate trebuie sa urmeze tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta cunoscut pentru utilizarea in timpul sarcinii. Daca este diagnosticata sarcina, tratamentul cu IECA trebuie intrerupt imediat si daca este posibil trebuie instituita o terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Angioedem: La inhibitorii enzimei de conversie, angioedemul, inclusiv edemul laringian, poate sa apara, mai ales dupa prima doza. Pacientii trebuie preveniti ca in cazul aparitiei oricaror semne si simptome care sugereaza angioedemul (edemul facial, al extremitatilor, la nivelul ochilor, buzelor sau limbii; dificultati in inghitire sau respiratie), sa opreasca imediat tratamentul cu quinapril/hidroclorotiazida si sa consulte medicul.

Hipotensiune arteriala: Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze ametelile care apar in special in primele zile de tratament cu quinapril/hidroclorotiazida. Daca apare sincopa, pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul pana la consultarea medicului.

Toti pacientii trebuie preveniti ca un consum redus de lichide, transpiratiile excesive sau deshidratarea pot duce la o scadere marcata a tensiunii arteriale, din cauza reducerii volemiei. Alte cauze care produc pierderea de lichide, cum sunt varsaturile sau diareea, pot, de asemenea, duce la scaderea tensiunii arteriale; pacientii trebuie sfatuiti sa consulte medicul.

Hiperkaliemie: Pacientii trebuie sfatuiti sa nu foloseasca suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu potasiu, fara sa consulte medicul.

Neutropenie: Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat orice semne de infectie (de exemplu, dureri in gat, febra), deoarece acestea pot constitui complicatii ale neutropeniei.

Interventii chirurgicale/Anestezie: Pacientii planificati pentru interventii chirurgicale si/sau anestezie trebuie sfatuiti sa informeze medicul daca se afla in tratament cu un inhibitor al enzimei de conversie.

NOTA: Ca si in cazul altor medicamente, unele sfaturi pentru pacienti tratati cu quinapril/hidroclorotiazida sunt utile. Aceste informatii sunt destinate utilizarii in siguranta si cu eficacitate a medicamentului si nu constituie o expunere a tuturor reactiilor adverse sau efectelor terapeutice posibile.

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Tetracicline si alte medicamente care influenteaza nivelul de magneziu

Datorita prezentei carbonatului de magneziu in formularea farmaceutica, administrarea quinaprilulului la voluntari sanatosi a redus absorbtia tetraciclinei, in proportie de 28-37%, in cazul administrarii concomitente. Se recomanda evitarea administrarii concomitente cu tetraciclina. Aceasta interactiune trebuie avuta in vedere atunci cand se intentioneaza un tratament concomitent cu quinapril si tetraciclina.

Agenti care cresc nivelul de potasiu seric

Accuzide contine un diuretic tiazidic, care are tendinta sa creasca excretia urinara a potasiului. De asemenea, contine un IECA, care tinde sa conserve potasiul prin scaderea nivelului de aldosteron. Prin urmare nu este recomandata asocierea cu diuretice economizoare de potasiu sau cu suplimente de potasiu, deoarece aceasta poate creste nivelul seric al potasiului.

Alte diuretice

Accuzide contine un diuretic. Folosirea concomitenta a altor diuretice poate avea un efect aditiv. De asemenea, pacientii aflati in tratament cu diuretice, mai ales cu hipovolemie sau depletizati de sare, pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale la initierea tratamentului sau la cresterea dozei de IECA.

Alte medicamente antihipertensive

Accuzide poate avea un efect aditiv atunci cand este coadministrat cu alte antihipertensive: nitrati sau vasodilatatoare.

Chirurgie/anestezie

Desi nu sunt disponibile date care sa indice o interactiune intre quinapril si anestezice hipotensoare, asocierea trebuie facuta cu precautie la pacientii care urmeaza sa fie supusi unor interventii chirurgicale majore sau anesteziei, deoarece IECA blocheaza formarea angiotensinei II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Aceasta poate conduce la hipotensiune, corectabila prin expansiune volemica (vezi pct. 4.4).

Tiazidele pot scadea raspunsul arterial la noradrenalina. In chirurgia de urgenta, agentii preanestezici si anestezici trebuie administrati in doze reduse. Tiazidele pot creste raspunsul la tubocurarine.

Litiu

In general, litiul nu va fi administrat in asociere cu diuretice. Diureticele reduc clearence-ul renal al litiului si cresc riscul de toxicitate a acestuia. Cresterea nivelelor serice ale litiului si simptomele de toxicitate a litiului au fost raportate la pacientii care primesc o asociere de litiu si IECA, datorita pierderilor secundare de sodiu induse de acesti agenti. Accuzide poate creste riscul de toxicitate cu litiu. Administrarea Accuzide impune precautie si se recomanda o monitorizare frecventa a nivelului seric al litiului.

Corticosteroizi, ACTH

A fost observata depletia electrolitica intensa, in special hipokaliemie.

Antiinflamatoare non-steroidiene (AINS)

AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza 2 (COX2): La pacientii varstnici, cu depletie volemica (inclusiv cei aflati in tratament cu diuretice) sau la cei cu functie renala compromisa, la coadministrarea cu IECA, inclusiv quinapril, poate genera o deteriorare a functiei renale, pana la insuficienta renala acuta. Aceste efecte sunt de obicei reversibile. La pacientii la care este necesara administrarea concomitenta de IECA si AINS este necesara monitorizarea periodica a functiei renale. Efectul antihipertensiv al IECA, inclusiv quinapril, poate fi diminuat de AINS.

La unii pacienti, administrarea AINS poate scadea efectele diuretic, natriuretic si antihipertensiv ale diureticelor de ansa, ale diureticelor care economisesc potasiul sau ale celor tiazidice si pot reduce efectul antihipertensiv al IECA. Prin urmare, cand Accuzide este asociat cu un AINS, pacientul trebuie monitorizat indeaproape pentru a observa eficienta efectului Accuzide. Mai mult, a fost descris un efect aditiv asupra cresterii concentratiei plasmatice a potasiului la administrarea AINS cu IECA, in timp ce funtia renala poate fi diminuata. Aceste fenomene sunt reversibile si apar mai ales la pacientii cu functie renala compromisa.

Alte medicamente care cauzeaza angioedem: Pacientii aflati in tratament concomitent cu inhibitori de mTOR (de ex., temsirolimus) sau cu inhibitori de DPP-IV (de ex., vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Initierea tratamentului cu inhibitori de mTOR sau cu inhibitori de DPP-IV la un pacient aflat deja in tratament cu inhibitori ai ECA trebuie facuta cu precautie.

Inhibitori NEP

Utilizarea concomitenta a quinaprilului cu combinatia sacubitril / valsartan este contraindicata, deoarece inhibarea concomitenta a neprilysin (NEP) si ACE poate creste riscul de angioedem. Administrarea combinatiei sacubitril / valsartan -nu trebuie inceputa inainte de 36 de ore de la administrarea ultimei doze din terapia cu quinapril. Terapia cu quinapril nu trebuie inceputa inainte de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril / valsartan (vezi pct 4.3 si 4.4). Utilizarea concomitenta a altor inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) si quinapril poate creste, de asemenea, riscul de angioedem (vezi pct 4.4).

Allopurinol, citostatice, imunosupresoare, corticosteroizi sistemici si procainamida

Asocierea cu un IECA poate creste riscul de leucopenie.

Alcool, barbiturice si narcotice

Poate aparea accentuarea hipotensiunii ortostatice.

Medicamente asociate cu torsada varfurilor

Din cauza riscului potential de hipokaliemie, este necesara precautie la coadministrarea hidroclorotiazidei cu medicamente precum glicozidele digitalice sau medicamente asociate cu torsada varfurilor.

Antiacide

Antiacidele pot scadea biodisponibilitatea Accuzide.

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insulina)

La pacientii diabetici, IECA pot creste sensibilitatea la insulina si se pot asocia cu hipoglicemie la pacientii care sunt in tratament cu antidiabetice orale sau insulina. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atentie mai ales in prima luna de tratament cu IECA (vezi pct. 4.4).

Amine vasopresoare (de exemplu, norepinefrina): posibila reducere a raspunsului la aminele presoare, dar nu suficient pentru a exclude utilizarea lor.

Rasini schimbatoare de anioni: Absorbtia hidroclorotiazidei este diminuata in prezenta rezinelor schimbatoare de anioni, cum sunt colestiramina si colestipolul. Doze unice din aceste rezine leaga hidroclorotiazida si ii reduc absorbtia din tractul gastrointestinal cu pana la 85%, respectiv 43%.

Alti agenti: Nu au aparut interactiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic, atunci cand quinaprilul a fost utilizat concomitent cu propranolol, hidroclorotiazida, digoxina sau cimetidina.

Efectul anticoagulant al unei doze unice de warfarina (masurat prin timpul de protrombina) nu a fost modificat semnificativ de administrarea concomitenta de quinapril de doua ori pe zi.

Sarcina

Sarcina:

Inhibitori ECA:

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA este contraindicata in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Datele epidemiologice referitoare la riscul de teratogenie ca urmare a expunerii la IECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In afara de cazul in care terapia cu IECA este considerata esentiala, pacientele care planuiesc sa ramana insarcinate trebuie supuse la tratamente antihipertensive alternative care au fost demonstrate a fi sigure pentru utilizarea in timpul sarcinii. Daca este diagnosticata sarcina, tratamentul cu IECA trebuie intrerupt imediat si, in caz de nevoie, trebuie instituita o terapie alternativa.

Se cunoaste ca expunerea la terapia cu IECA in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate (functie renala redusa, oligohidramnios, retardarea osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). In cazul expunerii la IECA incepand cu al doilea trimestru al sarcinii, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Sugarii ale caror mame au urmat tratament cu IECA trebuie monitorizati cu atentie pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Hidroclorotiazida:

Experienta cu hidroclorotiazida in timpul sarcinii este limitata, mai ales in primul trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida trece prin bariera placentara. Pe baza mecanismului farmacologic de actiune a hidroclorotiazidei, utilizarea hidroclorotiazidei in al doilea si al treilea trimestru poate compromite perfuzia feto-placentara si poate cauza efecte fetale si neonatale, precum icter, tulburare a echilibrului electrolitic si trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru edem gestational, hipertensiune arteriala gestationala sau preeclampsie din cauza riscului de volum plasmatic redus si hipoperfuzie placentara, fara un efect benefic asupra cursului afectiunii.

Hidroclorotiazida nu se va folosi pentru hipertensiune arteriala esentiala la femeile gravide in afara de situatiile rare in care nu se pot folosi alte tratamente.

Alaptarea

Quinapril:

Datele limitate de farmacocinetica indica foarte mici concentratii in laptele matern. Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea combinatiei Quinapril/HCTZ in timpul alaptarii nu este recomandata pentru sugarii nascuti prematur, si in primele saptamani dupa nastere, din cauza riscului ipotetic de efecte cardiovasculare si renale, precum si din cauza faptului ca nu exista destule date clinice in acest sens.

In cazul sugarilor mai mari, utilizarea combinatiei Quinapril/HCTZ de catre mame care alapteaza poate fi luata in considerare in conditiile in care acest tratament este necesar pentru mame, iar sugarii sunt monitorizati pentru aparitia reactiilor adverse.

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida este excretata in laptele uman in cantitati mici. Tiazidele in doze mari care cauzeaza diureza intensa pot inhiba producerea laptelui. Nu se recomanda utilizarea Accuzide in timpul alaptarii. Daca Accuzide este utilizat in timpul alaptarii, dozele trebuie mentinute la un nivel cat mai scazut.

Condus auto

Accuzide poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje mai ales la initierea tratamentului.

Reactii adverse

Combinatia quinapril/HCTZ a fost evaluata din punct de vedere al sigurantei la 1571 de pacienti, in studii clinice controlate sau necontrolate. In studiile clinice cu combinatia quinapril/HCTZ nu a fost depistata nici o reactie adversa specifica combinatiei. Evenimentele adverse aparute s-au limitat la cele observate anterior in tratamentul cu quinapril si hidroclorotiazida. In studiile controlate, cele mai frecvente reactii adverse raportate de cel putin 1% dintre pacientii cu toate tipurile de combinatii quinapril/hidroclorotiazida au fost cefalee (6,7%), ameteli (4,8%), tuse (3,2%) si oboseala (2,9%) Trebuie mentionat ca de obicei, tusea este neproductiva, persistenta si se remite odata cu intreruperea tratamentului. In general, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii, fara a se depista vreo legatura intre acestea si varsta, sex, rasa pacientului sau durata terapiei. (vezi pct. 4.4, Angioedemul si Hipotensiunea). Intreruperea tratamentului datorita reactiilor adverse a fost necesara la aproximativ 2% dintre pacienti. Cefaleea (0,5%) a fost cea mai frecventa cauza a intreruperii terapiei, urmata de tuse si greata si/sau varsaturi. (0,2%). Reactiile adverse care au aparut la mai mare sau egal cu 1% dintre pacientii tratati cu quinapril/HCTZ in studiile controlate, sunt prezentate mai jos (N = 943).

Procentul de pacienti din studiile controlate

Au fost observate si raportate urmatoarele reactii adverse in timpul tratamentului cu combinatia quinapril/HCTZ, cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Infectii si infestari:

Frecvente - bronsita, infectia tractului respirator superior, faringita*, rinita* Mai putin frecvente – infectie virala, infectia tractului urinar, sinuzita

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)

Cu frecventa „necunoscuta”: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale si carcinom cu celule scuamoase) $

Tulburari hematologice si limfatice:

Cu frecventa necunoscuta – agranulocitoza**, anemie hemolitica*∞, neutropenie**. trombocitopenie*, eozinofilie*

Tulburari ale sistemului imunitar:

Cu frecventa necunoscuta: reactii anafilactoide*

Tulburari metabolice si de nutritie:

Frecvente – hiperkalemie**, guta*, hiperuricemie* Mai putin frecvente – intoleranta la glucoza

Tulburari psihice:

Frecvente - insomnie*

Mai putin frecvente – stare de confuzie*, depresie*, nervozitate*

Tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente – ameteli*, dureri de cap*, somnolenta*

Mai putin frecvente – atac ischemic tranzitoriu*, sincopa*, parestezii*, disgeuzie* Rare - tulburari de echilibru

Cu frecventa necunoscuta - accident vascular cerebral*

Tulburari oculare:

Mai putin frecvente - ambliopie* Foarte rare - vedere incetosata*

Cu frecventa necunoscuta – miopie acuta si glaucom acut cu unghi inchis, efuziune coroidiana

Tulburari acustice si vestibulare:

Mai putin frecvente - vertij*, tinitus*

Tulburari cardiace:

Frecvente – angina pectorala**, palpitatii*, tahicardie* Mai putin frecvente - infarct miocardic*

Cu frecventa necunoscuta - aritmie

Tulburari vasculare:

Frecvente - vasodilatatie*

Mai putin frecvente -, hipotensiune arteriala*

Cu frecventa necunoscuta -, hipotensiune arteriala posturala*,

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Frecvente - tuse*

Mai putin frecvente – dispnee, *, gat uscat

Rare – pneumonie eozinofilica**, obstructia cailor respiratorii superioare prin angioedem (cu potential letal)*

Cu frecventa necunoscuta - bronhospasm*

Tulburari gastro-intestinale:

Frecvente – varsaturi*, diaree*, dispepsie*, dureri abdominale*, greata* Mai putin frecvente – xerostomie*, flatulenta*,

Rare - constipatie, glosita

Foarte rare – ileus*, angioedem al intestinului subtire

Cu frecventa necunoscuta - pancreatita*

Tulburari hepato-biliare:

Cu frecventa necunoscuta – hepatita*, icter colestatic*

Afectiuni cutanate sau ale tesutului subcutanat:

Mai putin frecvente – alopecie*, reactii de fotosensibilitate*, prurit*, eruptii cutanate tranzitorii*, angioedem**, hiperhidroza**

Rare – Afectiunile cutanate pot fi asociate cu febra, dureri musculare si articulare (mialgie, artralgie, artrita), inflamatie vasculara (vasculita), dermatita psoriaziforma*

Foarte rare – urticarie*

Cu frecventa necunoscuta – necroliza epidermica toxica*, eritem multiform*, dermatita exfoliativa*, pemfigus*, purpura, sindrom Stevens-Johnson (HCTZ)*

Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv:

Frecvente - dureri de spate*, mialgie* Mai putin frecvente – artralgii*

Cu frecventa necunoscuta – lupus eritematos sistemic

Tulburari renale si ale cailor urinare:

Mai putin frecvente - insuficienta renala*, proteinurie Cu frecventa necunoscuta - nefrita tubulointerstitiala

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

Mai putin frecvente - disfunctie erectila*

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Frecvente – fatigabilitate *, astenie*, dureri la nivelul toracelui*

Mai putin frecvente - edem generalizat**, pirexie*, edeme periferice* Cu frecventa necunoscuta – serozita

Investigatii diagnostice:

Frecvente - creatinina serica crescuta*, uremie crescuta*†

Cu frecventa necunoscuta - colesterolemie crescuta *, nivel crescut al trigliceridelor in sange*, hematocrit scazut*, enzima hepatica crescuta, bilirubina crescuta in sange, nivel crescut al anticorpilor antinucleari*, rata crescuta a sedimentarii hematiilor

† Aceste cresteri sunt mai probabile la pacientii supusi la terapie diuretica concomitenta decat la pacientii carora li se administreaza quinapril in monoterapie. Aceste cresteri observate sunt deseori reversibile in timpul terapiei continuate.

* Reactii adverse asociate cu componenta de quinapril, frecventa observata in timpul administrarii combinatiei quinapril/HCTZ.

** Reactii adverse asociate cu componenta de quinapril, frecventa observata pentru quinapril, reactiile adverse nu sunt asociate cu componenta quinapril/HCTZ.

∞ La pacientii cu deficienta congenitala de G-6-PDH, au fost raportate cazuri individuale de anemie hemolitica.

$ Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).

Siguranta tratamentului cu quinapril a fost evaluata la 4960 voluntari sanatosi si pacienti, care au tolerat bine acest medicament. Dintre acestia, 3203 pacienti, dintre care 655 varstnici, au participat la studii clinice controlate. Siguranta pe termen lung a quinaprilului a fost evaluata la peste 1400 de pacienti tratati pe o perioada de minim un an.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare (vezi detaliile de mai jos):

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Nu exista date disponibile referitoare la consecintele supradozajului quinapril/HCTZ la om. DL50 a combinatiei quinapril/HCTZ se inscrie intre 1063/664 si 4640/2896 mg/kg la soareci si sobolani.

Cele mai probabile manifestari clinice pot fi simptomele provocate de supradozajul de quinapril in monoterapie, cum sunt hipotensiunea arteriala severa, care se trateaza de obicei prin administrarea perfuziilor cu ser fiziologic.

Cele mai frecvente semne si simptome asociate supradozajului cu hidroclorotiazida in monoterapie sunt cele datorate depletiei electrolitice (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) si deshidratarii, consecinta a diurezei excesive. Daca s-a administrat anterior digitala, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace.

Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului quinapril/HCTZ. Hemodializa si dializa peritoneala au un efect redus asupra eliminarii de quinapril si de quinaprilat.

Tratamentul este simptomatic si de sustinere a functiilor vitale, conform normelor stabilite de asistenta medicala.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Combinatii de inhibitori ai ECA. Inhibitori ai ECA si diuretice-combinatii; codul ATC: C09BA06.

Comprimatele cu quinapril/hidroclorotiazida reprezinta o combinatie fixa care asociaza un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, clorhidratul de quinapril, cu un diuretic, hidroclorotiazida (HCTZ).

In studiile clinice, administrarea concomitenta a quinaprilului si hidroclorotiazidei a determinat o reducere mai mare a tensiunii arteriale decat fiecare dintre agenti in parte. Administrarea concomitenta a quinaprilului si a hidroclorotiazidei nu are nici un efect asupra farmacocineticii fiecaruia dintre medicamente.

Ca rezultat al efectului sau diuretic, hidroclorotiazida creste activitatea reninica plasmatica (ARP), creste secretia de aldosteron, reduce potasiul plasmatic si creste pierderile urinare de potasiu.

Administrarea quinaprilului inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron si tinde sa atenueze scaderea potasemiei indusa de hidroclorotiazida.

Mecanism de actiune

Quinaprilul este rapid deesterificat la quinaprilat (quinapril diacid, principalul metabolit), care in studiile non-clinice si clinice s-a dovedit a fi un puternic inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. Enzima de conversie a angiotensinei este o peptidil-dipeptidaza care catalizeaza conversia angiotensinei I in angiotensina II cu proprietati vasoconstrictoare, care este implicata in functia si controlul vascular prin mai multe mecanisme diferite, printre care si stimularea secretiei de aldosteron din corticala suprarenalei. Mecanismul de actiune al quinaprilului la om si animale este acela de a inhiba activitatea enzimei de conversie circulante si tisulare, reducand in felul acesta activitatea vasopresoare si secretia de aldosteron. Anularea feed-back-ului negativ exercitat de angiotensina II asupra secretiei de renina determina cresterea activitatii reninice plasmatice (ARP).

Cu toate ca mecanismul principal al efectului antihipertensiv al quinaprilului este considerat a fi actiunea sa asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron, produsul isi exercita actiunile antihipertensive chiar si la pacientii cu nivel redus de renina. S-a dovedit ca monoterapia cu quinapril are un efect antihipertensiv eficace la toate rasele studiate, desi eficacitatea a fost oarecum mai redusa la populatia de culoare (categorie in care predomina renina scazuta) decat la celelalte rase. Enzima de conversie a angiotensinei este identica cu kininaza II, o enzima care degradeaza bradikinina, un peptid puternic vasodilatator; masura in care nivele crescute ale bradikininei ar juca un rol in efectul terapeutic al quinaprilului ramane a fi elucidat.

In studiile la animale, efectul antihipertensiv al quinaprilului a depasit ca durata efectul inhibitor asupra enzimei de conversie circulante, in timp ce inhibitia enzimei de conversie tisulare a fost corelata mai strans cu durata efectelor antihipertensive.

Administrarea de 10 pana la 80 mg de quinapril pacientilor cu hipertensiune arteriala usoara pana la severa a determinat diminuarea atat a tensiunii arteriale in clinostatism cat si a celei ortostatice, cu un efect minim asupra frecventei cardiace. Actiunea antihipertensiva incepe dupa mai putin de o ora, efectele maxime inregistrandu-se dupa doua pana la patru ore de la administrare. Obtinerea eficientei maxime de reducere a tensiunii arteriale poate necesita la unii pacienti pana la doua saptamani de tratament. La dozele recomandate, efectele antihipertensive se mentin la majoritatea pacientilor, pe parcursul intervalului de 24 de ore dintre administrari si continua in timpul terapiei de lunga durata.

Evaluarile hemodinamice efectuate la pacientii cu hipertensiune indica faptul ca reducerea tensiunii arteriale produsa de quinapril este insotita de reducerea rezistentei totale periferice si a rezistentei vasculare renale, in timp ce frecventa cardiaca, indexul cardiac, fluxul sanguin renal, rata filtrarii glomerulare si fractia de filtrare sufera modificari minime sau raman constante.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse.

Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Mecanismele care stau la baza actiunii antihipertensive a diureticelor nu sunt cunoscute. In timpul administrarii cronice a acestor produse, rezistenta vasculara periferica este redusa, dar acest lucru ar putea fi secundar modificarilor balantei sodice.

Hidroclorotiazida este un diuretic care actioneaza direct asupra rinichiului, crescand excretia de sodiu si de clor, impreuna cu un volum corespunzator de apa. De asemenea, hidroclorotiazida creste eliminarea potasiului si a bicarbonatului si reduce eliminarea calciului. Tratamentul cronic cu hidroclorotiazida creste ARP de doua pana la sase ori.

Dupa administrarea orala de hidroclorotiazida, diureza incepe in primele doua ore, efectul este maxim la aproximativ patru ore si se mentine intre sase si douasprezece ore. Hidroclorotiazida este eliminata nemodificata de rinichi. Atunci cand se monitorizeaza valorile concentratiei plasmatice pe o perioada de 24 de ore, se observa un timp de injumatatire plasmatica care variaza intre 4 si 15 ore. Cel putin 61% din doza administrata pe cale orala este eliminata nemodificata in decurs de 24 de ore.

Hidroclorotiazida traverseaza placenta, dar nu si bariera hemato-encefalica.

Tratamentul concomitent cu diureticele tiazidice determina o scadere a tensiunii arteriale superioara celei produse de oricare dintre agentii antihipertensivi administrati separat.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71 533 de cazuri de BCC si din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de 1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (II 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (II 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63 067, folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativa- raspuns, cu un RR de 2,1 (II 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100 000 mg) (vezi si pct. 4.4).

Proprietati farmacocinetice

In urma administrarii orale, concentratiile maxime ale quinaprilului plasmatic sunt atinse in mai putin de o ora. Pe baza recuperarii quinaprilului si a metabolitilor sai in urina, se apreciaza ca gradul de absorbtie este de aproximativ 60%. Absorbtia hidroclorotiazidei este putin mai lenta (1 pana la 2,5

ore) si in proportie mai mare (50-80%). 38% din quinaprilul administrat pe cale orala este disponibil la nivel sistemic sub forma de quinaprilat. Quinaprilul are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ o ora. Concentratiile maxime de quinaprilat se ating la aproximativ doua ore de la administrarea dozei orale de quinapril. Quinaprilatul este eliminat in principal, prin excretie renala si are un timp de injumatatire efectiv de acumulare de trei ore. Atat quinaprilul, cat si quinaprilatul, circula in plasma legat de proteine in proportie de 97%.

La pacientii cu insuficienta renala, timpul de injumatatire plasmatica al quinaprilatului creste pe masura ce clearence-ul creatininei se reduce. Studiile farmacocinetice efectuate la pacientii cu boala renala in stadiul terminal cu hemodializa cronica sau cu dializa peritoneala continua in ambulator, indica faptul ca dializa are un efect redus in eliminarea quinaprilului si a quinaprilatului. Eliminarea quinaprilatului este redusa si la pacientii varstnici (peste 65 de ani) si se coreleaza bine cu nivelul functiei lor renale. (A se vedea sectiunea 4.2.)

Studiile efectuate la sobolani arata ca quinaprilul si metabolitii sai nu traverseaza bariera hemato- encefalica.

Farmacocinetica la varstnici

Pacientii in varsta au valori crescute ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si ale concentratiei maxime ale quinaprilatului, in comparatie cu valorile observate la pacientii tineri; acest lucru pare a fi legat mai mult de scaderea functiei renale decat de varsta propriu-zisa. Din numarul total de pacienti care au primit quinapril/HCTZ in studiile clinice, 15% au avut varste de 65 de ani sau mai mult, iar 1,5% au avut 75 de ani sau mai mult. Nu s-au observat diferente semnificative pe ansamblu intre acesti pacienti si cei mai tineri in ceea ce priveste eficacitatea sau siguranta terapiei. Cu toate acestea, nu poate fi exclusa existenta unei sensibilitati individuale mai mari la unii dintre varstnici.

Date preclinice de siguranta

Nu s-au desfasurat studii la animale care sa cerceteze efectele carcinogene, mutagene sau cele