Indicatii
Aciclovir-Richter este indicat pentru:
- tratamentul infectiilor herpetice cutaneo-mucoase (inclusiv cu localizare genitala) primare sau recurente, determinate de virusul herpes simplex (VHS);
- prevenirea infectiilor recurente determinate de VHS la pacienti imunocompetenti;
- prevenirea infectiilor determinate de VHS la pacienti imunodeprimati;
- tratamentul infectiilor cu virus varicelo-zosterian (VVZ).
Dozaj
Aciclovir-Richter se administreaza oral, cu mult lichid, indiferent de orarul meselor.
La pacientii carora li se administreaza doze mari de aciclovir trebuie asigurata o hidratare adecvata.
Adulti
Tratamentul infectiilor determinate de VHS
Doza uzuala este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de aproximativ 4 ore, cu pauza in timpul noptii. Durata tratamentului este de 5 zile; in infectiile severe, tratamentul poate fi prelungit.
La pacientii imunodeprimati sever (de exemplu dupa transplant medular) sau la pacientii cu malabsorbtie, doza pentru o administrare poate fi crescuta pana la 400 mg aciclovir sau, alternativ, se poate lua in considerare tratamentul intravenos.
Pentru infectiile primare tratamentul trebuie inceput cat mai repede posibil dupa aparitia infectiei; in cazul infectiilor recurente se recomanda initierea tratamentului la primele semne sau simptome de infectie.
Prevenirea infectiilor recurente cu VHS la pacientii imunocompetenti
Doza recomandata este de 200 mg aciclovir administrat oral, de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 ore.
Multi pacienti raspund favorabil la un regim de 400 mg aciclovir, administrat oral de 2 ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Scaderea treptata a dozei la 200 mg aciclovir administrate de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore sau chiar de 2 ori pe zi, o data la 12 ore, poate fi eficace.
Unii pacienti pot dezvolta infectii in timpul tratamentului cu doze zilnice de 800 mg aciclovir.
Tratamentul trebuie intrerupt periodic la intervale de 6-12 luni pentru a evalua eventualele modificari ale sensibilitatii virale.
Prevenirea infectiilor cu VHS la pacientii imunodeprimati
Doza recomandata este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 ore.
La pacientii imunodeprimati sever (de exemplu, dupa transplant medular) sau la pacientii cu malabsorbtie, doza pentru o administrare poate fi crescuta pana la 400 mg aciclovir sau, alternativ, poate fi luat in considerare tratamentul intravenos.
Durata tratamentului preventiv se stabileste in functie de perioada in care pacientul este supus riscului de infectie.
Tratamentul infectiilor cu virusul varicelo-zosterian (VVZ)
Doza recomandata este de 800 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de 4 ore, cu pauza in timpul noptii. Durata tratamentului este de 7 zile.
La pacientii imunodeprimati sever (de exemplu, dupa transplant medular) sau la pacientii cu malabsorbtie, poate fi luat in considerare tratamentul intravenos.
Tratamentul trebuie inceput cat mai rapid posibil dupa aparitia infectiei. Tratamentul are rezultate optime daca este initiat imediat dupa aparitia eruptiei. Tratamentul varicelei la pacientii imunocompetenti trebuie inceput in decurs de 24 de ore dupa aparitia eruptiei.
Copii si adolescenti
Tratamentul infectiilor determinate de VHS si prevenirea acestora la imunodeprimati
Doza pentru copii cu varsta de 2 ani si peste este egala cu cea recomandata la adulti, iar pentru copiii cu varsta sub 2 ani doza recomandata este jumatate din doza pentru adulti.
Tratamentul varicelei
| Copii cu varsta de 6 ani şi peste: | 800 mg aciclovir de 4 ori pe zi |
| Copii cu varsta între 2 şi 6 ani: | 400 mg aciclovir de 4 ori pe zi |
| Copii cu varsta sub 2 ani: | 200 mg aciclovir de 4 ori pe zi |
Doza poate fi calculata mai exact in functie de greutatea corporala: 20 mg aciclovir/kg (fara a depasi 800 mg), administrat oral de 4 ori pe zi. Durata tratamentului este de 5 zile.
Nu sunt disponibile date privind tratamentul infectiilor cu VHS si VVZ la copii imunocompetenti. Varstnici
La varstnici trebuie luata in considerare posibilitatea existentei insuficientei renale si in acest caz, doza
trebuie ajustata corespunzator (vezi “Insuficienta renala” mai jos). Insuficienta renala
Este necesara prudenta in cazul administrarii aciclovirului la pacientii cu insuficienta renala. Trebuie asigurata o hidratare adecvata.
Pentru tratamentul si prevenirea infectiilor cu VHS la pacientii cu insuficienta renala, dozele orale recomandate la pacientii cu functie renala normala nu duc la acumularea aciclovirului peste concentratia de siguranta stabilita pentru injectarea intravenoasa. Cu toate acestea, pentru pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/min) se recomanda reducerea dozelor la 200 mg aciclovir, administrate oral de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Pentru tratamentul infectiilor cu VVZ la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/min), este necesara reducerea dozelor la 800 mg aciclovir, administrate oral de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 10-25 ml/min) este necesara reducerea dozelor la 800 mg aciclovir, administrate oral de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la aciclovir, valaciclovir sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1.
Atentionari
Deoarece aciclovirul se excreta pe cale renala, dozele la pacientii cu insuficienta renala trebuie reduse (vezi pct. 4.2). Datorita riscului pacientilor varstnici de a avea o functie renala redusa, trebuie avuta in considerare necesitatea scaderii dozelor la aceasta categorie de pacienti. Atat pacientii varstnici, cat si cei cu insuficienta renala, prezinta un risc crescut de a dezvolta reactii adverse neurologice si trebuie atent monitorizati pentru evidentierea acestor reactii. In cazurile raportate, aceste reactii au fost, in general, reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Datele existente in prezent din studii clinice nu sunt suficiente pentru a concluziona ca tratamentul cu aciclovir scade incidenta complicatiilor asociate varicelei in cazul pacientiilor imunocompromisi.
La cativa pacienti imunocompromisi la administrarea indelungata sau cure repetate a fost observata aparitia unor tulpini virale rezistente la aciclovir.
Trebuie mentinut un aport hidric corespunzator in special la pacientii carora li se administreaza doze mari de aciclovir (de exemplu in cazul tratamentului infectiei cu virusul varicelo-zosterian cand doza zilnica este de 4 g), in cazul pacientilor varstnici si al celor cu insuficienta renala.
Toti pacientii trebuie instruiti cum sa evite transmiterea virusului, mai ales in prezenta unor leziuni active.
Interactiuni
Nu au fost raportate interactiuni semnificative din punct de vedere clinic.
Aciclovirul este eliminat, in principal, sub forma nemodificata in urina prin secretie tubulara renala activa. Orice medicament administrat concomitent, care se elimina prin acest mecanism, poate creste concentratia plasmatica a aciclovirului. Probenecidul si cimetidina cresc aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a aciclovirului prin acest mecanism si scad clearance-ul renal al acestuia. A fost observata cresterea ASC a aciclovirului si a metabolitului inactiv al micofenolat mofetil - un imunosupresor utilizat de pacientii care au suferit un transplant cand aceste doua medicamente au fost administrate concomitent. Totusi, nu este necesara ajustarea dozelor, datorita indicelui terapeutic mare al aciclovirului.
Studiile efectuate nu au evidentiat modificari aparente in farmacocinetica aciclovirului sau zidovudinei in cazul administrarii concomitente a celor doua substante, la pacientii infectati cu HIV.
Sarcina
Sarcina
In studiile conventionale la animale nu s-au observat efecte embriotoxice sau teratogene (vezi pct. 5.3).
Dupa punerea pe piata, prin monitorizarea femeilor gravide tratate cu aciclovir s-a evidentiat efectul daunator al tuturor formelor farmaceutice de aciclovir.
Anomaliile la nastere observate la subiectii expusi la aciclovir nu au dovedit trasaturi comune sau unice care sa sugereze o cauza comuna.
Administrarea aciclovirului va fi luata in considerare, numai cand potentialele beneficii terapeutice materne depasesc posibilitatea aparitiei unor riscuri la fat.
Alaptarea
Dupa administrarea orala a dozelor de 200 mg de 5 ori pe zi, aciclovirul a fost detectat in laptele matern in concentratii de 0,6-4,1 ori mai mari decat concentratiile plasmatice corespunzatoare. Aceste concentratii pot expune sugarii la doze de aciclovir de pana la 0,3 mg/kg si zi. Prin urmare, se recomanda prudenta cand aciclovirul este administrat femeilor care alapteaza.
Fertilitatea
La om, nu exista date privind efectul aciclovirului asupra fertilitatii feminine. Intr-un studiu de 20 de pacienti de sex masculin cu numar normal de spermatozoizi, carora li s-a administrat aciclovir pe cale orala, in doze de pana la 1g pe zi, timp de pana la sase luni s-a dovedit ca nu are niciun efect clinic semnificativ asupra numarului, motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor.
Condus auto
Datorita reactiilor adverse pe care Aciclovir-Richter le poate determina (ameteli, somnolenta), pacientii trebuie sa se asigure ca nu sunt afectati inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa s-a utilizat urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: anemie, leucopenie, trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar Rare: anafilaxie.
Tulburari psihice
Foarte rare: agitatie, confuzie, halucinatii, simptome psihotice.
Evenimentele de mai sus sunt, in general, reversibile si au fost raportate, de regula, la pacientii cu insuficienta renala sau care prezentau alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameteli.
Foarte rare: tremor, ataxie, disartrie, convulsii, somnolenta, encefalopatie, coma.
Evenimentele de mai sus sunt, in general, reversibile si au fost raportate, de regula, la pacientii cu insuficienta renala sau care prezentau alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Rare: dispnee.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, varsaturi, diaree si dureri abdominale.
Tulburari hepatobiliare
Rare: crestere reversibila a bilirubinemiei si a valorilor serice ale enzimelor hepatice. Foarte rare: hepatita si icter.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: prurit, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv fotosensibilizare).
Mai putin frecvente: urticarie, alopecie difuza accelerata. Alopecia difuza accelerata a fost asociata cu o larga varietate de afectiuni si medicamente, relatia cu tratamentul cu aciclovir fiind incerta.
Rare: angioedem.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: crestere a valorilor ureei sanguine si creatininemiei. Foarte rare: insuficienta renala acuta, durere renala.
Durerea renala poate fi asociata cu insuficienta renala si cristalurie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, febra.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome
Aciclovirul este absorbit numai partial din tractul gastro-intestinal. Nu au fost evidentiate efecte toxice la pacientii care au ingerat doze unice de pana la 20 g aciclovir. Accidental, supradozajul repetat al aciclovirului administrat oral timp de mai multe zile a fost asociat cu tulburari gastro-intestinale (cum sunt greata si varsaturi) si tulburari neurologice (cum sunt cefalee si confuzie).
Supradozajul aciclovirului administrat intravenos a determinat cresterea creatininemiei, ureei sanguine si ulterior, insuficienta renala. Efecte neurologice, incluzand confuzie, halucinatii, agitatie, convulsii si coma au fost descrise in asociere cu supradozajul pe cale intravenoasa.
Tratament
Pacientii trebuie monitorizati atent, pentru evidentierea semnelor de toxicitate. Hemodializa creste semnificativ eliminarea aciclovirului din sange, putand fi utila in cazul supradozajului simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic, antivirale cu actiune directa, nucleozide si nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptaza, codul ATC: J05AB01.
Aciclovirul este un medicament antiviral cu activitate inhibitorie in vivo si in vitro asupra virusurilor herpetice umane, incluzand virusul herpes simplex tip 1 si 2 (VHS), virusul varicelo-zosterian (VVZ). In culturile celulare, aciclovirul are cea mai intensa activitate impotriva VHS-1, urmat (in ordinea descrescatoare a activitatii) de VHS-2 si VVZ.
Activitatea inhibitorie a aciclovirului in cazul VHS-1, VHS-2 si VVZ are o selectivitate mare. Enzima timidin-kinaza (TK) a celulelor normale, neinfectate, nu utilizeaza efectiv aciclovirul ca substrat, astfel incat toxicitatea la mamifere asupra celulelor gazda este mica; TK codificata de VHS si VVZ converteste aciclovirul in aciclovir monofosfat, un analog nucleozidic care va fi ulterior convertit la difosfat si, in final, la trifosfat, de catre enzimele celulare. Aciclovirul trifosfat interfera cu
ADN - polimeraza virala si inhiba replicarea ADN-ului viral, producand terminarea sintezei lantului dupa incorporarea sa in ADN-ul viral.
Administrarea prelungita sau repetata de aciclovir la persoanele cu imunodeficienta severa poate determina selectarea unor tulpini virale cu sensibilitate redusa si, consecutiv, absenta raspunsului la continuarea tratamentului.
Au fost raportate tulpini cu TK virala sau ADN - polimeraza virala modificate. In vitro, expunerea unor tulpini de VHS la aciclovir poate duce la aparitia rezistentei. Relatia dintre sensibilitatea tulpinilor de VHS, determinata in vitro, si raspunsul clinic la tratamentul cu aciclovir nu este clara.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Aciclovirul este absorbit numai partial din intestin. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) dupa administrarea unor doze de 200 mg la intervale de 4 ore a fost de 3,1 micromol (0,7 µg/ml), iar concentratia plasmatica minima corespunzatoare (Cmin) a fost de 1,8 micromol (0,4 µg/ml). Valoarea Cmax dupa administrarea unor doze de 400 mg, respectiv 800 mg la intervale de 4 ore a fost de
5,3 micromol (1,2 µg/ml), respectiv 8 micromol (1,8 µg/ml), iar valoarea Cmin a fost de 2,7 micromol (0,6 µg/ml), respectiv 4 micromol (0,9 µg/ml).
La adulti, dupa administrarea perfuzabila timp de 1 ora a 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg si 15 mg/kg, Cmax la starea de echilibru au fost de 22,7 micromol (5,1 µg/ml), 43,6 micromol (9,8 µg/ml),
92 micromol (20,7 µg/ml), respectiv 105 µmicromol (23,6 µg/ml). La starea de echilibru, Cmin
corespunzatoare dupa 7 ore au fost de 2,2 micromol (0,5 µg/ml), 3,1 micromol (0,7 µg/ml),
10,2 micromol (2,3 µg/ml), respectiv 8,8 micromol (2,0 µg/ml). La copii cu varsta peste 1 an au fost observate valori similare ale Cmax si Cmin la starea de echilibru atunci cand doza de 250 mg/m2 a fost inlocuita cu 5 mg/kg, iar doza de 500 mg/m2 a fost inlocuita cu 10 mg/kg. La nou-nascutii si sugarii (cu varsta intre 0-3 luni) tratati cu doze de 10 mg/kg administrate in perfuzii intravenoase cu durata de 1 ora, la intervale de 8 ore, Cmax la starea de echilibru a fost de 61,2 micromol (13,8 µg/ml), iar Cmin a fost de 10,1 micromol (2,3 µg/ml).
Distributie
Concentratia realizata in lichidul cefalorahidian reprezinta aproximativ 50% din concentratia plasmatica corespunzatoare. Legarea de proteinele plasmatice este relativ mica (9-33%) si nu se asteapta interactiuni medicamentoase care sa implice deplasarea de pe situsurile de legare.
Eliminare
La adulti, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a aciclovirului dupa administrare intravenoasa este in medie de 2,9 ore. Cea mai mare parte este excretata sub forma nemodificata prin rinichi. Clearance-ul renal al aciclovirului este substantial mai mare decat clearance-ul creatininei, indicand faptul ca la eliminarea renala a medicamentului, pe langa filtrarea glomerulara, contribuie si secretia tubulara.
9-carboximetoxi-metilguanina este singurul metabolit important al aciclovirului si reprezinta aproximativ 10-15% din doza administrata, regasita in urina. Cand aciclovirul este administrat la o ora dupa 1 g probenecid, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare si ASC cresc cu 18%, respectiv 40%.
La nou-nascuti si sugari (cu varsta intre 0-3 luni), tratati cu doze de 10 mg/kg, administrate in perfuzie cu durata de o ora, la intervale de 8 ore, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost in medie de 3,8 ore.
Grupuri speciale de pacienti
La pacientii cu insuficienta renala cronica, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost in medie de 19,5 ore. In timpul hemodializei, timpul de injumatatire plasmatica al aciclovirului a fost in medie de 5,7 ore. Concentratia plasmatica a aciclovirului scade cu aproximativ 60% in timpul dializei.
La varstnici, clearance-ul total scade odata cu varsta, asociat cu scaderea clearance-ului creatininei, desi timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este putin influentat.
Date preclinice de siguranta
Mutagenitate
Rezultatele unei game largi de teste de mutagenitate in vitro si in vivo au indicat faptul ca aciclovirul nu prezinta risc mutagen la om.
Carcinogenitate
Studii pe termen lung efectuate la sobolan si soarece nu au evidentiat efecte carcinogene.
Fertilitate
Au fost raportate reactii adverse reversibile asupra spermatogenezei numai la doze de aciclovir cu mult mai mari decat cele utilizate in scop terapeutic. Studii la doua generatii de soareci cu aciclovir administrat oral nu au evidentiat afectarea fertilitatii.
Teratogenitate
Administrarea sistemica a aciclovirului in testele standard acceptate international nu a determinat efecte embriotoxice sau teratogenie la iepure, sobolan si soarece. Intr-un test non-standard la sobolan au fost observate anomalii fetale, dar numai dupa administrarea subcutanata a unor doze mari, care au determinat efecte toxice materne. Relevanta clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta.