Aciclovir 200mg, 20 capsule, Slavia Pharm

Indicatii
Aciclovir Slavia este indicat pentru:

• tratamentul infectiilor herpetice cutaneo-mucoase (inclusiv cu localizare genitala) primare sau recurente, determinate de virusul herpes simplex (VHS) (excluzand VHS neonatal si infectii severe cu VHS la copii imunodeprimati;
• prevenirea infectiilor recurente determinate de VHS la pacienti imunocompetenti;
• tratamentul infectiilor cu virus varicelo-zosterian (VVZ).

Dozaj
La pacientii tratati cu doze mari de aciclovir trebuie asigurata o hidratare adecvata.

Adulti

Tratamentul infectiilor determinate de VHS

Doza uzuala este de 200 mg aciclovir, fractionat in prize egale, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de aproximativ 4 ore, cu pauza in timpul noptii. Durata tratamentului este de 5 zile; in infectiile severe tratamentul poate fi prelungit.

In cazul pacientilor cu o imunodeficienta severa (de exemplu, dupa transplant medular) sau pacientilor cu malabsorbtie, doza pentru o administrare poate fi crescuta pana la 400 mg aciclovir sau, alternativ, se poate lua in considerare tratamentul intravenos.

Pentru infectiile primare, tratamentul trebuie inceput cat mai repede posibil dupa aparitia infectiei; in cazul infectiilor recurente, se recomanda initierea tratamentului la primele semne sau simptome de infectie.

Prevenirea infectiilor recurente cu VHS la pacientii imunocompetenti (herpes cutaneo-mucos si herpes genital)

Doza recomandata este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 ore.

Multi pacienti raspund favorabil la un regim de 400 mg aciclovir, administrat oral de 2 ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Scaderea treptata a dozei la 200 mg aciclovir, administrat de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore sau chiar de 2 ori pe zi, o data la 12 ore, poate fi eficace.

Unii pacienti pot dezvolta infectii in timpul tratamentului cu doze zilnice de 800 mg aciclovir.

Tratamentul trebuie intrerupt periodic la intervale de 6-12 luni pentru a evalua eventualele modificari ale sensibilitatii virale.

Prevenirea infectiilor recurente cu VHS la pacientii imunodeprimati (herpes cutaneo-mucos si herpes genital)

Doza recomandata este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 ore.

In cazul pacientilor cu imunodeficienta severa (de exemplu, dupa transplant medular) sau al celor cu malabsorbtie, doza pentru o administrare poate fi crescuta pana la 400 mg aciclovir sau, alternativ, poate fi luat in considerare tratamentul intravenos. Durata tratamentului preventiv se stabileste in functie de perioada in care pacientul este supus riscului de infectie.

Tratamentul infectiilor cu virus varicelo-zosterian (VVZ)

Doza recomandata este de 800 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de 4 ore, cu pauza in timpul noptii. Durata tratamentului este de 7 zile.

In cazul pacientilor cu imunodeficienta severa (de exemplu, dupa transplant medular) sau al celor cu malabsorbtie, poate fi luat in considerare tratamentul intravenos.

Tratamentul trebuie inceput cat mai curand posibil de la aparitia infectiei. Tratamentul are rezultate optime daca este initiat imediat dupa aparitia eruptiei. Tratamentul varicelei la pacientii imunocompetenti trebuie inceput in decurs de 24 de ore de la aparitia eruptiei.

Copii si adolescenti

Pentru tratamentul infectiilor determinate de VHS, precum si pentru prevenirea acestora la imunodeprimati, doza pentru copiii cu varsta de 2 ani si peste este egala cu cea recomandata la adulti, iar pentru copiii cu varsta sub 2 ani doza recomandata este jumatate din doza pentru adulti.

Tratamentul varicelei

Doza poate fi calculata mai exact in functie de greutatea corporala: 20 mg aciclovir/kg (fara a depasi 800 mg), administrat oral de 4 ori pe zi.

Durata tratamentului este de 5 zile.

Nu sunt disponibile date privind tratamentul infectiilor cu VHS si al herpesului zoster la copii imunocompetenti.

Varstnici

La varstnici trebuie luata in considerare posibilitatea existentei insuficientei renale, iar doza trebuie ajustata corespunzator (vezi “Insuficienta renala” mai jos). Trebuie mentinuta hidratarea adecvata a pacientilor varstnici care iau doze mari de aciclovir oral.

Insuficienta renala

Este necesara prudenta in cazul administrarii aciclovirului la pacientii cu insuficienta renala. Trebuie asigurata o hidratate adecvata. Pentru tratamentul si prevenirea infectiilor cu VHS la pacientii cu insuficienta renala, dozele orale recomandate la pacientii cu functie renala normala nu duc la acumularea aciclovirului peste concentratia de siguranta stabilita pentru injectarea intravenoasa. Cu toate acestea, pentru pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic decat 10 mL/min) se recomanda reducerea dozelor la 200 mg aciclovir, administrate oral de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.

Pentru tratamentul infectiilor cu VVZ, precum si pentru prevenire, la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic decat 10 mL/min), este necesara reducerea dozelor la 800 mg aciclovir, administrate oral de doua ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 10-25 mL/min) este necesara reducerea dozelor la 800 mg aciclovir, administrate oral de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la aciclovir sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Deoarece aciclovirul este eliminat pe cale renala, dozele la pacientii cu insuficienta renala trebuie reduse (vezi pct. 4.2). Deoarece pacientii varstnici pot avea o functie renala redusa, trebuie luata in considerare necesitatea reducerii dozelor la aceasta categorie de pacienti. Atat pacientii varstnici, cat si cei cu insuficienta renala, prezinta un risc crescut de a dezvolta reactii adverse neurologice si trebuie atent monitorizati pentru evidentierea acestor reactii. In cazurile raportate, aceste reactii au fost, in general, reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

La cativa pacienti imunocompromisi, la administrarea indelungata sau in cure repetate, a fost observata aparitia unor tulpini virale rezistente la aciclovir (vezi pct. 5.1).

Hidratare: Trebuie mentinut un aport hidric corespunzator in cazul pacientilor carora li se administreaza doze mari de aciclovir (de exemplu, in cazul tratamentului infectiei cu virusul varicelo- zosterian, cand doza zilnica este de 4 g).

Riscul de insuficienta renala este crescut prin utilizarea concomitenta cu alte medicamente nefrotoxice.

Datele existente in prezent din studii clinice nu sunt suficiente pentru a concluziona ca tratamentul cu aciclovir reduce incidenta complicatiilor asociate varicelei in cazul pacientilor imunocompromisi.

Deoarece contine Galben Amurg (E 110), p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de n- propil (E 218) si Azorubina (E 122), produsul Aciclovir Slavia pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Interactiuni
Aciclovirul este eliminat in principal sub forma nemodificata in urina prin secretie tubulara renala activa. Orice medicament administrat concomitent, care se elimina prin acest mecanism, poate creste concentratia plasmatica a aciclovirului. Probenecidul si cimetidina cresc aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a aciclovirului prin acest mecanism si reduc clearance-ul renal al acestuia. A fost observata cresterea ASC a aciclovirului si a metabolitului inactiv al micofenolat mofetil - un imunosupresor utilizat de pacientii care au suferit un transplant atunci cand aceste doua medicamente au fost administrate concomitent. Totusi, nu este necesara ajustarea dozelor, datorita indicelui terapeutic mare al aciclovirului. Un studiu experimental pe cinci subiecti de sex masculin indica faptul ca terapia concomitenta cu aciclovir creste ASC pentru teofilina totala cu aproximativ 50%. Se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice in timpul tratamentului concomitent cu aciclovir.

Sarcina
Sarcina

Administrarea aciclovirului va fi luata in considerare doar atunci cand potentialele beneficii terapeutice materne depasesc posibilitatea aparitiei unor riscuri necunoscute la fat.

Dupa punerea pe piata, monitorizarea femeilor gravide tratate cu aciclovir a evidentiat efectele tuturor formularilor. Concluziile nu au aratat o crestere a numarului de malformatii congenitale intre subiectii expusi la aciclovir, comparativ cu populatia generala si anomaliile la nastere nu au dovedit trasaturi comune sau unice care sa sugereze o cauza comuna. Administrarea sistemica de aciclovir in teste standard acceptate international nu a produs efecte embriotoxice sau teratogene la iepuri, sobolani sau soareci. Intr-un test non-standard la sobolani, au fost observate anomalii fetale, dar numai in urma unor doze subcutanate mari care au determinat toxicitate materna. Relevanta clinica a acestor observatii este incerta.

Alaptarea

Dupa administrarea orala a dozelor de 200 mg de 5 ori pe zi, aciclovirul a fost detectat in laptele matern in concentratii de 0,6 - 4,1 ori mai mari decat concentratiile plasmatice corespunzatoare. Aceste concentratii pot expune sugarii la doze de aciclovir de pana la 0,3 mg/kg si zi. De aceea, se recomanda prudenta atunci cand aciclovirul este administrat femeilor care alapteaza.

Fertilitatea

Nu exista informatii cu privire la efectul aciclovirului asupra fertilitatii feminine umane. Intr-un studiu de 20 de pacienti de sex masculin cu sperma normala, aciclovir administrat pe cale orala in doze de pana la 1g pe zi, timp de pana la sase luni s-a dovedit ca nu are nici un efect clinic semnificativ asupra numarului de spermatozoizi, a motilitatii sau morfologiei (vezi la pct.5.2.).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele aciclovirului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, insa trebuie luate in considerare posibilele reactii adverse (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa s-a utilizat urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic decat 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic decat 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic decat 1/1000), foarte rare (mai mic decat 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice

Foarte rare: anemie, leucopenie, trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar

Rare: anafilaxie.

Tulburari psihice

Foarte rare: halucinatii, simptome psihotice.

Evenimentele de mai sus sunt in general reversibile si au fost raportate, de regula, la pacientii cu insuficienta renala sau care prezentau alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, ameteli.

Foarte rare: agitatie, confuzie, tremor, ataxie, disartrie, convulsii, somnolenta, encefalopatie, coma. Evenimentele de mai sus sunt in general reversibile, si au fost raportate, de regula, la pacientii cu insuficienta renala sau care prezentau alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Rare: dispnee.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: greata, varsaturi, diaree si dureri abdominale.

Tulburari hepatobiliare

Rare: crestere reversibila a bilirubinemiei si a valorilor serice ale enzimelor hepatice. Foarte rare: hepatita si icter.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: prurit, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv fotosensibilizare).

Mai putin frecvente: urticarie, alopecie difuza accelerata. Alopecia difuza accelerata a fost asociata cu o larga varietate de afectiuni si medicamente, relatia cu tratamentul cu aciclovir fiind incerta.

Rare: angioedem.

Tulburari renale si ale cailor urinare

Rare: crestere a valorilor ureei sanguine si creatininemiei. Foarte rare: insuficienta renala acuta.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: fatigabilitate, febra.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti, 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

Aciclovirul este absorbit doar partial din tractul gastro-intestinal. Nu au fost evidentiate efecte toxice la pacientii care au ingerat doze unice de pana la 20 g aciclovir. Accidental, supradozajul repetat al aciclovirului administrat oral timp de mai multe zile a fost asociat cu tulburari gastro-intestinale (de exemplu: greata si varsaturi) si tulburari neurologice (cefalee si confuzie).

Tratament

Pacientii trebuie monitorizati atent, pentru evidentierea semnelor de toxicitate. Hemodializa creste semnificativ eliminarea aciclovirului din sange, putand fi utila in cazul supradozajului simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic; antivirale cu actiune directa, nucleozide si nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptaza, codul ATC: J05AB01.

Aciclovir este un medicament antiviral cu activitate inhibitorie in vivo si in vitro asupra virusurilor herpetice umane, incluzand virusul herpes simplex tip 1 si 2 (VHS), si virusul varicelo-zosterian (VVZ). In culturile celulare, aciclovirul are cea mai intensa activitate impotriva VHS-1, urmat (in ordinea descrescatoare a activitatii) de VHS-2 si VVZ.

Activitatea inhibitorie a aciclovirului in cazul VHS-1, VHS-2, VVZ are o selectivitate mare. Enzima timidin-kinaza (TK) a celulelor normale, neinfectate, nu utilizeaza efectiv aciclovirul ca substrat, astfel incat toxicitatea la mamifere asupra celulelor gazda este mica; TK codificata de VHS si VVZ converteste aciclovirul in aciclovir monofosfat, un analog nucleozidic care va fi ulterior convertit la difosfat si, in final, la trifosfat, de catre enzimele celulare. Aciclovirul trifosfat interfera cu ADN - polimeraza virala si inhiba replicarea ADN-ului viral, producand terminarea sintezei lantului dupa incorporarea sa in ADN-ul viral. Administrarea prelungita sau repetata de aciclovir la persoanele cu imunodeficienta severa poate determina selectarea unor tulpini virale cu sensibilitate redusa si, consecutiv, absenta raspunsului la continuarea tratamentului. Au fost raportate tulpini cu TK virala sau ADN - polimeraza virala modificate. In vitro, expunerea unor tulpini de VHS la aciclovir poate duce la aparitia rezistentei. Relatia dintre sensibilitatea tulpinilor de VHS, determinata in vitro, si raspunsul clinic la tratamentul cu aciclovir nu este clara.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, aciclovir se absoarbe partial de la nivelul tractului gastro-intestinal. Dupa administrarea unor doze de 200 mg, la intervale de 4 ore, concentratia plasmatica maxima (Cmax) a fost de 3,1 micromol (0,7 µg/ml), iar concentratia plasmatica minima corespunzatoare (Cmin) a fost de 1,8 micromol (0,4 µg/ml). Dupa administrarea unor doze de 400 mg, respectiv 800 mg, la intervale de 4 ore, valoarea Cmax a fost de 5,3 micromol (1,2 µg/ml), respectiv 8 micromol (1,8 µg/ml), iar valoarea Cmin a fost de 2,7 micromol (0,6 µg/ml), respectiv 4 micromol (0,9 µg/ml). La adulti, dupa administrarea perfuzabila timp de 1 ora a 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg si 15 mg/kg, Cmax la starea de echilibru a fost de 22,7 micromol (5,1 µg/ml), 43,6 micromol (9,8 µg/ml), 92 micromol (20,7 µg/ml), respectiv 105 micromol (23,6 µg/ml). La starea de echilibru, Cmin corespunzatoare dupa 7 ore a fost de 2,2 micromol (0,5 µg/ml), 3,1 micromol (0,7 µg/ml), 10,2 micromol (2,3 µg/ml), respectiv 8,8 micromol (2,0 µg/ml). La copii cu varsta peste 1 an au fost observate valori similare ale Cmax si Cmin la starea de echilibru atunci cand doza de 250 mg/m2 a fost inlocuita cu 5 mg/kg, iar doza de 500 mg/m2 a fost inlocuita cu 10 mg/kg. La nou-nascutii si sugarii (cu varsta intre 0-3 luni) tratati cu doze de 10 mg/kg administrate in perfuzii intravenoase cu durata de 1 ora, la intervale de 8 ore, Cmax la starea de echilibru a fost de 61,2 micromol (13,8 µg/ml), iar Cmin a fost de 10,1 micromol (2,3 µg/ml).

Distributie

Concentratia realizata in lichidul cefalorahidian reprezinta aproximativ 50% din concentratia plasmatica corespunzatoare. Legarea de proteinele plasmatice este relativ mica ( 9-33%) si nu se asteapta interactiuni medicamentoase care sa implice deplasarea de pe situsurile de legare.

Eliminare

La adulti, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a aciclovirului dupa administrare intravenoasa este in medie de 2,9 ore. Cea mai mare parte este excretata renal sub forma nemodificata. Clearance-ul renal al aciclovirului este substantial mai mare decat clearance-ul creatininei, indicand faptul ca la eliminarea renala a medicamentului, pe langa filtrarea glomerulara, contribuie si secretia tubulara. 9-carboximetoxi-metilguanina este singurul metabolit important al aciclovirului si reprezinta aproximativ 10-15% din doza administrata, regasita in urina. Cand aciclovirul este administrat la o ora dupa 1 g de probenecid, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare si ASC cresc cu 18%, respectiv 40%. La nou-nascuti si sugari (cu varsta intre 0-3 luni), tratati cu doze de 10 mg/kg, administrate in perfuzie cu durata de o ora, la intervale de 8 ore, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost in medie de 3,8 ore.

Grupuri speciale de pacienti

La pacientii cu insuficienta renala cronica, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost in medie de 19,5 ore. In timpul hemodializei, timpul de injumatatire plasmatica al aciclovirului a fost in medie de 5,7 ore. Concentratia plasmatica a aciclovirului scade cu aproximativ 60% in timpul dializei. La varstnici, clearance-ul total scade odata cu varsta, asociat cu scaderea clearance-ului creatininei, desi timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este putin influentat.

Date preclinice de siguranta
Mutagenitate

Rezultatele unei game largi de teste de mutagenitate in vitro si in vivo au indicat faptul ca aciclovirul nu prezinta risc mutagen la om.

Carcinogenitate

Studii pe termen lung efectuate la sobolan si soarece nu au evidentiat efecte carcinogene.

Fertilitate

Au fost raportate reactii adverse reversibile asupra spermatogenezei numai la doze de aciclovir cu mult mai mari decat cele utilizate in scop terapeutic. Studii cu aciclovir administrat oral la doua generatii de soareci nu au evidentiat afectarea fertilitatii. La om nu exista date despre efectul administrarii orale de aciclovir asupra fertilitatii feminine. S-a demonstrat ca aciclovirul administrat oral nu are efecte ireversibile asupra numarului, morfologiei sau motilitatii spermatozoizilor.

Teratogenitate

In testele standard acceptate international, administrarea sistemica a aciclovirului nu a determinat efecte embriotoxice sau teratogenie la iepure, sobolan si soarece. Intr-un test non-standard, la sobolan, au fost observate anomalii fetale, dar numai dupa administrarea subcutanata a unor doze mari, care au determinat efecte toxice materne. Relevanta clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta.