Indicatii
Acid alendronic/Colecalciferol Accord este indicat pentru tratamentul osteoporozei din postmenopauza la femei cu risc, pe baza insuficientei vitaminei D. Acesta reduce riscul fracturilor vertebrale si de sold.
Dozaj
Doze
Doza recomandata este de un comprimat o data pe saptamana.
Pacientele trebuie instruite ca in cazul omiterii unei doze de Acid alendronic/Colecalciferol Accord sa ia un comprimat in dimineata urmatoare zilei in care si-au amintit. Nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in aceeasi zi, dar trebuie sa revina la administrarea o data pe saptamana, asa cum a fost initial programata, in ziua pe care au ales-o.
Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, Acid alendronic/Colecalciferol Accord este destinat utilizarii pe termen indelungat. Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bisfosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii Acid alendronic/Colecalciferol Accord, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Pacientele trebuie sa primeasca suplimente de calciu daca aportul din alimentatie este inadecvat (vezi pct. 4.4). Trebuie avuta in vedere administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D, in functie de necesarul individual, tinand cont de orice aport de vitamina D din produse care contin vitamine sau suplimente nutritive.
Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/2800 UI comprimate
Nu a fost studiata echivalenta dintre aportul saptamanal de 2800 UI vitamina D3 ca urmare a administrarii Acid alendronic/Colecalciferol Accord si administrarea zilnica de 400 UI vitamina D.
Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/5600 UI comprimate
Nu a fost studiata echivalenta dintre aportul saptamanal de 5600 UI vitamina D3 ca urmare a administrarii Acid alendronic/Colecalciferol Accord si administrarea zilnica de 800 UI vitamina D.
Paciente varstnice
In studiile clinice nu au fost observate diferente determinate de varsta ale profilelor de eficacitate si siguranta ale alendronatului. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.
Insuficienta renala
Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu este recomandat pacientelor cu insuficienta renala in care clearance-ul creatininei este mai mic de 35 ml/minut, din cauza lipsei de experienta. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/minut.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Acid alendronic/Colecalciferol Accord la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani deoarece nu exista date disponibile pentru combinatia in doza fixa acid alendronic/ colecalciferol. Datele disponibile in prezent pentru acidul alendronic la copii si adolescenti sunt descrise la pct. 5.1.
Mod de administrare
Administrare orala.
Pentru a permite absorbtia adecvata a alendronatului:
Acid alendronic/Colecalciferol Accord trebuie administrat doar cu apa (nu cu apa minerala) cu cel putin 30 de minute inaintea primului consum de alimente, bauturi sau a primei administrari a altor medicamente (incluzand medicamente antiacide, suplimente de calciu si vitamine) din zi. Este posibil ca alte bauturi (incluzand apa minerala), alimente sau anumite medicamente sa reduca absorbtia alendronatului (vezi
pct. 4.5 si pct. 4.8).
Urmatoarele instructiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimiza riscul iritatiei esofagiene si al reactiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):
Acid alendronic/Colecalciferol Accord trebuie inghitit doar cu un pahar plin cu apa (nu mai putin de 200 ml), dupa trezirea de dimineata.
Pacientele trebuie sa inghita doar comprimate intregi de Acid alendronic/Colecalciferol Accord. Pacientele nu trebuie sa sfarame sau sa mestece comprimatul sau sa-l lase sa se dizolve in gura, din cauza posibilitatii de aparitie a ulceratiilor orofaringiene.
Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism cel putin 30 de minute dupa ce au luat Acid alendronic/Colecalciferol Accord si pana dupa prima masa a zilei.
Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie administrat inainte de culcare sau dimineata inainte de ridicarea din pat.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Anomalii ale esofagului sau alti factori care intarzie golirea esofagiana, cum sunt strictura sau akalazia.
Imposibilitatea de a sta in ortostatism sau de a sta in sezut timp de cel putin 30 de minute.
Hipocalcemie.
Atentionari
Alendronat
Reactii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior
Alendronatul poate determina iritatie locala a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece exista posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie facuta cu precautie la pacientele cu afectiuni active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagia, boala esofagiana, gastrita, duodenita, ulcerele, sau la cele cu antecedente recente (in cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe, cum ar fi ulcerul peptic, sangerarea gastro-intestinala activa sau interventia chirurgicala la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decat piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul de esofag Barrett, medicii curanti trebuie sa ia in considerare beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii alendronatului, pentru fiecare caz in parte.
Reactiile esofagiene (uneori severe si care necesita spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiana, au fost raportate la pacientele carora li s- a administrat alendronat. De aceea, medicii trebuie sa fie atenti la aparitia oricaror semne sau simptome care indica o posibila reactie esofagiana, iar pacientele trebuie instruite sa intrerupa administrarea de alendronat si sa se adreseze medicului in cazul in care prezinta simptome de iritatie esofagiana, precum
disfagia, durerea la deglutitie sau durerea retrosternala ori aparitia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).
Riscul reactiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect alendronatul si/sau care continua sa ia alendronat dupa aparitia simptomelor sugestive pentru iritatia esofagiana. Este foarte important sa fie furnizate informatiile complete pentru administrare si ca acestea sa fie intelese de catre pacienta (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie sa fie avertizate ca nerespectarea acestor instructiuni le poate creste riscul de aparitie a afectiunilor esofagiene.
In timp ce nu a fost observat un risc crescut in studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportari rare (dupa lansarea pe piata) de ulcere gastrice si duodenale, unele dintre acestea fiind severe si cu complicatii (vezi pct. 4.8).
Osteonecroza maxilara
Osteonecroza maxilara, in general asociata cu extractie dentara si/sau infectie locala (inclusiv osteomielita), a fost raportata la pacientele cu cancer carora li s-au administrat regimuri de tratament incluzand bisfosfonati administrati primar intravenos. Multora dintre aceste paciente li s-a administrat chimioterapie si corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost de asemenea raportata la pacientele cu osteoporoza carora li s-au administrat bisfosfonati pe cale orala.
Urmatorii factori de risc trebuie luati in considerare la evaluarea riscului individual de aparitie a osteonecrozei maxilarului:
potenta bisfosfonatului (cea mai mare pentru acidul zoledronic), calea de administrare (vezi mai sus) si dozele cumulative;
cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul;
antecedentele de boli dentare, igiena orala deficitara, boala periodontala, procedurile dentare invazive si protezele dentare incorect ajustate.
O examinare adecvata preventiva a dentitiei de catre stomatolog trebuie luata in considerare anterior tratamentului cu bisfosfonati pe cale orala la pacientele cu o stare precara a dentitiei.
In timpul tratamentului, aceste paciente trebuie sa evite, daca este posibil, procedurile dentare invazive. In cazul pacientelor care dezvolta osteonecroza maxilarului in timpul tratamentului cu bisfosfonati, chirurgia dentara poate exacerba aceasta conditie. Pentru pacientele care solicita proceduri dentare, nu exista date disponibile care sa sugereze daca intreruperea tratamentului cu bisfosfonati reduce riscul osteonecrozei maxilarului. Rationamentul clinic al medicului curant trebuie sa ghideze planul de actiune pentru fiecare pacienta, bazat pe evaluarea individuala risc/beneficiu.
In timpul tratamentului cu bisfosfonati, toate pacientele trebuie incurajate sa mentina o buna igiena orala, sa efectueze controale dentare de rutina si sa raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitatea dentara, durerea sau edemul.
Osteonecroza a canalului auditiv extern
In cursul tratamentului cu bisfosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele carora li se administreaza bisfosfonati, care prezinta simptome auriculare, cum sunt durerea sau secretia, sau infectii cronice ale urechii.
Durere musculo-scheletala
Durerea osoasa, articulara si/sau musculara a fost raportata la pacientele care iau bisfosfonati. Conform experientei de dupa punerea pe piata, aceste simptome au fost rareori severe si/sau incapacitante (vezi
pct. 4.8). Timpul pana la debutul simptomelor a variat de la o zi pana la cateva luni dupa inceperea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenta simptomelor atunci cand li s-a administrat acelasi medicament sau alt bisfosfonat.
Fracturi femurale atipice
In timpul tratamentului cu bisfosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice si de diafiza femurala, in special la pacientele care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unele paciente prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bisfosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica, pana la finalizarea evaluarii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bisfosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
In timpul tratamentului cu bisfosfonati, pacientele trebuie sfatuite sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacienta care prezinta astfel de simptome trebuie evaluata pentru o fractura femurala incompleta.
Insuficienta renala
Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu este recomandat pacientelor cu insuficienta renala la care clearance-ul creatininei este mai mic de 35 ml/minut (vezi pct. 4.2).
Metabolismul osos si mineral
Trebuie avute in vedere si celelalte cauze ale osteoporozei in afara deficitului estrogenic si imbatranirii.
Hipocalcemia trebuie corectata inaintea inceperii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord (vezi pct. 4.3).
Alte tulburari care afecteaza metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D si hipoparatiroidismul) trebuie sa fie, de asemenea, tratate eficient inaintea inceperii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord. Continutul de vitamina D al Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D. La pacientele cu aceste afectiuni, trebuie monitorizate concentratia plasmatica a calciului si simptomele hipocalcemiei in timpul tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord.
Datorita efectelor pozitive ale alendronatului de crestere a mineralizarii osoase, pot sa apara scaderi ale concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului, in special la pacientele care utilizeaza glucocorticoizi, la care absorbtia calciului poate sa fie scazuta. De obicei, acestea sunt de mica amploare si asimptomatice. Totusi, au existat raportari rare ale hipocalcemiei simptomatice, care, ocazional, a fost severa si a aparut adeseori la pacientele cu afectiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D si malabsorbtie a calciului) (vezi pct. 4.8).
Colecalciferol
Vitamina D3 poate creste amploarea hipercalcemiei si/sau hipercalciuriei atunci cand este administrata pacientelor cu boli asociate cu supraproductie neregulata de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoza). La aceste paciente trebuie monitorizate concentratiile urinare si plasmatice ale calciului.
Absorbtia vitaminei D3 poate sa nu fie adecvata la pacientele cu malabsorbtie.
Excipienti
Acest medicament contine lactoza si sucroza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp), sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Alendronat
Daca este luat in acelasi timp, este posibil ca alimentele si bauturile (inclusiv apa minerala), suplimentele de calciu, medicamentele antiacidele si unele medicamente cu administrare orala sa interfereze cu absorbtia alendronatului. De aceea, inainte de a lua alte medicamente cu administrare orala, pacientele trebuie sa astepte cel putin 30 de minute dupa ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociaza cu iritatie gastro-intestinala, se recomanda precautie in timpul administrarii concomitente cu alendronat.
Colecalciferol
Olestra, uleiurile minerale, orlistatul si chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramina, colestipol) pot afecta absorbtia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina si tiazidele pot creste catabolismul
vitaminei D. Trebuie avuta in vedere administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D, in functie de necesarul individual.
Sarcina
Acid alendronic/Colecalciferol Accord este indicat pentru utilizare doar de catre femei in postmenopauza si, de aceea, nu trebuie utilizat in perioada de sarcina sau de catre femeile care alapteaza.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Alendronatul administrat la sobolan in perioada de gestatie a determinat distocie asociata hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidentiat hipercalcemie si efecte toxice asupra functiei de reproducere determinate de catre dozele mari de vitamina D (vezi pct. 5.3). Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca alendronatul/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Colecalciferolul si unii dintre metabolitii sai activi trec in laptele matern. Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Bisfosfonatii sunt incorporati in matricea osoasa, de la nivelul careia sunt eliberati treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bisfosfonati incorporati in osul adult si, prin urmare, cantitatea disponibila pentru eliberare inapoi in circulatia sistemica, este direct legata de doza si durata administrarii de bisfosfonati (vezi pct. 5.2). Nu exista informatii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, exista un risc teoretic de afectare fetala, predominant la nivelul scheletului, in cazul in care o femeie ramane gravida dupa incheierea unui ciclu de tratament cu bisfosfonati. Nu a fost studiat impactul asupra riscului variabilelor, cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bisfosfonati pana la conceptie, tipul de bisfosfonat administrat si calea de administrare (administrarea intravenoasa comparativ cu administrarea orala).
Condus auto
Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu are nicio influenta sau are influenta directa neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientele pot prezenta anumite reactii adverse [de exemplu vedere incetosata, ameteli si durere severa la nivelul oaselor, muschilor sau articulatiilor (vezi pct. 4.8)], care pot avea influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior, incluzand durere abdominala, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominala si regurgitare acida (mai mare de 1%).
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a alendronatului.
Nu au fost identificate reactii adverse suplimentare pentru combinatia dintre alendronat si colecalciferol.
Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (1/10), frecvente (mai mare de 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare de 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000).
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţiile adverse |
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Rare | reacţii de hipersensibilitate, incluzând urticarie şiangioedem |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Rare | hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu afecţiuni predispozante§ |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente | cefalee, ameţeli† |
| Mai puţin frecvente | disgeuzie† | |
| Tulburări oculare | Mai puţin frecvente | inflamaţie oculară (uveită, sclerită sau episclerită) |
| Tulburări acustice şi vestibulare | Frecvente | vertij† |
| Foarte rare | osteonecroză a canalului auditiv extern (reacție adversă specifică clasei bisfosfonaților) | |
| Tulburări gastro-intestinale | Frecvente | durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree,meteorism abdominal, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţie acidă |
| Mai puţin frecvente | greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenㆠ| |
| Rare | strictură esofagiană*, ulceraţie orofaringiană*,leziuni gastro-intestinale superioare (perforaţie, ulcere, sângerare)§ | |
| Afecţiuni cutanate şi aleţesutului subcutanat | Frecvente | alopecie†, prurit† |
| Mai puţin frecvente | erupţie cutanată tranzitorie, eritem | |
| Rare | erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate, reacţii adverse cutanate severe care includ sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxic㇠| |
| Tulburărimusculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv | Foarte frecvente | durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sauarticulară) care este uneori severㆧ |
| Frecvente | edem la nivel articular† |
| Clasificarea pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţiile adverse |
| Rare | osteonecroză maxilar㇧; fracturi subtrohanterice şifracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bisfosfonaților) | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Frecvente | astenie†, edem periferic† |
| Mai puţin frecvente | simptome tranzitorii asemănătoare celor din răspunsul din faza acută (mialgie, stare de rău şi, rareori, febră), în mod caracteristic asociateînceputului tratamentului† | |
| §Vezi pct. 4.4.†În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo.*Vezi pct. 4.2 şi 4.4.‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante | ||
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Alendronat
Simptome
Hipocalcemia, hipofosfatemia si reactiile adverse gastro-intestinale superioare cum ar fi jena gastrica, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul pot rezulta in cazul producerii supradozajului oral.
Conduita terapeutica
Nu sunt disponibile informatii despre tratamentul supradozajului cu alendronat. In cazul supradozajului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord, trebuie administrate lapte sau medicamente antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie provocate varsaturile, iar pacienta trebuie sa ramana in ortostatism.
Colecalciferol
Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentata in timpul tratamentului cronic al adultilor aparent sanatosi, la doze mai mici de 10000 UI/zi. Intr-un studiu clinic efectuat la adulti sanatosi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamina D3/zi pe o perioada de pana la cinci luni nu a fost asociata cu hipercalciurie sau hipercalcemie.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bisfosfonati, combinatii, codul ATC: M05BB03.
Mecanism de actiune
Alendronat
Alendronatul sodic este un bisfosfonat care inhiba resorbtia osoasa osteoclastica fara a avea efect direct asupra formarii osoase. Studiile preclinice au aratat o localizare preferentiala a alendronatului la nivelul locurilor de resorbtie activa. Activitatea osteoclastelor este inhibata, dar recrutarea si atasarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format in perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normala.
Colecalciferol (vitamina D3)
Vitamina D3 este produsa in piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului in vitamina D3 de catre radiatiile ultraviolete. In absenta unei expuneri adecvate la lumina solara, vitamina D3 este un factor nutritiv esential. Vitamina D3 este transformata in 25-hidroxivitamina D3 si depozitata temporar la nivel hepatic. Conversia la nivel renal in forma activa de hormon care mobilizeaza calciul, 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), este reglata strict. Principala actiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creste absorbtia intestinala atat a calciului, cat si a fosfatului, precum si de a regla concentratia plasmatica a calciului, excretia renala a calciului si fosfatului, formarea osoasa si resorbtia osoasa.
Vitamina D3 este necesara pentru formarea normala a oaselor. Insuficienta vitaminei D apare cand atat expunerea la lumina solara, cat si aportul dietetic sunt inadecvate. Insuficienta este asociata cu balanta negativa a calciului, pierdere de masa osoasa si risc crescut de fracturi scheletale. In cazurile severe, deficitul conduce la hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slabirea musculaturii proximale si osteomalacie, ceea ce creste si mai mult riscul de caderi si fracturi la pacientele cu osteoporoza.
Suplimentele de vitamina D reduc aceste riscuri si consecintele acestora.
Osteoporoza este definita prin densitatea minerala osoasa (DMO) a coloanei vertebrale sau a soldului cu 2,5 deviatii standard (DS) sub valoarea medie intalnita la populatia tanara normala sau prin antecedente de fractura pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.
Eficacitate si siguranta clinica
Studiile cu acid alendronic/colecalciferol
Efectul dozei mai mici de acid alendronic/colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat intr-un studiu multinational, desfasurat pe durata a 15 saptamani, in care au fost incluse 682 femei cu osteoporoza in postmenopauza (concentratii plasmatice ale
25-hidroxivitaminei D la momentul initial: medie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; interval 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientelor li s-a administrat concentratia mai mica (70 mg/2800 UI) a acid alendronic/colecalciferol (n=350) sau alendronat 70 mg (n=332) o data pe saptamana; administrarea
aditionala a suplimentelor de vitamina D a fost interzisa. Dupa 15 saptamani de tratament, valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari (26%) in grupul acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) fata de cele ale grupului caruia i s-a administrat doar alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procentul de paciente cu insuficienta a vitaminei D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D mai mic de 37,5 nmol/l [mai mic de 15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 62,5% in cazul administrarii acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) fata de doar alendronat (12% fata de, respectiv, 32%), pana in saptamana a 15-a. Procentul de paciente cu deficit al vitaminei D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D mai mic de 22,5 nmol/l [mai mic de 9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu
92% in cazul administrarii acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) fata de doar alendronat (1% fata de, respectiv, 13%). In acest studiu, valorile medii ale concentratiei plasmatice ale
25-hidroxivitaminei D la pacientele cu insuficienta a vitaminei D la inceput (25-hidroxivitaminei D, 22,5-37,5 nmol/l [9 la mai mic de 15 ng/ml]) au crescut de la 30 nmol/l (12,1 ng/ml) la 40 nmol/l (15,9 ng/ml) in saptamana a 15-a la grupul acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=75) si au scazut de la 30 nmol/l (12 ng/ml) la inceput la 26 nmol/l (10,4 ng/ml) in saptamana a 15-a la grupul caruia i s-a administrat doar alendronat (n=70). Nu au existat diferente ale valorilor medii ale concentratiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentratiei calciului in urina din 24 ore intre cele doua grupuri de tratament.
Efectul administrarii dozei mai mici de acid alendronic/colecalciferol (alendronat
70 mg/vitamina D3 2800 UI) impreuna cu 2800 UI vitamina D3 administrata aditional, pentru un total de 5600 UI (cantitatea de vitamina D3 in doza superioara de Acid alendronic/Colecalciferol Accord) o data pe saptamana, a fost demonstrat intr-o extensie de studiu, desfasurata pe durata a 24 saptamani, in care au fost incluse 619 femei cu osteoporoza in postmenopauza. Pacientelor din grupul cu utilizare de vitamina D3 in doza de 2800 UI li s-a administrat acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=299), iar pacientelor din grupul cu utilizare de vitamina D3 in doza de 5600 UI li s-a administrat acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) impreuna cu o doza de 2800 UI vitamina D3 administrata aditional (n=309) o data pe saptamana; administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D a fost permisa. Dupa 24 saptamani de tratament, valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale
25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari in grupul cu utilizare de vitamina D3 in doza de 5600 UI (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) fata de cele ale grupului cu utilizare de vitamina D3 in doza de 2800 UI (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Procentul de paciente cu insuficienta a vitaminei D a fost 5,4% in grupul cu utilizare de vitamina D3 in doza de 2800 UI fata de 3,2% in grupul cu utilizare de vitamina D3 in doza de 5600 UI, pana in saptamana 24 a extensiei. Procentul de paciente cu deficit al vitaminei D a fost de 0,3% in grupul cu utilizare de vitamina D3 in doza de 2800 UI fata de zero in grupul cu utilizare de
vitamina D3 in doza de 5600 UI. Nu au existat diferente ale valorilor medii ale concentratiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentratiei calciului in urina din 24 ore intre cele doua grupuri de tratament. Procentul de paciente cu hipercalciurie la sfarsitul celor 24 saptamani ale extensiei nu a fost diferit din punct de vedere statistic intre grupurile de tratament.
Studiile cu alendronat
Echivalenta terapeutica a administrarii alendronatului in doza de 70 mg o data pe saptamana (n=519) si in doza de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrata intr-un studiu multicentric desfasurat pe durata unui an la femei in postmenopauza cu osteoporoza. Cresterile medii fata de valorile initiale ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,1% (II 95%: 4,8, 5,4%) la grupul caruia i s-a administrat 70 mg o data pe saptamana si 5,40% (II 95%: 5, 5,8%) la grupul caruia i s-a administrat 10 mg pe zi. Cresterile medii ale DMO au fost de 2,3% si 2,9% la nivelul colului femural si 2,9% si 3,1% la nivelul intregului sold la grupurile carora li s-au administrat 70 mg o data pe saptamana si respectiv 10 mg pe zi. Cele doua grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare in ceea ce priveste cresterile DMO ale altor zone scheletice.
Efectele alendronatului asupra masei osoase si incidentei fracturilor la femei in postmenopauza au fost examinate in doua studii de eficacitate initiala cu design identic (n=994), precum si in studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
In studiile de eficacitate initiala, cresterile medii ale DMO observate in urma administrarii dozei de 10 mg alendronat/zi comparativ cu placebo dupa trei ani de tratament au fost de 8,8%, 5,9% si 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural si, respectiv, trohanterului. DMO a corpului ca intreg a crescut, de asemenea, semnificativ. A existat o scadere cu 48% (alendronat 3,2% fata de placebo 6,2%) a proportiei pacientelor tratate cu alendronat care au suferit una sau mai multe fracturi vertebrale fata de cele tratate cu placebo. In extinderea de doi ani a acestor studii, DMO a coloanei vertebrale si a trohanterului au continuat sa creasca, iar DMO a colului femural si a corpului ca intreg au fost mentinute.
FIT a constat in doua studii cu control placebo in care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani si 10 mg pe zi timp de unul sau doi ani suplimentari):
FIT 1: Un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la inceput cel putin o fractura vertebrala (tasare). In acest studiu, administrarea zilnica a alendronatului a redus incidenta a mai mare de 1 fractura vertebrala noua cu 47% (alendronat 7,9% fata de placebo 15%). In plus, a fost observata o reducere semnificativa statistic a incidentei fracturilor de sold (1,1% fata de 2,2%, o reducere cu 51%).
FIT 2: Un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masa osoasa diminuata, dar fara fractura vertebrala la inceput. In acest studiu, in analiza subgrupului de femei cu osteoporoza (37% din populatia generala care corespunde definitiei de mai sus a osteoporozei) a fost observata o diferenta semnificativa a incidentei fracturilor de sold (alendronat 1% fata de placebo 2,2%, o reducere cu 56%) si a incidentei de mai mare de 1 fractura vertebrala (2,9% fata de 5,8%, o reducere cu 50%).
Rezultate ale testelor de laborator
In studiile clinice, scaderile asimptomatice, usoare si tranzitorii ale concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului au fost observate la aproximativ 18% si, respectiv, 10% dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg/zi comparativ cu aproximativ 12% si, respectiv, 3% dintre cele carora li s-a administrat placebo. Totusi, incidenta scaderii concentratiei plasmatice a calciului la mai mic de 8 mg/dl (2 mmol/l) si a concentratiei plasmatice a fosfatului la mai mic de 2 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.
Copii si adolescenti
Alendronatul sodic a fost studiat la un numar mic de pacienti cu osteogeneza imperfecta cu varsta sub
18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a sustine utilizarea alendronatului sodic la copii si adolescenti cu boala osteogenesis imperfecta.
Proprietati farmacocinetice
Alendronat
Absorbtie
Comparativ cu doza de referinta administrata intravenos, biodisponibilitatea orala medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse intre 5-70 mg atunci cand a fost administrat dupa post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scazut in mod similar la o valoare estimata de 0,46% si 0,39% atunci cand alendronatul a fost administrat cu o ora sau o jumatate de ora inainte de micul-dejun standardizat.
In studiile de osteoporoza, alendronatul a fost eficace atunci cand a fost administrat cu cel putin 30 de minute inaintea primului consum din zi de alimente sau bauturi.
Alendronatul din cadrul asocierii continute in comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Accord (70 mg/2800 UI) si comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Accord (70 mg/5600 UI) este bioechivalent cu cel din comprimatul care contine doar 70 mg alendronat.
Biodisponibilitatea a fost neglijabila daca alendronatul a fost administrat cu, sau cu pana la doua ore dupa, micul-dejun standardizat. Administrarea concomitenta a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.
La subiectii sanatosi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativa clinic a biodisponibilitatii orale a alendronatului (o crestere medie cuprinsa intre 20%-44%).
Distributie
Studiile la sobolan arata ca alendronatul se distribuie temporar la nivelul tesuturilor moi dupa administrarea intravenoasa a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie, exceptand cea osoasa, la starea de echilibru, este de cel putin 28 litri. Concentratiile plasmatice ale alendronatului dupa administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitica (mai mic de 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.
Metabolizare
Nu exista date conform carora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de [14C] alendronat, aproximativ 50% din radioactivitate a fost excretata in urina in decurs de 72 ore, iar in materiile fecale radioactivitatea a fost decelata in cantitate foarte mica sau absenta. Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/minut, iar clearance-ul sistemic nu a depasit
200 ml/minut. Concentratiile plasmatice au scazut cu peste 95% in decurs de sase ore dupa administrarea intravenoasa. La om, timpul de injumatatire terminal este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustreaza eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La sobolan, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport al acizilor sau bazelor si, de aceea, nu se asteapta sa interfereze la om cu excretia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.
Colecalciferol
Absorbtie
La subiectii adulti sanatosi (barbati si femei), in urma administrarii comprimatelor acid alendronic/colecalciferol 70 mg/2800 UI dupa un post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-120 ore) a vitaminei D3 (neajustata in functie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296,4 ngora/ml. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,9 ng/ml, iar valoarea mediana a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 12 ore. Biodisponibilitatea dozei de 2800 UI vitamina D3 din acid alendronic/colecalciferol este similara celei din forma farmaceutica care contine 2800 UI vitamina D3 administrata singura.
La subiectii adulti sanatosi (barbati si femei), in urma administrarii acid alendronic/colecalciferol
70 mg/5600 UI dupa un post alimentar pe durata noptii si cu doua ore inaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-80 ore) a vitaminei D3 (neajustata in functie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 490,2 ngora/ml. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,2 ng/ml, iar valoarea mediana a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 10,6 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamina D3 din acid alendronic/colecalciferol este similara celei din forma farmaceutica care contine 5600 UI vitamina D3 administrata singura.
Distributie
Dupa absorbtie, vitamina D3 intra in sange ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuita rapid in cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizata la 25-hidroxivitamina D3, principala forma de depozit. Cantitati mai mici sunt distribuite la nivelul tesutului adipos si tesutului muscular si depozitate aici sub forma de vitamina D3 de unde sunt eliberate ulterior in circulatie. Vitamina D3 circulanta este legata de proteina de legare a vitaminei D.
Metabolizare
Vitamina D3 este metabolizata rapid prin hidroxilare hepatica la 25-hidroxivitamina D3 si apoi metabolizata la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamina D3, care reprezinta forma activa biologic. Alte
hidroxilari au loc ulterior, inainte de eliminare. Un mic procent de vitamina D3 sufera glucuronidare inainte de eliminare.
Eliminare
Atunci cand vitamina D3 radioactiva a fost administrata la subiecti sanatosi, valoarea medie a excretiei urinare a radioactivitatii dupa 48 ore a fost de 2,4%, iar valoarea medie a radioactivitatii din materiile fecale dupa 4 zile a fost de 4,9%. In ambele cazuri, radioactivitatea excretata a fost aproape exclusiv sub forma de metaboliti directi ai medicamentului initial. Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica a vitaminei D3 dupa administrarea orala a unei doze de acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) este de aproximativ 24 ore.
Insuficienta renala
Studiile preclinice arata ca alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid in urina. Nu au fost descoperite dovezi ale saturarii captarii osoase dupa administrarea cronica la animale a dozelor intravenoase cumulative de pana la 35 mg/kg. Desi nu sunt disponibile informatii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renala sa fie redusa la pacientele cu insuficienta renala. De aceea, poate fi asteptata o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat si colecalciferol. Alendronat
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale
farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogenetic. Studiile la sobolan au aratat ca tratamentul cu alendronat in perioada de gestatie a fost asociat cu distocie la femele in timpul nasterii care a fost determinata de catre hipocalcemie. In studii, sobolanii carora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenta crescuta a osificarii fetale incomplete. Nu este cunoscuta relevanta la om.
Colecalciferol
In studiile la animale a fost observata toxicitatea asupra functiei de reproducere la doze cu mult mai mari decat dozele terapeutice utilizate la om.