Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele in postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct. 5.1). Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrata, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilita.
Dozaj
Pacientilor tratati cu acid ibandronic trebuie sa li se dea prospectul si cardul de avertizare pentru pacient.
Doze
Doza recomandata de acid ibandronic este de 3 mg, administrata ca injectie intravenoasa, timp de 15-30 de secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente cu calciu si vitamina D (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Daca o doza este omisa, injectia trebuie administrata cat mai curand posibil. Injectiile trebuie programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injectii.
Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii de acid ibandronic, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienti
Paciente cu insuficienta renala
Acid ibandronic solutie injectabila nu este recomandata pacientelor la care clearance-ul creatininei are valoarea peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (masurat sau estimat) este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste paciente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (masurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Varstnici ( mai mare de 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Acidul ibandronic nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani si nu a fost studiat la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1 si pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasa in decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni. Este necesara respectarea stricta a caii intravenoase (vezi pct. 4.4).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1
Hipocalcemie
Atentionari
Esecuri ale administrarii
Trebuie manifestata precautie pentru a nu administra acid ibandronic solutie injectabila pe cale intraarteriala sau paravenoasa, deoarece aceasta poate deteriora tesutul.
Hipocalcemie
Acidul ibandronic, ca si alti bifosfonati administrati intravenos, poate determina scaderea tranzitorie a valorilor calciului seric.
Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de a incepe terapia cu acid ibandronic solutie injectabila. De asemenea, alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace inainte de inceperea terapiei cu acid ibandronic solutie injectabila.
Tuturor pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente adecvate cu calciu si vitamina D. Reactie anafilactica/soc anafilactic
La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.
Atunci cand acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasa, este necesar ca supravegherea medicala si masurile de monitorizare adecvate sa fie usor accesibile. Daca apar reactii anafilactice sau orice alte reactii severe de hipersensibilitate/reactii alergice, administrarea trebuie intrerupta imediat si initiat tratamentul adecvat.
Insuficienta renala
Pacientele cu boli concomitente, sau care utilizeaza medicamente care au potential de reactii adverse asupra rinichiului trebuie controlate cu regularitate in timpul tratamentului, conform regulilor de buna practica medicala.
Datorita experientei clinice limitate, acid ibandronic solutie injectabila nu este recomandata pacientelor cu clearance-ul creatininei peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2).
Pacienti cu insuficienta cardiaca
La pacientii cu risc de insuficienta cardiaca, trebuie evitata hiperhidratarea. Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar dupa punerea pe piata la pacientii carora li se administreaza acid ibandronic pentru indicatii oncologice (vezi pct. 4.8).
Initierea tratamentului sau o noua runda de tratament trebuie sa fie amanata la pacientii cu leziuni deschise ale tesuturilor moi din gura.
Se recomanda examinarea stomatologica preventiva si o evaluare individuala a raportului beneficiu- risc inainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacientii cu factori de risc concomitenti.
Urmatorii factori de risc trebuie sa fie luati in considerare in evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:
Puterea medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (risc mai crescut pentru compusii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut in cazul administrarii parenterale) si dozele cumulative de terapie impotriva resorbtiei osoase)
Cancer, afectiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infectii), fumat
Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneza, radioterapie la nivelul capului si gatului
Igiena orala deficitara, boala periodontala, proteze dentare fixate necorespunzator, istoric de afectiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extractii dentare
Toti pacientii trebuie sa fie incurajati sa mentina o buna igiena orala, sa se prezinte la consult stomatologic periodic, si sa raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu mobilitate dentara, durere sau umflare, ulceratii care nu se vindeca sau secretii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie sa fie efectuate numai dupa o evaluare atenta si sa fie evitate in perioadele foarte apropiate de administrarea acidului ibandronic.
Planul de management pentru pacientii care dezvolta OM trebuie sa fie stabilit in stransa colaborare intre medicul curant si un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o buna cunoastere a OM. Intreruperea temporara a tratamentului cu acid ibandronic trebuie sa fie luata in considerare pana cand afectiunea se remite si factorii de risc sunt atenuati, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportata in asociere cu bifosfonatii, in principal in asociere cu terapia pe termen lung. Posibilii factori de risc pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea steroizilor si a chimioterapiei si/sau factori de risc locali, cum sunt infectia sau trauma. Posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie sa fie luata in considerare la pacientii tratati cu bifosfonati care prezinta simptome otice, inclusive infectii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi.
La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.
In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.
Excipient cu efect cunoscut
Acid ibandronic Accord 3 mg solutie injectabila in seringa preumpluta practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Nu sunt de asteptat interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excretie renala si nu este metabolizat.
Sarcina
Sarcina
Acidul ibandronic este destinat administrarii numai femeilor aflate in postmenopauza si nu trebuie administrat femeilor aflate in perioada fertila.
Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la sobolani au demonstrat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca acidul ibandronic se excreteaza in laptele uman. Studiile la sobolani femele care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte dupa administrare intravenoasa. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, acidul ibandronic scade fertilitatea. In studiile efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tinand cont de profilul farmacocinetic si farmacodinamic si de reactiile adverse raportate, este de asteptat ca acidul ibandronic sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactia anafilactica/soc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritatia gastro-intestinala si inflamatia oculara (vezi paragraful Descrierea anumitor reactii adverse si pct. 4.4).
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt artralgia si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt in general de scurta durata, de intensitate usoara sau moderata si se remit de obicei pe parcurs, in conditii de continuare a tratamentului, fara a necesita masuri terapeutice. (vezi paragraful Afectiune asemanatoare gripei).
Tabelul reactiilor adverse
In tabelul 1 este prezentata o lista completa a reactiilor adverse cunoscute. Siguranta administrarii orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluata la 1251 de paciente tratate in 4 studii clinice placebo controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfasurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Intr-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoza in postmenopauza cu durata de doi ani (BM 16550), profilurile generale de siguranta ale administrarii intravenoase a acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni si ale administrarii orale a acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi s-au demonstrat a fi similare. Proportia globala a pacientelor la care a aparut o reactie adversa a fost de 26,0% si 28,6% pentru acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni dupa un an si, respectiv, doi ani. In majoritatea cazurilor acestea nu au determinat oprirea tratamentului.
Reactiile adverse sunt listate in conformitate cu categoriile de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10 000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (nu se poate estima din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: Reactii adverse care au aparut la femei aflate in postmenopauza carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile de faza III BM 16550 si MF 4411 si in experienta ulterioara punerii pe piata.
| Aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
| Tulburari alesistemului imunitar | Exacerbare a astmului bronsic | Reactii de hipersensibilitate | Reactie anafilactica/ soc anafilactic*† | |
| Tulburari demetabolism si nutritie | hipocalcemie† | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | |||
| Tulburari oculare | Inflamatie oculara*† | |||
| Tulburari vasculare | Flebita/ tromboflebita | |||
| Tulburari gastro- intestinale* | Gastrita, dispepsie, diaree, durere abdominala, | |||
| greata,constipatie | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie | Angioedem, tumefiere faciala/edem, urticarie | Sindrom Stevens- Johnson†, eritem polimorf†,dermatita buloasa† | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie, mialgie, durere musculo- scheletica, durere de spate | Durere osoasa | Fracturi subtrohanteriene si fracturi atipice de diafiza femurala† | Osteonecroza de maxilar*† Osteonecroza canalului auditiv extern (reactie adversa de clasa a bifosfonatilor)† |
| Tulburari generale si lanivelul locului de administrare | Afectiune asemanatoaregripei*, oboseala | Reactii la locul de injectare, astenie |
*Vezi informatiile suplimentare de mai jos
Identificate in experienta ulterioara punerii pe piata. Descrierea anumitor reactii adverse
Afectiune asemanatoare gripei
Afectiunea asemanatoare gripei include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greata, pierderea poftei de mancare si durere osoasa.
Osteonecroza de maxilar
Au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar, predominant la pacientii cu cancer tratati cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM in asociere cu acidul ibandronic dupa punerea pe piata.
Inflamatie oculara
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestari ale inflamatiei oculare cum ar fi uveita, episclerita si sclerita. In unele cazuri, aceste evenimente nu au disparut decat in momentul in care tratamentul cu acid ibandronic a fost intrerupt.
Reactie anafilactica/soc anafilactic
La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic solutie injectabila.
Pe baza informatiilor privind aceasta clasa de compusi, supradozajul pe cale intravenoasa poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie si hipomagneziemie. Scaderile relevante clinic ale concentratiilor serice de calciu, fosfor si magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasa de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu si, respectiv, sulfat de magneziu.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati. Cod ATC: M05BA06.
Mecanism de actiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenta mare, care apartine grupului de compusi bifosfonati care contin azot si care actioneaza selectiv asupra tesutului osos si inhiba specific activitatea osteoclastelor, fara a afecta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor.
La femeile aflate in postmenopauza, acidul ibandronic conduce la o crestere progresiva neta a masei de substanta osoasa si determina o incidenta scazuta a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentratiile din premenopauza.
Efecte farmacodinamice
Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La sobolanii tineri (crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este si ea inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor cu potenta crescuta al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizarii chiar la doze mai mari de 5000 de ori decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.
Atat administrarea zilnica cat si intermitenta (cu perioade lungi de pauza) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea unui os nou cu calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii zilnice cat si a celei intermitente cu interval de pauza de 9-10 saptamani a acidului ibandronic a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF 4411), in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea impotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).
Atat dozele de acid ibandronic administrate pe cale orala (cu un interval fara tratament de 9-10 saptamani pe trimestru) cat si dozele administrate pe cale intravenoasa la femei in postmenopauza au produs modificari biochimice indicatoare ale inhibitiei resorbtiei osoase dependente de doza.
Acid ibandronic solutie injectabila administrata pe cale intravenoasa a scazut concentratiile plasmatice de C-telopeptida a lantului alfa a colagenului tip I (CTX) in decurs de 3-7 zile de la inceperea tratamentului si a scazut concentratiile de osteocalcina in decurs de 3 luni.
Dupa intreruperea tratamentului, exista o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbtiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauza.
Analiza histologica a biopsiei osoase dupa doi si trei ani de tratament la femeile aflate in postmenopauza, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orala si doze intermitente administrate pe cale intravenoasa de pana la 1 mg la interval de 3 luni a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scadere asteptata a turnover-ului osos, calitatea normala a osului si absenta defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate dupa doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg solutie injectabila.
Eficacitate clinica
Factorii de risc independenti, de exemplu valoarea DMO scazuta, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat si greutatea corporala scazuta, trebuie luati in considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni
Densitatea minerala osoasa (DMO)
Intr-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfasurat pe durata a doi ani la femei in perioada postmenopauza cu osteoporoza (1386 femei cu varsta cuprinsa intre 55 80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub 2,5 DS initial), acid ibandronic 3 mg injectie intravenoasa, administrata la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace precum si acid ibandronic a 2,5 mg administrat zilnic pe cale orala in ceea ce priveste cresterea DMO. Aceasta a fost demonstrata atat in analiza primara dupa un an cat si in analiza de confirmare a obiectivului primar dupa doi ani (Tabel 2).
Analiza primara a datelor din studiul BM16550 la un an si analiza de confirmare a obiectivului primar dupa doi ani a demonstrat non-inferioritatea regimului de dozare a injectiei de 3 mg la interval de 3 luni comparativ cu regimul de dozare de 2,5 mg zilnic, administrat oral, in termenii cresterii medii a DMO a coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativa medie a modificarii DMO fata de valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru intreaga populatie inclusa in protocol) in studiul BM 16550
| Date obtinute dupa un an in studiul BM 16550 | Date obtinute dupa doi ani in studiul BM 16550 | |||
| Valori relative medii ale modificarii fata de valorile initiale % [Ii 95%] | Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N=377) | Acid ibandronic 3 mg injectie la interval de 3 luni (N=365) | Acid ibandronic 2,5 mg zilnic (N=334) | Acid ibandronic 3 mg injectie la interval de 3 luni(N=334) |
| DMO coloana vertebralalombara L2-L4 | 3,8 [3,4, 4,2] | 4,8 [4,5, 5,2] | 4,8 [4,3, 5,4] | 6,3 [5,7, 6,8] |
| DMO a intregului sold | 1,8 [1,5, 2,1] | 2,4 [2,0, 2,7] | 2,2 [1,8, 2,6] | 3,1 [2,6, 3,6] |
| DMO col femural | 1,6 [1,2, 2,0] | 2,3 [1,9, 2,7] | 2,2 [1,8, 2,7] | 2,8 [2,3, 3,3] |
| DMO trohanter | 3,0 [2,6, 3,4] | 3,8 [3,2, 4,4] | 3,5 [3,0, 4,0] | 4,9 [4,1, 5,7] |
In plus, administrarea de acid ibandronic 3 mg injectie la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioara administrarii de acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi pe cale orala in ceea ce priveste cresterea DMO a coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p mai mic de 0,001 si la doi ani, p mai mic de 0,001.
In cazul DMO a coloanei vertebrale lombare, dupa un an de tratament, 92,1% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injectie la interval de 3 luni au prezentat o crestere a DMO mai mare decat sau egala cu a valorii initiale (paciente cu raspuns terapeutic evidentiat prin cresterea DMO), comparativ cu 84,9% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orala. Dupa 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injectie si 84,7% din pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orala au avut DMO a coloanei vertebrale lombare crescuta sau mentinuta (p=0,001).
In cazul DMO a intregului sold, 82,3% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injectie la interval de 3 luni au raspuns terapeutic dupa un an, comparativ cu 75,1 dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orala (p=0,02). Dupa doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele carora li s-au administrat injectii 3 mg si 77,0% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg ca terapie orala au prezentat DMO a intregului sold crescuta sau mentinuta. (p=0,004).
Proportia pacientelor la care dupa un an atat DMO a coloanei vertebrale lombare cat si cea a intregului sold a crescut sau s-a mentinut a fost de 76,2% in bratul cu 3 mg injectie la interval de 3 luni si de 67,2% in bratul cu tratament oral de 2,5 mg zilnic (p=0,007). Dupa doi ani, 80,1% si 68,8% dintre paciente au corespuns acestui criteriu in bratul cu 3 mg injectie la interval de 3 luni si in bratul cu 2,5 mg zilnic (p=0,001).
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scaderi semnificative clinic ale valorilor concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele stabilite in care s-au facut determinari. Dupa 12 luni, modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de 58,6% in cazul administrarii injectiei intravenoase 3 mg la interval de 3 luni si 62,6% in cazul administrarii acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orala. In plus, 64,8% dintre pacientele carora li s-a administrat 3 mg solutie injectabila au fost identificate ca au raspuns la tratament (definit ca o scadere mai mare de 50% de la valoarea initiala), comparativ cu 64,9% dintre pacientele carora li s-a administrat 2,5 mg zilnic pe cale orala. Reducerea CTX plasmatica s-a mentinut peste 2 ani, cu mai mult de jumatate dintre paciente identificate ca respondente in ambele grupe de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de asteptat ca administrarea acid ibandronic 3 mg injectie intravenoasa administrata la interval de 3 luni sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor ca si administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orala.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate o data pe zi
In studiul clinic initial referitor la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411), s-a demonstrat o scadere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale evidentiate clinic, morfometric si radiografic (tabel 3). In acest studiu, acidul ibandronic s-a evaluat in cazul administrarii in doze orale a 2,5 mg o data pe zi si a 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau primei bauturi din ziua respectiva (perioada de post alimentar dupa administrare). Studiul a inrolat femei cu varsta cuprinsa intre 55 pana la 80 ani, care erau de cel putin 5 ani in perioada postmenopauza, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare intre -2 si -5 DS sub valoarea medie din premenopauza (scor T) la cel putin o vertebra (L1-L4) si care au avut una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Toate pacientele au primit zilnic cate 500 mg calciu si cate 400 UI vitamina D. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. A fost observata o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenta fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusa, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p=0,011) dupa 3 ani. Efectul puternic asupra incidentei fracturilor vertebrale a fost evidentiat in plus prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime comparativ cu placebo (p mai mic de 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%, II 95%)
| Placebo (N=974) | Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=977) | |
| Reducerea riscului relativ Noi fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 62% (40,9, 75,1) | |
| Incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 9,56% (7,5, 11,7) | 4,68% (3,2, 6,2) |
| Reducerea riscului relativ de fractura vertebrala evidentiata clinic | 49%(14,03, 69,49) | |
| Incidenta fracturilor vertebrale evidentiateclinic | 5.33%(3,73, 6,92) | 2,75%(1,61, 3,89) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportata la valoarea initiala a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, in cel de al treilea an | 1,26% (0,8, 1,7) | 6,54% (6,1, 7,0) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportata la valoarea initiala a acesteia la nivelul intregului sold, in cel de al treilea an | -0,69%(-1,0, -0,4) | 3,36%(3,0, 3,7) |
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior intr-o analiza a subpopulatiilor de paciente care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul 4). Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populatia generala.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%, Ii 95%), la pacientele care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
| Placebo (N=587) | Acid ibandronic 2,5 mg pe zi(N=575) | |
| Reducerea riscului relativNoi fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 59% (34,5, 74,3) | |
| Incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 12,54% (9,53, 15,55) | 5,36% (3,31, 7,41) |
| Reducerea riscului relativ de fracturavertebrala evidentiata clinic | 50% (9,49, 71,91) | |
| Incidenta fracturilor vertebrale evidentiateclinic | 6,97% (4,67, 9,27) | 3,57% (1,89, 5,24) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportata lavaloarea initiala a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, in cel de al treilea an | 1,13% (0,6, 1,7) | 7.01% (6,5, 7,6) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportata la valoarea initiala a acesteia la nivelul intregului sold, in cel de al treilea an | -0,70% (-1,1, -0,2) | 3,59% (3,1, 4,1) |
In populatia generala de pacienti din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor nevertebrale, totusi administrarea zilnica de acid ibandronic pare a fi eficienta in subpopulatia cu risc crescut (DMO col femural, scor T mai mic de -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractura de 69%.
Tratamentul zilnic oral cu acid ibandronic 2,5 mg a determinat cresterea progresiva a DMO la niveluri vertebrale si nevertebrale ale scheletului.
Cresterea DMO a coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% si de 6,5%, comparativ cu placebo si, respectiv cu valoarea initiala. Comparativ cu valoarea initiala, cresterea la nivelul soldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la nivelurile din premenopauza si reducerea maxima obtinuta intr-o perioada de 3-6 luni prin administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativa clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2)
Nu exista date disponibile referitoare la siguranta si eficacitatea acidului ibandronic la copii si adolescenti, deoarece nu a fost studiata la aceasta grupa de varsta.
Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii efectuate la animale si la om.
Concentratiile plasmatice de acid ibandronic cresc intr-o maniera proportionala cu doza dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg pana la 6 mg.
Absorbtie
Nu este cazul.
Distributie
Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l si proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi 40-50% din doza aflata in circulatie. La om, la concentratii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinata in vitro) si, ca urmare, interactiunile cu alte medicamente datorate deplasarii de pe proteinele plasmatice au un potential mic.
Metabolizare
Nu exista nicio dovada ca acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fractia absorbita de acid ibandronic este eliminata din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40-50% la femei in postmenopauza), iar restul este eliminata nemodificata pe cale renala.
Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti determinati este larg, timpul de injumatatire plasmatica terminal aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica terminal sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul celorlalti bifosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valoarea concentratiilor maxime in decurs de 3 si 8 ore dupa administrare intravenoasa si, respectiv, orala.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse in intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase aflate in postmenopauza) reprezinta 50-60% din clearance-ul total si este dependent de clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta dintre clearance-ul aparent total si cel renal reflecta preluarea acidului ibandronic de catre os.
Mecanismul secretiei renale nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active (vezi pct. 4.5). In plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similara la barbati si la femei.
Rasa
Nu exista dovezi ale niciunei diferente interetnice semnificative clinic intre asiatici si caucazieni in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Exista putine date disponibile privind pacientii de origine africana.
Paciente cu insuficienta renala
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienta renala este dependent in mod linear cu clearance-ul creatininei (Clcr).
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (Clcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr mai mic de 30 ml/min) carora li s-a administrat zilnic o doza orala de 10 mg acid ibandronic timp de 21 de zile au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari decat pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg acid ibandronic, clearance-ul total, renal si non-renal a scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Datorita experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4). Proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele aflate in stadii terminale ale bolii renale s-au evaluat doar la un numar mic de paciente tratate prin hemodializa si, de aceea, proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu sunt tratate prin hemodializa nu se cunosc. Datorita datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boala renala in stadii terminale.
Paciente cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
Nu exista date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat dar este eliminat prin excretie renala si prin preluarea de catre os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesara la pacientele cu insuficienta hepatica.
Varstnici (vezi pct. 4.2)
Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala scade odata cu varsta, acesta este singurul factor de luat in considerare (vezi pct. Insuficienta renala).
Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1)
Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienti sub varsta de 18 ani.
Date preclinice de siguranta
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la caine numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potential carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidentiat nicio dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra functiei de reproducere:
Nu au fost efectuate studii specifice pentru regimul de dozare de 3 luni. In studiile cu regimul de dozare i.v. zilnic nu a existat nicio dovada a efectului toxic direct asupra fatului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la sobolani si iepuri. Greutatea corporala a scazut la generatia F1 la sobolani. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, efectele asupra fertilitatii au constat in cresterea pierderilor in perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi si mai mari. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg si zi si scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg si zi si la femei la doze de 1,2 mg/kg si zi. Alte reactii adverse ale acidului ibandronic in studiile de toxicitate reproductiva la sobolan au fost cele observate la clasa bifosfonatilor. Acestea includ scaderea numarului de locuri de implantare, interferenta cu parturitia naturala (distocie) si cresterea frecventei de aparitie a malformatiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).