Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate in postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct.
5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrata, eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilita.
Doze
Doza recomandata este de un comprimat filmat a 150 mg, o data pe luna. Este de preferat sa se
administreze comprimatul la aceeasi data in fiecare luna.
Acid Ibandronic Teva trebuie administrat dimineata pe nemancate (la cel putin 6 ore de la ultima masa) si cu 1 ora inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi (alta decat apa) in ziua respectiva (vezi pct. 4.5) sau inainte de utilizarea oricarui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzand calciu).
in cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite sa ia un comprimat de Acid ibandronic Teva a 150 mg dimineata dupa ce si-au amintit, cu exceptia cazului in care au ramas mai putin de 7 zile pana la momentul urmatoarei administrari.
Pacientele trebuie sa revina la administrarea dozei o data pe luna la data programata anterior. Daca administrarea urmatoarei doze este programata in mai putin de 7 zile, pacientele trebuie sa astepte pana la momentul acesteia si sa continue apoi administrarea dozei o data pe luna, la data programata anterior.
Pacientele nu trebuie sa ia doua comprimate in decursul aceleiasi saptamani.
Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si/sau vitamina D daca aportul alimentar
este inadecvat (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii Acid Ibandronic Teva, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Acid ibandronic Teva nu este recomandat pacientelor cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza experientei clinice limitate (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Nu este necesara nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata, la
care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Paciente varstnice ( mai mic de 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Acid ibandronic Teva nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani si Acid ibandronic Teva nu a fost studiat la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1 si pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orala.
Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu un pahar de apa (180 pana la 240 ml), in timp ce pacienta sta asezata sau este in ortostatism. Nu trebuie utilizata apa cu o concentratie ridicata de calciu. in cazul in care exista suspiciuni privind prezenta unei concentratii ridicate de calciu in apa de la robinet (apa dura), se recomanda sa se utilizeze apa imbuteliata, cu un continut scazut de minerale.
Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism timp de 1 ora dupa administrarea Acid ibandronic Teva.
Apa este singura bautura cu care trebuie administrat Acid ibandronic Teva..
Pacientele nu trebuie sa mestece sau sa suga comprimatul, datorita posibilitatii de aparitie a unei ulceratii orofaringiene.
Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Hipocalcemie
Anomalii ale esofagului care intarzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
Incapacitatea de a sta in sezut sau in ortostatism timp de cel putin 60 minute.
Hipocalcemie
Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de a incepe terapia cu Acid ibandronic Teva. De asemenea, alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu si vitamina D.
Iritatii gastro-intestinale
Administrarea orala de bifosfonati poate determina iritatia locala a mucoasei portiunii superioare a tractului gastro-intestinal. Datorita acestor efecte posibile iritante si a unui potential de agravare a bolii prexistente, trebuie luate masuri de precautie in cazul in care se administreaza Acid ibandronic Teva la pacientele cu tulburari active gastro-intestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afectiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bifosfonati pe cale orala au fost raportate reactii adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene si eroziunile esofagiene, in unele cazuri severe si necesitand spitalizare, rareori insotite de sangerare sau urmate de strictura sau perforatie esofagiana. Riscul de reactii adverse esofagiene severe pare sa fie mai mare la pacientele care nu utilizeaza corect comprimatul si/sau care continua tratamentul cu bifosfonati pe cale orala, dupa aparitia simptomelor sugestive de iritatie
esofagiana. Pacientele trebuie sa acorde o atentie speciala si sa poata sa urmeze instructiunile de dozaj (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie sa fie atenti la orice semne sau simptome care indica o posibila reactie esofagiana in timpul tratamentului, iar pacientele trebuie instruite sa intrerupa tratamentul cu Ibandronat Teva si sa se adreseze medicului in cazul in care dezvolta disfagie sau agravarea disfagiei existente, odinofagie, durere retrosternala sau pirozis.
in timp ce in studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, dupa punerea pe piata au fost rapoarte ulcere gastrice si duodenale in timpul administrarii orale de bifosfonati, unele severe si cu complicatii.
Deoarece atat medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cat si bisfosfonatii sunt asociate cu iritatia gastro-intestinala, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar in perioada ulterioara punerii pe piata la pacientele carora li s-a administrat Acid ibandronic Teva pentru indicatia de osteoporoza (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale deschise, nevindecate, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate.
Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate cu rol preventiv si o evaluare a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu Acid ibandronic Teva la pacientele cu factori de risc concomitenti.
Trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc in cazul evaluarii riscului de aparitie a OM, pentru
fiecare pacienta:
Potenta medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (un risc mai mare in cazul substantelor cu potenta ridicata), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de medicament care inhiba resorbtia osoasa.
Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infectie), fumat.
Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului si gatului.
Igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proteze dentare montate necorespunzator, antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, proceduri stomatologice invazive, precum extractiile dentare.
Toate pacientele trebuie sfatuite sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta examinare si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu Acid ibandronic Teva.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu Acid ibandronic Teva, pana cand afectiunea se remite si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
in cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
in timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice si de diafiza femurala, in special la pacientele care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unele paciente prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. in timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientele trebuie sfatuite sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacienta care prezinta astfel de simptome trebuie evaluata pentru o fractura femurala incompleta.
Insuficienta renala
Datorita experientei clinice limitate, Acid ibandronic Teva nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Excipient(ti)
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu
contine sodiu”.
Interactiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, in general, redusa in prezenta alimentelor. indeosebi produsele care contin calciu, incluzand laptele, dar si alti cationi polivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), pot sa interfere cu absorbtia Acid ibandronic Teva, asa cum reiese din studiile efectuate la animale. Din acest motiv, pacientele trebuie sa nu manance pe durata noptii (cel putin 6 ore) inainte de administrarea Acid ibandronic Teva si sa continue postul timp de 1 ora dupa administrarea de Acid ibandronic Teva (vezi pct.4.2).
Interactiuni cu alte medicamente
Nu sunt de asteptat interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excretie renala si nu este metabolizat.
Suplimentele alimentare care contin calciu, antiacidele si unele medicamente administrate pe cale
orala care contin cationi polivalenti.
Este posibil ca suplimentele care contin calciu, antiacidele si unele medicamente administrate pe cale orala care contin cationi polivalenti (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) sa interfere cu absorbtia Acid ibandronic Teva. De aceea, pacientele nu trebuie sa ia alte medicamente pe cale orala timp de cel putin 6 ore inainte de administrarea Acid ibandronic Teva si timp de 1 ora dupa administrarea Acid ibandronic Teva.
Acidul acetilsalicilic si AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si bifosfonatii sunt asociati cu aparitia iritatiei gastro-intestinale, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente inrolate in Studiul BM 16549, comparand regimul de administrare lunara cu cel al administrarii zilnice de acid ibandronic, 14% si 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H ) sau inhibitori ai pompei de protoni dupa unul si,
2
respectiv, doi ani. intre aceste paciente, incidenta evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o data pe luna a fost similara celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sanatosi de sex masculin si la femei in perioada post-menopauza, administrarea intravenoasa a ranitidinei a determinat o crestere de aproximativ 20% a biodisponibilitatii acidului ibandronic, probabil din cauza aciditatii gastrice scazute. Totusi, deoarece aceasta crestere se situeaza in variabilitatea normala a biodisponibilitatii acidului ibandronic, se considera ca nu este necesara ajustarea dozei daca Acid ibandronic Teva este administrata impreuna cu antagonisti H sau cu alte
2
substante active care determina cresterea pH-ului gastric.
Sarcina
Acid ibandronic Teva este destinat administrarii numai femeilor aflate in postmenopauza si nu trebuie
administrat femeilor aflate in perioada fertila.
Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la sobolani au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. De aceea, Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se stie daca acidul ibandronic este excretat in laptele matern. Studiile la sobolani femele care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte dupa administrare intravenoasa. Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. in studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, acidul ibandronic scade fertilitatea. in studiile efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
tinand cont de profilul farmacocinetic si farmacodinamic si de reactiile adverse raportate,
este de asteptat ca Acid ibandronic Teva sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Sumarul profilului de siguranta
Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactia anafilactica/soc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritatia gastro-intestinala, inflamatia oculara (vezi paragraful “Descrierea anumitor reactii adverse” si pct. 4.4).
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt artralgia si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt in general de scurta durata, de intensitate usoara sau moderata si se remit de obicei pe parcurs, in conditii de continuare a tratamentului, fara a necesita masuri terapeutice. (vezi paragraful “Afectiune asemanatoare gripei”).
Tabelul reactiilor adverse
in tabelul 1 este prezentata o lista competa a reactiilor adverse cunoscute. Siguranta administrarii orale
a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluata la 1251 paciente tratate in 4 studii clinice controlate
cu placebo, cu marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al
fracturilor desfasurat pe durata a trei ani (MF 4411).
intr-un studiu cu durata de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoza aflate in post-menopauza (BM 16549), profilurile generale de siguranta ale administrarii acidului ibandronic 150 mg o data pe luna si ale administrarii acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi au fost similare. Proportia generala a pacientelor la care a aparut o reactie adversa a fost de 22,7% si 25,0% pentru acidul ibandronic
150 mg o data pe luna dupa un an si, respectiv, doi ani. in majoritatea cazurilor acestea nu au determinat intreruperea tratamentului.
Reactiile adverse sunt listate in conformitate cu categoriile de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic 1/100), rare
(mai mare sau egal cu 1/10 000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu se poate estima din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: Reactii adverse la medicament care au aparut la femei aflate in postmenopauza carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile BM 16549 si MF 4411 de faza III si in experienta ulterioara punerii pe piata.
| Aparat, sistem, organ | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Exacerbare a astmului bronsic | Reactii de hipersensibilitate | Reactie anafilactica/soc anafilactic*† | |
| Tulburari demetabolism si nutritie | Hipocalcemie† | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli | ||
| Tulburarioculare | Inflamatiaoculara*† | |||
| Tulburari gastro- intestinale* | Esofagita, gastrita, boala de reflux gastro- esofagian, dispepsie, diaree, durere abdominala, greata | Esofagita inclusiv ulceratii sau stricturi esofagiene si disfagie, varsaturi, flatulenta | Duodenita | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanatatranzitorie | Angioedem, edem facial, urticarie | Sindrom Stevens- Johnson†, eritem polimorf†, dermatita buloasa | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie, mialgie, durere musculo- scheletica, crampe musculare, rigiditate musculo-scheletica | Durere de spate | Fracturi subtrohanteriene si fracturi atipice de diafiza femurala† | Osteonecroza de maxilar*†, osteonecroza canalului auditiv extern (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor)† |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Afectiune asemanatoare gripei* | Oboseala |
**Vezi informatiile suplimentare de mai jos
†Identificate in experienta ulterioara punerii pe piata.
Descrierea anumitor reactii adverse
Reactii adverse gastrointestinale
Pacientele cu antecedente de boala gastro-intestinala, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fara sangerare recenta sau spitalizare si pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse in studiul cu tratament administrat o data pe luna. La aceste paciente, nu au existat diferente intre incidentele evenimentelor adverse in portiunea superioara a tractului gastro-intestinal aparute in cazul regimului de tratament cu 150 mg o data pe luna comparativ cu cele aparute in cazul regimului de tratament cu 2,5 mg o data pe zi.
Afectiune asemanatoare gripei
Afectiunea asemanatoare gripei include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greata, pierderea poftei de mancare sau durere osoasa.
Osteonecroza de maxilar
Cazuri de osteonecroza de maxilar au fost raportate, in special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). in perioada ulterioara punerii pe piata a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar.
Inflamatia oculara
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestari ale inflamatiei oculare cum ar fi uveita, episclerita si sclerita. in unele cazuri, aceste evenimente nu au disparut decat in momentul in care tratamentul cu acid ibandronic a fost intrerupt.
Reactie anafilactica/soc anafilactic
La pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactie
anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Acid ibandronic Teva.
Cu toate acestea, pe baza informatiilor privind aceasta clasa de compusi, supradozajul pe cale orala poate consta in reactii adverse in portiunea superioara a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagita, gastrita sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega Acidului ibandronic Teva, trebuie administrate lapte sau antiacide si orice reactie adversa trebuie tratata simptomatic. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie induse varsaturile, iar pacienta trebuie sa ramana in ortostatism.
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05-BA06
Mecanism de actiune
Acidul ibandronic este un bisfosfonat cu potenta mare care apartine grupului de compusi bisfosfonati care contin azot si care actioneaza selectiv asupra tesutului osos si inhiba specific activitatea osteoclastelor, fara a afecta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate in postmenopauza, acidul ibandronic conduce la o crestere progresiva neta a masei de substanta osoasa si determina o incidenta scazuta a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentratiile din premenopauza.
Efecte farmacodinamice
Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La sobolanii tineri (crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este, si ea, inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase comparativ cu animalele netratate. Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor cu potenta crescuta al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizarii chiar la doze mai mari de 5000 de ori decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.
Atat administrarea zilnica cat si intermitenta (cu perioade lungi de pauza) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea unui os nou cu calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii zilnice cat si a celei intermitente cu interval de pauza de 9-10 saptamani a acidului ibandronic a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF 4411) in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea impotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).
intr-un studiu de bioechivalenta de faza I efectuat la 72 femei in post-menopauza carora li s-a administrat pe cale orala 150 mg la interval de 28 zile pana la un total de patru doze, inhibarea concentratiei plasmatice a CTX dupa administrarea primei doze a fost observata cel mai devreme dupa 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibarii 28%), cu o valoare medie a inhibitiei maxime (69%) observata 6 zile mai tarziu. Dupa administrarea celei de a treia si a patra doze, valoarea medie a inhibitiei maxime la 6 zile dupa administrarea dozei a fost 74% si a scazut la 56% la 28 zile dupa administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a intreruperii administrarii, a aparut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbtiei osoase.
Eficacitate clinica
Factorii de risc independenti, de exemplu valoarea DMO scazuta, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat si greutatea corporala scazuta, trebuie luati in considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice
Acid ibandronic 150 mg o data pe luna
Densitatea minerala osoasa (DMO)
Administrarea 150 mg acid ibandronic o data pe luna s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace precum si cea a acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi in ceea ce priveste cresterea DMO intr-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549) desfasurat pe durata a doi ani la femei in perioada post-menopauza cu osteoporoza (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS la inceput). Aceasta a fost demonstrata atat in analiza primara dupa un an cat si in analiza de confirmare a obiectivului primar dupa doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativa medie a modificarii DMO fata de valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru intreaga populatie inclusa in protocol) in studiul BM 16549
| Date obtinute dupa doi ani in studiulBM 16549 | Date obtinute dupa doi ani in studiulBM 16549 | |||
| Valori relative medii ale modificarii fata de valorile initiale % [Ii 95%] | Acid ibandronic 2,5 mgo data pe zi(N=318) | Acid Ibandronic 150 mg o data pe luna(N=320) | Acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi(N=294) | Acid Ibandronic 150 mg o data pe luna(N=291) |
| DMO coloana vertebrala lombaraL2-L4 | 3,9 [3,4, 4,3] | 4,9 [4,4, 5,3] | 5,0 [4,4, 5,5] | 6,6 [6,0, 7,1] |
| DMO a intreguluisold | 2,0 [1,7, 2,3] | 3,1 [2,8, 3,4] | 2,5 [2,1, 2,9] | 4,2 [3,8, 4,5] |
| DMO col femural | 1,7 [1,3, 2,1] | 2,2 [1,9, 2,6] | 1,9 [1,4, 2,4] | 3,1 [2,7, 3,6] |
| DMO trohanter | 3,2 [2,8, 3,7] | 4,6 [4,2, 5,1] | 4,0 [3,5, 4,5] | 6,2 [5,7, 6,7] |
in plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi superioara celei a acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi in ceea ce priveste cresterea DMO a coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p=0,002 si la doi ani, p mai mic0,001.
Dupa un an (analiza primara), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna au prezentat o crestere a DMO mai mare sau egala cu a valorii initiale (paciente cu raspuns terapeutic evidentiat prin cresterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi. Dupa doi ani, 93,5% (p=0,004) si 86,4% dintre pacientele care au primit acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au raspuns la tratament.
in cazul DMO a intregului sold, 90% (pmai mic0,001) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 76,7% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat dupa un an cresteri a valorii DMO a intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale. Dupa doi ani, 93,4% (pmai mic0,001) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 78,4% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat cresteri ale valorii DMO a intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale.
in cazul aplicarii unui criteriu mai strict, care asociaza atat DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cat si cea a intregului sold, 83,9% (pmai mic0,001) si 65,7% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat raspuns terapeutic dupa un an. Dupa doi ani, 87,1% (pmai mic0,001) si 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna si, respectiv, a 2,5 mg o data pe zi.
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scaderi semnificative clinic ale valorilor concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele stabilite in care s-au facut determinari, adica lunile 3, 6, 12 si 24. Dupa un an (analiza primara) modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de –76% in cazul administrarii acid ibandronic 150 mg o data pe luna si –67% in cazul administrarii de acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi. Dupa doi ani, modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de –68% si –62% in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna si, respectiv, a 2,5 mg o data pe zi.
Dupa un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 73,9% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat raspuns terapeutic (definit ca o scadere mai mic de50% fata de valoarea initiala). Dupa doi ani 78,7% (p=0,002) si 65,6% dintre paciente au prezentat raspuns terapeutic in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna si, respectiv, a 2,5 mg o data pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de asteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor precum administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi
in studiul clinic initial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), efectuat timp de 3 ani s-a demonstrat o scadere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale evidentiate clinic, morfometric si radiografic (tabel 3). in acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat in cazul administrarii in doze orale de 2,5 mg o data pe zi si de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi din ziua respectiva (perioada de post alimentar dupa administrare). Studiul a inrolat femei cu varsta cuprinsa intre 55 pana la 80 ani, care erau de cel putin 5 ani in perioada post-menopauza, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare intre 2 si 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauza (scor T) la cel putin o vertebra (L1-L4) si care au avut una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Tuturor pacientelor li
s-au administrat zilnic cate 500 mg calciu si cate 400 UI vitamina D. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a demonstrat nici o reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenta fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusa, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p=0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidentiat in plus prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime comparativ cu placebo (p mai mic0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (Ii% 95%)
| Placebo (N=974) | Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=977) | |
| Reducerea riscului relativNoi fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 62% (40,9, 75,1) | |
| Incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 9,56% (7,5, 11,7) | 4,68% (3,2, 6,2) |
| Reducerea riscului relativ de fractura vertebrala evidentiata clinic | 49%(14,03, 69,49) | |
| Incidenta fracturilor vertebrale evidentiateclinic | 5.33%(3,73, 6,92) | 2,75%(1,61, 3,89) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportatala valoarea initiala a acesteia la nivelulcoloanei vertebrale lombare, in cel de al treilea an | 1,26% (0,8, 1,7) | 6,54% (6,1, 7,0) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportatala valoarea initiala a acesteia la nivelulintregului sold, in cel de al treilea an | -0,69%(-1,0, -0,4) | 3,36%(3,0, 3,7) |
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior intr-o analiza a subpopulatiilor de paciente care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populatia generala.
Tabelul 4: Rezultatele unui studiu MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,Ii 95%), la pacientele care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5.
| Placebo (N=587) | Acid ibandronic 2,5 mg pe zi(N=575) | |
| Reducerea riscului relativNoi fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 59% (34,5, 74,3) | |
| Incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 12,54% (9,53, 15,55) | 5,36% (3,31, 7,41) |
| Reducerea riscului relativ de fractura vertebrala evidentiata clinic | 50% (9,49, 71,91) | |
| Incidenta fracturilor vertebraleevidentiate clinic | 6,97% (4,67, 9,27) | 3,57% (1,89, 5,24) |
| Valoarea medie a variatiei DMO raportata la valoarea initiala a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, in cel de al treilea an | 1,13% (0,6, 1,7) | 7.01% (6,5, 7,6) |
| Valoarea medie a variatiei DMOraportata la valoarea initiala a acesteiala nivelul intregului sold, in cel de al treilea an | -0,70% (-1,1, -0,2) | 3,59% (3,1, 4,1) |
in populatia generala de pacienti din studiul MF 4411 nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, totusi administrarea zilnica de ibandronat pare a fi eficienta in subpopulatia cu risc crescut (DMO col femural, scorT mai mic -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractura de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat cresterea progresiva a DMO la niveluri vertebrale si nevertebrale ale scheletului.
Cresterea DMO a coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% si de 6,5%, comparativ cu placebo si, respectiv cu valoarea initiala. Comparativ cu valoarea initiala, cresterea la nivelul intregului sold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la nivelurile din pre- menopauza si reducerea maxima obtinuta intr-o perioada de 3-6 luni. O reducere semnificativa clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. Dupa intreruperea tratamentului, exista o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbtiei osoase crescute asociate cu osteoporoza in post-menopauza. Analiza histologica a biopsiei osoase dupa 2 si 3 ani de tratament la femeile in post- menopauza a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat nici un defect de mineralizare.
Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2)
Nu sunt disponibile date referitoare la siguranta si eficacitatea acidului ibandronic la copii si adolescenti, deoarece nu a fost studiata la aceasta grupa de varsta.
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii la animale si la om.
Absorbtie
Absorbtia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapida, dupa administrarea orala iar cresterea concentratiilor plasmatice este proportionala cu doza administrata pana la doza orala de 50 mg, cu cresteri mai mari decat cele proportionale cu doza observate peste aceasta doza. Concentratiile plasmatice maxime s-au observat in decurs de 0,5 pana la 2 ore (in medie 1 ora), in cazul administrarii in conditii de post alimentar, iar biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbtiei este redusa cand este administrat impreuna cu alimente sau bauturi (altele decat apa). Biodisponibilitatea este scazuta cu aproximativ 90% daca acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observata la pacientele care nu au ingerat alimente sau bauturi. Nu s-a evidentiat reducerea semnificativa a biodisponibilitatii in cazul in care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de prima masa a zilei. Atat biodisponibilitatea, cat si cresterile DMO sunt reduse, daca alimentele sau bauturile sunt ingerate la mai putin de 60 minute dupa administrarea de acid ibandronic.
Distributie
Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l si proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi 40-50% din doza aflata in circulatie. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinata in vitro, la concentratii terapeutice) si, ca urmare, interactiunile cu alte medicamente, datorate deplasarii au un potential mic.
Metabolizare
Nu exista dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau la om.
Eliminare
Fractia absorbita de acid ibandronic este eliminata din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40- 50% la femeile in post-menopauza), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renala . Fractia neabsorbita de acid ibandronic este eliminata nemodificata in materiile fecale.
Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti observati este larg, timpul de injumatatire plasmatica terminal aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica terminal sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul celorlalti bisfosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valoarea concentratiilor maxime in decurs de 3 si 8 ore dupa administrare intravenoasa si, respectiv, orala.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii in intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase in post-menopauza) reprezinta 50- 60% din clearance-ul total si este dependent de clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta intre clearance-ul total aparent si clearance-ul renal reflecta preluarea acidului ibandronic de catre os.
Mecanismul secretiei renale nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active. in plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450
la sobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Sexul
La femei si barbati, biodisponibilitatea si farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasa
Nu existã dovezi de diferente interetnice semnificative clinic intre asiatici si caucazieni in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Existã doar foarte putine date disponibile cu privire la pacientele de origine africanã.
Pacientii cu insuficienta renala
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienta renala este
dependent in mod linear cu clearance-ul creatininei.
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (CLcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min) cum s-a demonstrat intr-un studiu BM 16549 in care majoritatea pacientelor au avut insuficienta renala usora pana la moderata.
Pacientele cu insuficienta renala severa (CLcr mai mic de 30 ml/min) care au primit zilnic o doza orala de 10mg acid ibandronic timp de 21 zile au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari decat pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg, clearance-ul total, renal si non-renal au scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Datorita experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4). Proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu au fost evaluate la pacientele aflate in stadii terminale ale bolii renale tratate prin alte metode decat prin hemodializa. La aceste paciente, proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc si, ca urmare acidul ibandronic nu trebuie utilizat in astfel de cazuri.
Pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
Nu exista date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excretie renala si prin preluarea de catre os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesara la pacientele cu insuficienta hepatica.
Varstnicii (vezi pct. 4.2)
intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala scade cu varsta, acesta este singurul factor care trebuie luat in considerare (vezi pct. insuficienta renala).
Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1)
Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de varsta.
Date preclinice de sigurantaEfectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la caine numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat carcinogenitate. Testele de genotoxicitate nu au evidentiat nici o dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra functiei de reproducere:
Nu a existat nici o dovada a efectului toxic direct asupra fatului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la sobolanii si iepurii carora li s-a administrat pe cale orala acid ibandronic si nu au existat reactii adverse asupra dezvoltarii la generatia F1 la sobolani la o expunere de cel putin 35 de ori mai mare decat expunerea la om. in studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, efectele asupra fertilitatii au constat in cresterea pierderilor in perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi si mai mari. in studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1mg/kg si zi si scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg si zi si la femei la doze de 1,2 mg/kg si zi. Reactiile adverse ale acidului ibandronic in studiile de toxicitate reproductiva la sobolan au fost cele observate la clasa bisfosfonatilor. Acestea includ o scadere a numarului de locuri de implantare, interferenta cu nasterea naturala (distocie) si o crestere a malformatiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).