Acid Zoledronic Accord 4mg/5ml, 5ml, Accord

Indicatii
Prevenirea manifestarilor osoase (fracturi patologice, compresie spinala, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusa de tumori) la pacienti adulti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa.

Tratamentul pacientilor adulti cu hipercalcemie indusa de tumori (HIT).

Dozaj
Acid zoledronic Accord trebuie prescris si utilizat numai de catre medici cu experienta in administrarea intravenoasa a bifosfonatilor. Pacientilor tratati cu Acid zoledronic Accord trebuie sa li se furnizeze prospectul si cardul pacientului.

Doze

Prevenirea manifestarilor osoase la pacientii cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa

Adulti si varstnici

Doza recomandata pentru prevenirea manifestarilor osoase la pacienti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa este de 4 mg acid zoledronic la interval de 3 pana la 4 saptamani.

De asemenea, pacientilor trebuie sa li se administreze oral, zilnic, un supliment care contine calciu 500 mg si vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacientii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestarilor osoase trebuie sa tina cont de faptul ca debutul efectului tratamentului apare la 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulti si varstnici

Doza recomandata in hipercalcemie (calcemia corectata in functie de albuminemie 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este de o doza unica de acid zoledronic 4 mg.

Insuficienta renala

HIT:

Tratamentul cu Acid zoledronic Accord la pacientii cu HIT si insuficienta renala severa trebuie luat in considerare numai dupa evaluarea riscurilor si beneficiilor tratamentului. Pacientii cu creatininemia mai mare de 400 µmol/l sau mai mare de 4,5 mg/dl au fost exclusi din studiile clinice. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu HIT a caror creatininemie mai mic de 400 µmol/l sau mai mic de 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestarilor osoase la pacientii cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa:

Cand este initiat tratamentul cu acid zoledronic la pacientii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice induse de tumori solide, trebuie determinate creatininemia si clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizand formula Cockcroft-Gault. Acidul zoledronic nu este recomandat pacientilor care prezinta insuficienta renala severa inaintea initierii tratamentului, care pentru aceasta grupa de pacienti este definita prin Clcr mai mic de 30 ml/min. In studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacientii cu creatininemia mai mare de 265 µmol/l sau mai mare de 3,0 mg/dl au fost exclusi.

La pacientii cu metastaze osoase care prezinta insuficienta renala usoara pana la moderata inainte de inceperea tratamentului, care pentru aceasta grupa de pacienti este definita prin Clcr 30-60 ml/min, este recomandata urmatoarea doza de acid zoledronic (vezi de asemenea pct. 4.4):

* Dozele au fost calculate presupunand ASC tinta de 0,66 (mgora/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipeaza ca administrarea de doze reduse la pacientii cu insuficienta renala va realiza aceeasi ASC ca cea observata la pacientii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

Dupa initierea tratamentului, creatininemia trebuie masurata inainte de administrarea fiecarei doze de acid zoledronic, iar tratamentul trebuie intrerupt daca functia renala s-a deteriorat. In studiile clinice, deteriorarea renala a fost definita dupa cum urmeaza:

Pentru pacientii cu o creatininemie initiala normala (mai mica de 1,4 mg/dl or mai mica de 124 µmol/l), o crestere de 0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;

Pentru pacientii cu creatininemie initiala anormala (mai mare de 1,4 mg/dl sau mai mare de 124 µmol/l), o crestere de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.

In studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai in cazul in care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea initiala (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu aceeasi doza ca aceea administrata anterior intreruperii tratamentului.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea acidului zoledronic la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare intravenoasa.

Acid zoledronic Accord 4 mg concentrat pentru solutie perfuzabila, reconstituita si diluata ulterior in 100 ml (vezi pct. 6.6) trebuie administrata sub forma unei perfuzii unice, intr-un interval de minimum 15 minute.

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, se recomanda doze reduse de acid zoledronic (vezi pct. Doze de mai sus si pct. 4.4).

Instructiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Accord

Se extrage un volum corespunzator din concentrat, conform necesarului, dupa cum urmeaza:

• 4,4 ml pentru o doza de 3,5 mg
• 4,1 ml pentru o doza de 3,3 mg
• 3,8 ml pentru o doza de 3,0 mg

Pentru instructiuni privind diluarea acidului zoledronic, inainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasa trebuie diluata in continuare cu 100 ml solutie sterila de clorura de sodiu 0,9% m/v sau solutie de glucoza 5% m/v. Doza trebuie administrata intr-o singura perfuzie intravenoasa, cu durata de cel putin 15 minute.

Acid zoledronic Accord concentrat pentru solutie perfuzabila nu trebuie amestecat cu solutii perfuzabile care contin calciu sau alti cationi bivalenti, cum este solutia Ringer lactat, si trebuie administrata sub forma de injectie intravenoasa unica, printr-o linie separata de perfuzare.

Pacientii trebuie mentinuti bine hidratati inaintea si in timpul administrarii acidului zoledronic.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti bifosfonati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Alaptare (vezi pct. 4.6)

Atentionari
Generalitati

Pacientii trebuie evaluati inainte de administrarea acidului zoledronic, in scopul asigurarii ca acestia sunt hidratati in mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitata la pacientii cu risc de insuficienta cardiaca.

Parametrii metabolici standard asociati hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia si magneziemia, trebuie supravegheati atent dupa inceperea tratamentului cu acid zoledronic. Daca apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. In general, pacientii cu hipercalcemie netratata prezinta un anumit grad de insuficienta renala, de aceea trebuie avuta in vedere supravegherea atenta a functiei renale.

Acid zoledronic Accord contine aceeasi substanta activa ca Aclasta (acid zoledronic). Pacientilor carora li se administreaza Acid zoledronic Accord nu trebuie sa li se administreze concomitent si Aclasta sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Insuficienta renala

Pacientii cu HIT care prezinta semne ale unei deteriorari a functiei renale trebuie evaluati adecvat, avand in vedere daca beneficiul potential la continuarea tratamentului cu acid zoledronic depaseste riscul potential.

Decizia tratarii pacientilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestarilor osoase trebuie sa aiba in vedere faptul ca instalarea efectului tratamentul se face in 2-3 luni.

Administrarea acidului zoledronic a fost asociata cu raportari de disfunctie renala. Factorii care pot creste posibilitatea de deteriorare a functiei renale includ deshidratarea, preexistenta insuficientei renale, administrari repetate de acid zoledronic si alti bifosfonati, precum si utilizarea de alte medicamente cu potential nefrotoxic. Desi riscul se reduce in cazul administrarii dozei de acid zoledronic 4 mg intr-un interval de 15 minute, deteriorarea functiei renale se poate totusi produce. Au fost raportate deteriorare a functiei renale, progresie la insuficienta renala si necesitatea instituirii procedurii de dializa dupa administrarea dozei initiale sau a unei doze unice de acid zoledronic.

Cresteri ale creatininemiei pot sa apara la unii pacienti in cazul administrarii repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea manifestarilor osoase, dar cu o frecventa mai redusa.

Inaintea administrarii fiecarei doze de acid zoledronic, pacientilor trebuie sa le fie determinata creatininemia. La inceputul tratamentului, la pacientii cu metastaze osoase care prezinta insuficienta renala usoara pana la moderata se recomanda doze mai scazute de acid zoledronic. La pacientii care prezinta semne ale unei deteriorari evidente a functiei renale in timpul tratamentului administrarea de acid zoledronic trebuie intrerupta. Administrarea de acid zoledronic trebuie reluata numai atunci cand creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea initiala. Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu aceeasi doza ca cea administrata anterior intreruperii tratamentului.

Din cauza potentialului impact al acidului zoledronic asupra functiei renale, a lipsei datelor de siguranta clinica la pacientii cu insuficienta renala severa la initierea tratamentului (definita in studiile clinice prin creatininemie 400 µmol/l sau 4,5 mg/dl pentru pacientii cu HIT si 265 µmol/l sau 3,0 mg/dl pentru pacientii cu neoplasm si, respectiv, cu metastaze osoase) si a datelor farmacocinetice limitate la pacientii cu insuficienta renala severa la initierea tratamentului (clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min), nu este recomandata utilizarea acid zoledronic la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica

Deoarece la pacientii cu insuficienta hepatica severa datele clinice disponibile sunt limitate, pentru aceasta grupa de pacienti nu se pot face recomandari specifice.

Osteonecroza

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata mai putin frecvent in studii clinice la pacientii carora li s-a administrat Acid zoledronic Accord. Experienta de dupa punerea pe piata si din literatura de specialitate sugereaza o frecventa mai mare a raportarilor OM in functie de tipul tumorii (cancer mamar in stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul ca incidenta OM a fost mai mare la pacientii cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1).

La pacientii cu leziuni deschise, nevindecate, ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate, cu exceptia situatiilor considerate urgente medicale. Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate de preventie si o evaluare a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu bifosfonati la pacientii cu factori concomitenti de risc.

Trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc la evaluarea riscului de aparitie a OM la fiecare pacient:

• Potenta bifosfonatului (un risc mai mare in cazul substantelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de bifosfonat.
• Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infectie), fumat.
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului si gatului, administrare de corticosteroizi.
• Antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extractii dentare) si proteze dentare montate necorespunzator

Toti pacientii trebuie incurajati sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Acid zoledronic Accord.

Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta reflectie si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu acid zoledronic. In cazul pacientilor la care apare osteonecroza de maxilar in timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentara poate agrava afectiunea. In cazul pacientilor care necesita proceduri stomatologice, nu exista date disponibile care sa sugereze daca intreruperea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul de osteonecroza de maxilar.

Schema de tratament pentru pacientii care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu acid zoledronic, pana cand boala se rezolva si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.

Osteonecroza la nivelul altor parti anatomice

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau trumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportari sporadice privind osteonecroza la nivelul altor parti anatomice, inclusiv sold si femur, cu precadere la pacienti adulti, cu cancer, tratati cu acid zoledronic.

Dureri musculo-scheletice

In experienta de dupa punerea pe piata, au fost raportate dureri osoase, articulare si/sau musculare puternice si ocazional incapacitante la pacientii carora li se administreaza acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportari au fost rare. Timpul scurs pana la declansarea simptomelor a variat de la o zi pana la cateva luni de la inceperea tratamentului. Majoritatea pacientilor au prezentat o ameliorare a simptomelor dupa incetarea tratamentului. La un grup de pacienti simptomele au reaparut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati, la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica, pana la finalizarea evaluarii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Hipocalcemie

S-a raportat hipocalcemie la pacientii tratati cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severa au fost raportate aritmie si reactii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie si tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severa, care au necesitat spitalizare. In unele cazuri, hipocalcemia poate avea potential letal (vezi pct. 4.8). Se recomanda precautie cand Acid zoledronic Accord este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece

acestea pot avea un efect sinergic care duce la aparitia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie masurate valorile calciului plasmatic si trebuie corectata hipocalcemia inainte de a initia tratamentul cu Acid zoledronic Accord. Pacientilor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si vitamina D in mod adecvat.

Acid zoledronic Accord contine sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, adica practic nu contine sodiu. Totusi, daca se utilizeaza o solutie salina comuna (solutie de clorura de sodiu 0,9% m/v) pentru diluarea Acidului zoledronic Accord inainte de administare, atunci doza de sodiu administrata va fi mai mare.

Interactiuni
In studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice si analgezice utilizate curent, fara sa apara interactiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezinta o legare semnificativa de proteinele plasmatice si nu inhiba enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunea clinica.

Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente a bifosfonatilor cu aminoglicozide, deoarece aceste substante active pot avea efect aditiv, determinand o scadere a calcemiei pentru perioade mai lungi decat cele necesare.

Se recomanda prudenta in cazul in care acidul zoledronic se utilizeaza concomitent cu alte medicamente cu potential nefrotoxic. De asemenea, in timpul tratamentului, trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei hipomagneziemiei.

La pacientii cu mielom multiplu, riscul disfunctiei renale poate fi crescut atunci cand acidul zoledronic este administrat in asociere cu talidomida.

Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente de acid zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat cresterea incidentei OM la pacientii tratati concomitent cu aceste medicamente.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la animalele carora li s-a administrat acid zoledronic au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Accord nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Femeilor cu potential fertil trebuie sa li se recomande sa evite sa ramana gravide.

Alaptarea

Nu se stie daca acidul zoledronic se excreta in laptele matern la om. Acidul zoledronic este contraindicat la femeile care alapteaza (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la sobolani pentru posibile reactii adverse asupra fertilitatii parintilor si generatiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizarii calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonatilor, distocie si intreruperea prematura a studiului. Astfel, aceste rezultate au impiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Reactiile adverse, cum sunt ametelile si somnolenta, pot avea o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, in cazul administrarii acidului zoledronic trebuie luate masuri de precautie pentru conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportata frecvent o reactie de faza acuta, cu simptome incluzand dureri osoase, febra, oboseala, artralgie, mialgie, rigiditate si artrita cu edematiere ulterioara a articulatiilor; aceste simptome dispar, de obicei, in cateva zile (vezi descrierea reactiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate a fi asociate administrarii acidului zoledronic in indicatiile aprobate sunt urmatoarele: insuficienta renala, osteonecroza de maxilar, reactie de faza acuta, hipocalcemie, fibrilatie atriala, anafilaxie, boala pulmonara interstitiala. Frecventele fiecaruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate in tabelul 1.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse, enumerate in tabelul 1, au fost in raportate in studiile clinice si in raportarile de dupa punerea pe piata, in special dupa tratamentul cronic cu acid zoledronic:

Tabelul 1
Reactiile adverse sunt ordonate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie:

• Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 si mai putin de 1/10)
• Mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100)
• Rare (1/10000 si mai putin de 1/1000)
• Foarte rare (mai putin de 1/10000)
• Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea anumitor reactii adverse

Insuficienta renala

Acid zoledronic a fost asociat cu raportari de disfunctie renala. Intr-o analiza globala a datelor de siguranta provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienti cu neoplazii in stadiu avansat care implica sistemul osos, frecventa reactiilor adverse de insuficienta renala, suspectate a fi asociate cu administrarea acidului zoledronic (reactii adverse) a fost dupa cum urmeaza: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostata (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare si alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creste potentialul deteriorarii functiei renale includ deshidratare, insuficienta renala preexistenta, administrari repetate de acid zoledronic sau alti bifosfonati, precum si utilizarea concomitenta a medicamentelor cu potential nefrotoxic sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decat cel recomandat in prezent. Deteriorarea renala, progresia pana la insuficienta renala si necesitatea instituirii procedurii de dializa au fost raportate la pacienti dupa administrarea dozei initiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroza (de maxilar) au fost raportate, in special la pacientii cu neoplasm tratati cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). Multor dintre acesti pacienti li s-au administrat chimioterapie si corticosteroizi. Acestia au prezentat semne de infectie locala, inclusiv osteomielita. Majoritatea raportarilor se refera la pacientii cu neoplasm dupa extractii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentara..

Fibrilatie atriala

In cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea si siguranta administrarii dozei de acid zoledronic 5 mg o data pe an comparativ cu placebo in tratamentul osteoporozei post-menopauza (OPM), incidenta generala a fibrilatiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientii carora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg si de 1,9% (75 din 3852) la pacientii carora li s-a administrat placebo. Incidenta reactiilor adverse grave constand in fibrilatie atriala a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientii carora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg si de 0,6% (22 din 3852) la pacientii carora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat in cadrul acestui studiu nu a fost observat in alte studii efectuate cu acid zoledronic, inclusiv cele cu efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrata la interval de 3-4 saptamani la pacienti cu neoplasme.

Mecanismul care sta la baza incidentei crescute a fibrilatiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reactie de faza acuta

Aceasta reactie adversa la medicament consta intr-o multitudine de simptome care includ febra, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremitatilor, greata, varsaturi, diaree, artralgie si artrita cu edematiere ulterioara a articulatiilor. Debutul are loc la 3 zile dupa perfuzarea acidului zoledronic, iar reactia este descrisa si folosind temenii de simptome pseudo-gripale sau post-doza.

Fracturi femurale atipice

In timpul experientei de dupa punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii adverse (frecventa rara):

Fracturi subtrohanteriene si fracturi de diafiza femurala atipice (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor).

Reactii adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia reprezinta un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului zoledronic in indicatiile aprobate. Pe baza revizuirii atat a studiului clinic, cat si a cazurilor raportate dupa punerea pe piata, exista suficiente dovezi pentru a sustine asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, si aparitia secundara a aritmiei cardiace. Mai mult, exista dovezi ale unei asocieri intre hipocalcemie si evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie si tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Experienta clinica privind intoxicatia acuta cu acid zoledronic este limitata. S-a raportat administrarea accidentala a unor doze de acid zoledronic de pana la 48 mg. Pacientii carora li s-au administrat doze mai mari decat cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheati cu atentie, deoarece s-au observat disfunctie renala (inclusiv insuficienta renala) si modificari ale valorilor concentratiilor plasmatice ale electrolitilor (inclusiv calciu, fosfor si magneziu). In eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu in perfuzie intravenoasa, atunci cand este indicat din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA08

Acidul zoledronic apartine clasei bifosfonatilor si are actiune predominanta la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbtiei osteoclastice osoase.

Actiunea selectiva a bifosfonatilor la nivelul osului se bazeaza pe inalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activitatii osteoclastice nu este inca elucidat. In studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhiba resorbtia osoasa, fara efecte defavorabile asupra formarii, mineralizarii sau proprietatilor mecanice ale osului.

In plus fata de actiunea puternica de inhibare a resorbtiei osoase, acidul zoledronic poseda, de asemenea, mai multe proprietati antitumorale, care pot contribui la eficacitatea sa globala in tratamentul metastazelor osoase. Urmatoarele proprietati au fost demonstrate in studiile preclinice:

In vivo: inhibare a resorbtiei osteoclastice osoase, care modifica microstructura maduvei osoase, facand-o mai putin permisiva la cresterea celulei tumorale, actiune antiangiogena si actiune analgezica.

In vitro: inhibare a proliferarii osteoblastice, actiune citostatica directa si pro-apoptotica asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, actiune anti- adeziva/anti-invaziva.

Rezultatele studiilor clinice in prevenirea manifestarilor osoase la pacienti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa

Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat doza de acid zoledronic 4 mg cu placebo in prevenirea manifestarilor osoase (MO) la pacientii cu neoplasm de prostata. Doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul pacientilor care au prezentat cel putin o modificare osoasa (MO), a intarziat timpul median pana la aparitia primei MO cu mai mare de 5 luni si a redus incidenta anuala a evenimentelor per pacient procentul morbiditatii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% in grupul de tratament cu acid zoledronic comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacientii carora li s-a administrat acid zoledronic au raportat cresteri mai mici ale durerii decat cei care carora li s-a administrat placebo, iar diferentele au devenit semnificative in lunile 3, 9, 21 si 24. Putini pacienti tratati cu acid zoledronic au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai putin pronuntate la pacientii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in tabelul 2.

In al doilea studiu care a inclus pacienti cu tumori solide altele decat neoplasm mamar sau neoplasm de prostata, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul pacientilor cu o MO, a intarziat timpul median pana la aparitia primei MO cu mai mare de 2 luni si a redus procentul de morbiditate scheletica. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% in grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in tabelul 3.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienti cu neoplasm de prostata carora li se administreaza terapie hormonala)

* Include fracturi vertebrale si non-vertebrale

** Reprezinta toate manifestarile osoase, numarul total, precum si timpul pana la fiecare manifestare osoasa din timpul studiului

NA Neatins NApl Neaplicabil

De asemenea, doza de acid zoledronic 4 mg a fost investigata intr-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienti diagnosticati cu metastaze osoase, induse de neoplasmul mamar, pentru a evalua efectul avut de acidul zoledronic asupra procentului manifestarilor osoase (MO), calculat ca numarul total de evenimente MO (excluzand hipercalcemia si modificat pentru fracturi anterioare), impartit la perioada totala de risc. Pacientilor li s-a administrat doza de acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru saptamani, timp de un an. Pacientii au fost distribuiti uniform in grupurile de tratament cu acid zoledronic si administrare de placebo.

Procentul MO (evenimente/persoana an) a fost de 0,628 in grupul de tratament cu acid zoledronic si de 1,096 in grupul la care s-a administrat placebo. Procentul pacientilor cu cel putin o MO (excluzand calcemia) a fost de 29,8% in grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% in grupul la care s- a administrat placebo (p=0,003). Timpul median pana la aparitia primei MO nu a fost atins la sfarsitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic si a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Intr-o analiza a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rata de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.

In grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o imbunatatire semnificativa statistic a scorurilor durerii (utilizand Registrul de Evidenta a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 saptamani si la fiecare moment ulterior de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Pe toata perioada de evaluare, in grupul tratat cu acid zoledronic, scorul durerii a fost sub valoarea initiala si reducerea durerii a fost insotita de o tendinta de scadere a scorului utilizarii analgezicelor.

Placebo

Acid zoledronic

Figura 1: Modificarile medii ale scorurilor RED fata de valoarea initiala. Diferentele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate (*p mai mic de 0,05)
Timpul in studiu (saptamani)

Studiul CZOL446EUS122/SWOG

Obiectivul principal al acestui studiu de observatie a fost estimarea incidentei cumulate a osteonecrozei de maxilar (OM) la 3 ani, la pacientii cu neoplazie, cu metastaze osoase, carora le-a fost administrat acid zoledronic. In scopul optimei reprezentari a serviciilor de sanatate asigurate atat de mediul academic cȃt si de cel comunitar, in functie de indicatiile clinice, s-a administrat un alt tratament oncologic, terapia de inhibare a activitatii osteoclastelor si interventie stomatologica. A fost recomandata o examinare dentara initiala, fara ca aceasta sa fie obligatorie.

In randul celor 3491 pacienti evaluabili, au fost confirmate 87 cazuri de diagnostic OM. Incidenta generala cumulata estimata a OM confirmata, la 3 ani, a fost de 2,8% (II 95%: 2,3-3,5%). Incidentele au fost 0,8% in anul 1 si 2,0% in anul 2. Incidentele OM confirmata la 3 ani au fost cele mai ridicate la pacientii cu mielom (4,3%) si cele mai reduse la pacientii cu cancer mamar (2,4%). Cazurile de OM confirmata au fost statistic semnificativ mai multe la pacientii cu mielom multiplu (p=0,03) decat la celelalte cazuri de cancer combinate.

Rezultatele studiului clinic in tratamentul HIT

Studiile clinice in hipercalcemia indusa de tumori (HIT) au demonstrat ca efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scaderea calcemiei si calciuriei. In studii de doza de faza I, la pacienti cu hipercalcemie indusa de tumori (HIT) usoara pana la moderata, dozele eficace testate au avut valori in intervalul cuprins intre 1,2-2,5 mg.

Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a doua studii pivot multicentrice efectuate la pacienti cu HIT au fost combinate intr-o analiza planificata anterior. A existat o normalizare mai rapida a calcemiei corectate in functie de albuminemie in Ziua 4 pentru doza de acid zoledronic 8 mg si in Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg si 8 mg. Au fost observate urmatoarele procente de raspuns:

Tabelul 5: Procentul pacientilor cu HIT care au raspuns complet in studiile combinate, pe zile

Timpul median pana la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median pana la recadere (cresterea din nou a calcemiei corectata in functie de albuminemie 2,9 mmol/l) a fost de 30 pana la 40 zile pentru pacientii tratati cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei tratati cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg si 0,007 pentru doza de acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferente semnificative statistic intre cele doua doze de acid zoledronic.

In studiile clinice, la 69 de pacienti care au prezentat recadere sau nu au raspuns la tratamentul initial (acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu doza de acid zoledronic 8 mg. Procentul de raspuns la acesti pacienti a fost de aproximativ 52%. Deoarece la acesti pacienti tratamentul a fost reluat doar la doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt disponibile date care sa permita comparatia cu doza de acid zoledronic 4 mg.

In studiile clinice efectuate la pacienti cu hipercalcemie indusa de tumori (HIT), profilul general de siguranta pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 si 8 mg si pamidronat 90 mg) a fost similar in ceea ce priveste tipul si gravitatea.

Copii si adolescenti

Rezultatele studiilor clinice in tratamentul osteogenesis imperfecta severe la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 17 ani

Efectele acidului zoledronic administrat intravenos in tratamentul pacientilor copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 1 si 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severa (tipurile I, III si IV) au fost comparate cu administrarea intravenoasa de pamidronat in cadrul unui studiu international, multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 si 76 de pacienti in fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedata de o perioada de monitorizare de 4-9 saptamani, timp in care au fost administrate suplimente care contin vitamina D si calciu elementar timp de cel putin 2 saptamani. In cadrul programului clinic, pacientilor cu varsta de 1 an pana la mai putin de 3 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,025 mg/kg (pana la o doza unica maxima de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacientilor cu varsta de la 3 la 17 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,05 mg/kg (pana la o doza unica maxima de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu extins, pentru a cerceta siguranta generala si renala pe termen lung a acidului zoledronic administrat o data sau de doua ori pe an, pe o perioada extinsa de tratament de 12 luni, la copii si adolescenti care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat, in cadrul studiului principal.

Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuala fata de valoarea initiala a densitatii minerale osoase (DMO) in zona lombara, dupa 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non-inferioaritatea eficacitatii acidului zoledronic. In special, nu exista dovezi clare ale eficacitatii privind incidenta fracturilor sau privind durerea. Au fost raportate evenimente adverse constand in fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) si 14% (tibie) dintre pacientii tratati cu acid zoledronic fata de 12% si 5% dintre pacientii tratati cu pamidronat, diagnosticati cu osteogenesis imperfecta severa, indiferent de tipul bolii si cauzalitate dar, totusi, incidenta generala a fracturilor a fost comparabila la pacientii tratati cu acid zoledronic si cei tratati cu pamidronat: 43% (32/74) fata de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificila din cauza faptului ca fracturile sunt evenimente frecvente la pacientii cu osteogenesis imperfecta severa, ca parte a evolutiei bolii.

Tipurile de reactii adverse observate la aceasta grupa de pacienti au fost similare celor observate anterior la pacienti adulti cu tumori maligne in stadiu avansat care implica sistemul osos (vezi pct. 4.8). Reactiile adverse enumerate in functie de frecventa sunt prezentate in tabelul 6.

Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100)

Rare (1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 6: Reactiile adverse observate la copii si adolescenti cu osteogenesis imperfecta severa1

1 Reactiile adverse care au aparut cu frecvente mai mici de 5% au fost evaluate din punct de vedere medical si s-a aratat ca aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranta bine stabilit al acidului zoledronic (vezi pct. 4.8)

La pacientii copii si adolescenti cu osteogenesis imperfecta severa, administrarea de acid zoledronic pare a fi asociata cu riscuri mai pronuntate de reactie de faza acuta, hipocalcemie si tahicardie inexplicabila, in comparatie cu administrarea de pamidronat, dar aceasta diferenta s-a redus dupa perfuziile ulterioare.

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinta care contine acid zoledronic la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul hipercalcemiei induse de tumori si prevenirea manifestarilor osoase la pacienti cu tumori maligne in stadiu avansat, cu implicare osoasa (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Administrarea in perfuzie cu durata de 5 si 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 si 16 mg, ca doza unica sau doze repetate, la 64 pacienti, a furnizat urmatoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doza.

Dupa initierea perfuziei cu acid zoledronic, concentratiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc rapid, atingand concentratia plasmatica maxima la sfarsitul perioadei de perfuzare, urmata de o scadere rapida pana la mai putin de 10% din valoarea concentratiei plasmatice maxime dupa 4 ore si mai putin de 1% din valoarea concentratiei plasmatice maxime dupa 24 ore, cu o perioada ulterioara prelungita, de concentratii plasmatice foarte mici, care nu depasesc 0,1% din valoarea concentratiilor plasmatice maxime inainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic d