Aclexa 100mg, 30 capsule, KRKA

Indicatii
Aclexa este indicat la adulti in tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilozante.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2) trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare (CV) ale celecoxibului pot creste odata cu doza si durata expunerii, trebuie sa se utilizeze doza minima eficace si cea mai scurta durata posibila de tratament. Ameliorarea simptomatica si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales in cazul pacientilor cu artroza (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).

Artroza

Doza uzuala recomandata este de 200 mg celecoxib pe zi, administrata oral, in doza unica sau fractionata in 2 prize. La unii pacienti, cu insuficienta ameliorare a simptomatologiei, cresterea dozei la 200 mg celecoxib de doua ori pe zi poate duce la cresterea eficacitatii terapeutice. Daca dupa doua saptamani de tratament beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Poliartrita reumatoida

Doza initiala recomandata este de 200 mg celecoxib pe zi, administrata oral, in doua prize. Daca este necesar, doza poate fi crescuta ulterior la 200 mg celecoxib de doua ori pe zi. Daca dupa doua saptamani de tratament nu exista eficacitate terapeutica sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Spondilita anchilozanta

Doza zilnica recomandata este de 200 mg administrata, o data pe zi sau in doua prize. La unii pacienti, cu insuficienta ameliorare a simptomatologiei, cresterea dozei la 400 mg o data pe zi sau in doua prize poate duce la cresterea eficacitatii terapeutice. Daca dupa doua saptamani de tratament nu exista eficacitate terapeutica sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Doza maxima recomandata este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicatiile. Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Similar cu pacientii mai tineri, doza initiala este de 200 mg celecoxib pe zi. Daca este necesar, doza poate fi ulterior crescuta la 200 mg celecoxib de doua ori pe zi. In cazul pacientilor varstnici cu greutatea corporala sub 50 kg sunt recomandate precautii speciale (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata confirmata si cu valori ale concentratiei albuminei plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie initiat cu jumatate din doza recomandata. Experienta clinica este limitata la pacienti cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu exista suficienta experienta clinica cu celecoxib, in ceea ce priveste pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, de aceea tratamentul la acesti pacienti se va face cu prudenta (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti: tratamentul cu celecoxib nu este indicat copiilor si adolescentilor.

Pacienti metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9

La pacientii care sunt cunoscuti sau suspectati a fi metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9, pe baza genotipului sau a antecedentelor/experientei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenta, deoarece riscul aparitiei reactiilor adverse dependente de doza este crescut. Trebuie luata in considerare reducerea dozei pana la jumatate din cea mai mica doza recomandata (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Administrare orala

Capsula trebuie inghitita intreaga, cu o cantitate suficienta de apa. Aclexa poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.

Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro-intestinale.

Pacienti cu astm bronsic, rinita acuta, polipoza nazala, angioedem, urticarie sau alte reactii alergice dupa administrarea de acid acetilsalicilic (aspirina) sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2.

Sarcina si femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). La doua specii de animale studiate s-a demonstrat potentialul celecoxibului de a induce malformatii (vezi pct. 4.6 si 5.3). Nu se cunoaste riscul potential asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.

Alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).

Disfunctie hepatica severa (albumina plasmatica mai mic de 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).

Pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min.

Boli inflamatorii intestinale.

Insuficienta cardiaca congestiva (clasele NYHA II-IV).

Boala cardiaca ischemica confirmata, boala arteriala periferica si/sau boala vasculara cerebrala.

Atentionari
Efecte asupra tractului gastrointestinal (GI)

La pacientii tratati cu celecoxib au fost inregistrate complicatii la nivelul tractului gastro-intestinal superior si inferior (perforatii si ulceratii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori letale. Se recomanda prudenta la pacientii cu risc de aparitie a complicatiilor gastro-intestinale ca urmare a tratamentului cu AINS, la pacientii varstnici care utilizeaza concomitent AINS sau antiagregante plachetare (cum este acidul acetilsalicilic) sau glucocorticoizi, la pacienti consumatori de alcool etilic sau la pacientii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceratiile sau hemoragiile gastro-intestinale.

La pacientii care utilizeaza acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici) concomitent cu celecoxib exista un risc suplimentar crescut de reactii adverse gastro-intestinale (ulceratii sau alte complicatii gastro- intestinale). In studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrata o diferenta semnificativa intre administrarea asocierii de inhibitorii selectivi ai COX-2 si acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii de AINS si acid acetilsalicilic in ceea ce priveste profilul de siguranta gastro- intestinala (vezi pct. 5.1).

Utilizare concomitenta de AINS

Utilizarea concomitenta de celecoxib si un AINS, altul decat acidul acetilsalicilic, trebuie evitata.

Efecte cardiovasculare

In cadrul unui studiu pe termen lung, controlat placebo, efectuat la subiecti cu polipoza adenomatoasa sporadica, s-a observat un numar crescut de evenimente cardiovasculare (CV) grave, inclusiv infarct miocardic, la pacientii tratati cu celecoxib in doze de 200 mg de doua ori pe zi si de 400 mg de doua ori pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).

Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creste odata cu cresterea dozei sau a duratei de expunere, trebuie recurs la cea mai scurta durata posibila de tratament si la cea mai mica doza eficace. AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu un risc crescut de reactii adverse cardiovasculare si trombotice la utilizare pe termen indelungat. Marimea exacta a riscului asociat cu utilizarea unei singure doze nu a fost determinata si nici durata exacta a tratamentului asociata cu cresterea riscului. Ameliorarea simptomatica si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).

Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu celecoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic in profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezinta efecte antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie intrerupte (vezi pct. 5.1).

Retentie hidrica si edeme

Similar altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, la pacientii tratati cu celecoxib au fost observate fenomene de retentie hidrica si edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, disfunctie ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la pacientii cu edeme preexistente de orice alta etiologie, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea functiei renale si retentie hidrica consecutiva. De asemenea, este necesara prudenta la pacientii tratati cu diuretice sau care prezinta risc de hipovolemie.

Hipertensiune arteriala

Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putand contribui la o incidenta crescuta a evenimentelor adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arteriala trebuie monitorizata indeaproape pe durata initierii tratamentului cu celecoxib si pe parcursul tratamentului.

Efecte hepatice si renale

Disfunctia renala sau disfunctia hepatica si, in special, disfunctia cardiaca, sunt mai posibile la varstnici; de aceea, la varstnici este necesara supraveghere medicala atenta.

AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renala. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat ca efectele renale sunt similare cu cele observate in cazul tratamentului cu AINS. Pacientii cu cel mai mare risc de toxicitate renala sunt cei cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, pacientii tratati cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, precum si persoanele varstnice. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reactii hepatice severe, inclusiv hepatita fulminanta (in unele cazuri letala), necroza hepatica si insuficienta hepatica (in unele cazuri letala sau care necesita transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul pana la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au aparut in decurs de o luna de la initierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Daca in timpul tratamentului apar disfunctii ale oricarui organ sau ale oricarui sistem dintre cele mentionate mai sus, trebuie luate masurile corespunzatoare si trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul inhiba CYP2D6. Desi aceasta enzima nu este puternic inhibata, poate fi necesara stabilirea individuala a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Pacienti metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9

Pacientii cunoscuti ca metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 trebuie tratati cu prudenta (vezi pct. 5.2).

Reactii de hipersensibilitate la nivel cutanat si sistemic

Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reactii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza toxica epidermica (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai mare de aparitie al acestor reactii pare a fi la inceputul tratamentului: debutul acestor reactii a avut loc in prima luna de tratament, in majoritatea cazurilor. La pacientii tratati cu celecoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave (incluzand anafilaxie, angioedem si eruptii induse de medicament asociate cu eozinofilie si simptome sistemice – sindrom de hipersensibilitate) (vezi pct. 4.8). Pacientii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau cu antecedente de alergie la orice alt medicament pot prezenta un risc mai mare de aparitie a reactiilor cutanate grave sau a celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de eruptie cutanata, leziune mucoasa sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie intrerupt.

Efecte generale

Celecoxibul poate masca febra si alte semne de inflamatie.

Tratament concomitent cu anticoagulante orale

La pacientii aflati in tratament concomitent cu warfarina, s-au raportat reactii adverse hemoragice grave, unele dintre acestea letale. In cadrul tratamentului concomitent s-a raportat o crestere a timpului de protrombina (INR). De aceea, INR trebuie monitorizat cu atentie la pacientii tratati cu anticoagulante orale de tip warfarina/cumarina, in special la initierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitenta de anticoagulante si AINS poate creste riscul de sangerare. Este necesara prudenta la utilizarea concomitenta de celecoxib si warfarina sau alte anticoagulante orale, inclusiv anticoagulante mai noi (de exemplu, apixaban, dabigatran si rivaroxaban).

Excipienti

Aclexa contine lactoza si sodiu.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsula, de aceea poate fi considerat "fara sodiu".

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Anticoagulante

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacientii tratati concomitent cu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice, in mod deosebit in primele zile de la debutul tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece la acesti pacienti exista un risc crescut pentru complicatiile hemoragice. De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale, timpul de protrombina INR trebuie atent monitorizat, mai ales in primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau in timpul modificarii dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate cresterii timpului de protrombina, uneori letale, mai ales la varstnicii tratati concomitent cu celecoxib si warfarina.

Antihipertensive

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, inclusiv al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), antagonistilor receptorilor angiotensinei II (ARAII), diureticelor si beta-blocantelor. Similar AINS, riscul de insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila, poate creste la unii pacienti cu disfunctie renala (de exemplu pacienti deshidratati sau varstnici) atunci cand inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonistii receptorilor pentru angiotensina II si/sau diureticele sunt utilizate concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrari concomitente trebuie efectuate cu prudenta, in special la pacientii varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod adecvat, iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea terapiei concomitente si periodic in timpul acesteia.

Intr-un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienti cu hipertensiune arteriala de gradul I si II controlata cu lisinopril, administrarea de celecoxib in doza de 200 mg de doua ori pe zi nu a determinat cresteri clinic semnificative ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice medii zilnice, masurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore, comparativ cu placebo. Dintre pacientii tratati cu celecoxib in doza de 200 mg de doua ori pe zi, 48% au fost considerati ca nu au raspuns la terapia cu lisinopril la vizita medicala finala (lipsa raspunsului terapeutic a fost definita fie ca tensiune arteriala diastolica masurata la manseta mai mult de 90 mmHg, fie prin crestere a tensiunii arteriale diastolice masurate la manseta mai mare de 10%, comparativ cu valoarea initiala), in comparatie cu 27% dintre pacientii la care s-a administrat placebo; aceasta diferenta a fost semnificativa statistic.

Ciclosporina si tacrolimus

Administrarea concomitenta de AINS si ciclosporina sau tacrolimus poate creste efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau, respectiv, al tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Acid acetilsalicilic

Celecoxibul poate fi utilizat in asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al acidului acetilsalicilic in profilaxia afectiunilor (CV). In studiile comunicate, similar altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceratii sau alte complicatii gastro-intestinale in cazul administrarii concomitente de acid acetilsalicilic in doze mici, comparativ cu situatiile in care a fost administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).

Interactiuni farmacocinetice

Efectele celecoxibului asupra altor medicamente

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Concentratiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru aceasta enzima pot creste in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei - ISRS), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate ale dozelor substraturilor enzimei CYP2D6 atunci cand se initiaza tratamentul cu celecoxib sau in timpul cresterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitenta de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi a determinat cresteri de 2,6 ori si de 1,5 ori ale concentratiilor plasmatice ale dextrometorfanului si metoprololului (substraturi ale CYP2D6). Aceste cresteri se datoreaza inhibarii de catre celecoxib a metabolizarii substratului de catre izoenzima CYP2D6.

Inhibare a CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potential de inhibare a metabolizarii prin intermediul CYP2C19. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul si imipramina.

Contraceptive orale

Intr-un studiu de interactiune, celecoxibul nu a influentat in mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor cu administrare orala (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).

Glibenclamida/tolbutamida

Celecoxibul nu modifica relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau glibenclamidei.

Metotrexat

La pacientii cu poliartrita reumatoida, celecoxibul nu a influentat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate in reumatologie). Totusi, la initierea sau intreruperea tratamentului cu celecoxib, pacientii trebuie supravegheati cu atentie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor doua medicamente.

Litiu

La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta de celecoxib in doza de 200 mg de doua ori pe zi si litiu in doza de 450 mg de doua ori pe zi a dus la o crestere medie a concentratiei plasmatice maxime a litiului (Cmax) cu 16% si a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a litiului cu 18%. De aceea, pacientii tratati cu litiu trebuie supravegheati cu atentie la initierea sau intreruperea tratamentului cu celecoxib.

Efectele altor medicamente asupra celecoxibului

Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9

La subiectii care sunt metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 si care au prezentat expunere sistemica crescuta la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9, cum este fluconazolul, poate determina cresteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrari concomitente trebuie evitate la subiectii cunoscuti a fi metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Inhibitori si inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat indeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumatate din doza recomandata in cazul pacientilor tratati cu fluconazol. Administrarea concomitenta a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doza de fluconazol 200 mg o data pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la cresterea medie a Cmax a celecoxibului cu 60% si a ASC a celecoxibului cu 130%. Administrarea concomitenta cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina si barbituricele, poate reduce concentratiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol si antiacide

Nu a fost observata modificarea farmacocineticii celecoxibului de catre ketoconazol sau antiacide.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune medicamentoasa au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Studiile preclinice la animale (sobolani si iepuri) au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere, inclusiv malformatii (vezi pct. 4.3 si 5.3). Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugereaza un risc crescut de avort spontan dupa utilizarea la inceputul sarcinii a inhibitorilor de sinteza a prostaglandinelor. Potentialul pentru riscul uman in timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul, ca si alte medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, poate determina inertie uterina si inchidere prematura a ductului arterial in ultimul trimestru.

In timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcina, AINS, inclusiv celecoxib, pot determina disfunctie renala fetala, care poate duce la reducerea volumului lichidului amniotic sau la oligohidramnios, in cazuri grave. Astfel de efecte pot aparea la scurt timp dupa initierea tratamentului si sunt de obicei reversibile.

Tratamentul cu celecoxib este contraindicat in timpul sarcinii si la femeile aflate in perioada fertila (vezi pct. 4.3). Daca femeia ramane gravida in timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie intrerupt.

Alaptarea

Celecoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan in concentratii similare cu cele plasmatice. Administrarea de celecoxib la un numar limitat de femei care alapteaza a demonstrat un foarte mic pasaj de celecoxib in laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Luand in considerare mecanismul de actiune, utilizarea AINS, inclusiv celecoxib, poate intarzia sau preveni ruptura foliculilor ovarieni, care a fost asociata cu infertilitate reversibila la unele femei.

Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe si clasificate dupa frecventa in Tabelul 1, reflectand datele din urmatoarele surse:

Reactiile adverse raportate la pacienti cu artroza si pacienti cu poliartrita reumatoida, cu rate de incidenta mai mari de 0,01% si mai mari decat cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate placebo si/sau activ, cu o durata de pana la 12 saptamani, cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg pana la 800 mg. In studiile suplimentare in care s-au utilizat medicamente AINS non-selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienti cu artrita au fost tratati cu celecoxib in doze zilnice de pana la 800 mg, incluzand aproximativ 2300 de pacienti tratati timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse observate la administrarea de celecoxib in aceste studii suplimentare au fost in concordanta cu cele observate la pacientii cu artroza si poliartrita reumatoida prezentate in Tabelul 1.

Reactiile adverse raportate cu rate de incidenta mai mari decat cele raportate pentru placebo, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in studii pe termen lung de preventie a polipilor, cu o durata de pana la 3 ani (studiile APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) si PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps), vezi pct. 5.1, Proprietati farmacodinamice - Siguranta Cardiovasculara – Studii pe termen lung implicand subiecti cu polipi adenomatosi sporadici).

Reactiile adverse raportate spontan dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate intr-o perioada de timp in care se estimeaza ca au fost tratati cu celecoxib mai mult de 70 de milioane de pacienti (doze, durata si indicatii diferite). Chiar daca acestea au fost identificate ca reactii raportate dupa punerea pe piata, au fost consultate rezultatatele studiilor clinice, pentru estimarea frecventei. Frecventele de aparitie se bazeaza pe o metaanaliza cumulativa a rezultatelor studiilor care au inclus 38102 pacienti.

Tabelul urmator prezinta reactiile adverse ale celecoxibului clasificate in grupe, conform terminologiei MedDRA si in functie de frecventa de aparitie:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

- Frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100)

- Rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tabelul 1. Reactii adverse provenind din studiile clinice cu celecoxib si activitatea de farmacovigilenta (Termeni Agreati MedDRA)1,2

In datele finale (determinate) ale studiilor APC si PreSAP la pacientii tratati cu celecoxib 400 mg zilnic pe o durata de pana la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct. 5.1), rata de incidenta cu mult mai mare comparativ cu cea raportata in cazul administrarii de placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienti (mai putin frecvente) si nu a existat o rata cu mult mai mare comparativ cu placebo pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferentiate pe tipuri).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Simptome

Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib si doze repetate de pana la 1200 mg celecoxib de doua ori pe zi au fost administrate subiectilor sanatosi timp de noua zile, fara reactii adverse semnificative clinic.

Tratament

In cazul suspectarii unui supradozaj, trebuie luate masuri adecvate de sustinere a functiilor vitale, de exemplu evacuarea continutului gastric, supraveghere medicala si, daca este necesar, tratament simptomatic. Este putin probabil ca dializa sa fie o metoda eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legarii in proportie mare de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare nesteroidiene si antireumatice; coxibi, codul ATC: M01AH01.

Mecanism de actiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2), in cazul administrarii orale la doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sanatosi, nu a fost observata o inhibare semnificativa statistic a COX-1 (evidentiata prin inhibarea formarii ex vivo a tromboxanului B2 [TxB2]).

Efecte farmacodinamice

Ciclooxigenaza este responsabila de formarea de prostaglandine. Au fost identificate doua izoforme COX-1 si COX-2. COX-2 este enzima izoforma care poate fi indusa de stimulii proinflamatori si este considerata ca fiind responsabila cu precadere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamatiei si reactiei febrile. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, nidare si inchiderea canalului arterial, reglarea functiei renale si a functiilor sistemului nervos central (inducerea reactiei febrile, perceptia durerii si functia cognitiva). De asemenea, poate sa participe la vindecarea ulcerului. S-a identificat COX-2 in tesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la barbati, dar importanta sa in vindecarea ulcerului nu a fost demonstrata.

Diferentele, in ceea ce priveste activitatea antiplachetara, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 si inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicatii clinice la pacientii cu risc de aparitie a reactiilor trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminua formarea prostaciclinelor sistemice (si, posibil, si a celor endoteliale), fara influentarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxazolul si alte antibiotice sulfonamidice).

Influentarea formarii de TxB2, care este un efect dependent de doza, a fost observata la doze mari de celecoxib. Totusi, la subiectii sanatosi, in studiile in care s-au administrat repetat doze mici de 600 mg de doua ori pe zi (de trei ori mai mari decat cea mai mare doza recomandata), celecoxibul nu a influentat agregarea plachetara si timpul de sangerare, comparativ cu placebo.

Eficacitate si siguranta clinica

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacitatii si sigurantei in tratamentul artrozei, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din gonartroza si coxartroza, la aproximativ 4200 pacienti, in cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de pana la 12 saptamani. De asemenea, a fost evaluat si in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din poliartrita reumatoida, la aproximativ 2100 pacienti, in cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de pana la 24 saptamani. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii in primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienti in cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de pana la 12 saptamani. In cadrul acestor studii, in cazul administrarii de doze de 100 mg de doua ori pe zi, 200 mg o data pe zi, 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg o data pe zi, celecoxibul a determinat imbunatatirea semnificativa a indicilor de durere, de evolutie generala a afectiunii si de activitate in spondilita anchilozanta.

Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic la nivelul etajului gastro-intestinal superior, incluzand aproximativ 4500 pacienti fara ulceratii initiale (celecoxibul a fost utilizat in doze de 50-400 mg de doua ori pe zi). In studiile care au implicat investigatii endoscopice, cu durata de 12 saptamani, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, fata de naproxen (1000 mg pe zi) si ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparatia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. In doua studii cu durata de 12 saptamani, procentajul pacientilor cu ulceratii gastro- duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit intre placebo si celecoxib administrat in doze de 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi.

Intr-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranta (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienti cu artroza si 2200 pacienti cu poliartrita reumatoida au fost tratati cu celecoxib in doza de 400 mg de doua ori pe zi (valoare de 4 ori si, respectiv, de 2 ori mai mare decat dozele terapeutice recomandate in artroza si poliartrita reumatoida), ibuprofen in doza de 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac in doza de 75 mg de doua ori pe zi (ambele la valoarea dozelor terapeutice). 22% din pacientii inrolati au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculara (CV). In cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforatii sau obstructii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferente statistic semnificative fata de tratamentul in monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, in ceea ce priveste ulcerele complicate, grupul tratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferente semnificative statistic (risc relativ 0,77, II 95% 0,41-1,46, pentru toata durata studiului). In cazul criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate si simptomatice – incidenta a fost semnificativ mai mica in cazul grupului tratat cu celecoxib fata de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, II 95% 0,45-0,97, dar nu si fata de grupul tratat cu diclofenac. Pacientii tratati concomitent cu celecoxib si acid acetilsalicilic in doze mici au prezentat o rata de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, fata de cei tratati numai cu celecoxib. Incidenta clinic semnificativa a diminuarii concentratiei de hemoglobina (mai mare de 2 g/dl), confirmata prin teste repetate, a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu celecoxib, fata de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, II 95% 0,17- 0,48). Incidenta semnificativ mai mica a acestui eveniment in cazul celecoxibului s-a mentinut si in prezenta si in absenta tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Intr-un studiu prospectiv randomizat de siguranta, cu o durata de 24 de saptamani, efectuat la pacienti cu varsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (nu au fost inclusi pacientii care utilizau acid acetilsalicilic), procentul de pacienti cu scaderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) si/sau ale hematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinala, a fost mai mic in cazul pacientilor tratati cu celecoxib in doza de 200 mg de doua ori pe zi (N=2238) fata de pacientii tratati cu diclofenac sub forma de comprimate cu eliberare prelungita in doza de 75 mg de doua ori pe zi si cu omeprazol in doza de 20 mg o data pe zi (N=2246) (0,2% fata de 1,1% pentru etiologia gastro- intestinala dovedita, p= 0,004; 0,4% fata de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinala presupusa, p = 0,0001). Ratele de aparitie a complicatiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforatie, obstructie sau hemoragie au fost foarte scazute si fara diferente intre grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranta Cardiovasculara – Studii pe termen lung implicand subiecti cu polipi adenomatosi sporadici

Au fost efectuate doua studii cu celecoxib in care au fost inclusi subiecti cu polipi adenomatosi sporadici, adica studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) si studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In studiul APC, a existat o crestere dependenta de doza in ceea ce priveste criteriul de evaluare final compus care a luat in considerare decesul de cauza CV, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) in cazul administrarii de celecoxib fata de administrarea de placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelasi criteriu de evaluare final compus.

In cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus (atribuit), incluzand deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost de 3,4 (II 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib administrat in doza de 400 mg de doua ori pe zi si de 2,8 (II 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib administrat in doza de 200 mg de doua ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671 subiecti) si respectiv de 2,5% (17/685 subiecti) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecti) pentru placebo. Cresterile observate in ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate in principal de incidenta crescuta a infarctului miocardic.

In studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelasi criteriu de evaluare final compus (atribuit) a fost de 1,2 (II 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib administrat in doza de 400 mg o data pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecti) si respectiv de 1,9% (12/628 subiecti). Incidenta infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933 subiecti) pentru celecoxib administrat in doza de 400 mg o data pe zi si de 0,6% (4/628 subiecti) pentru placebo.

Datele provenite dintr-un al treilea studiu de lunga durata, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti- inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc CV semnificativ crescut pentru celecoxib administrat in doza de 200 mg de doua ori pe zi, comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (II 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib administrat in doza de 200 mg de doua ori pe zi. Incidenta infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienti) pentru celecoxib administrat in doza de 200 mg de doua ori pe zi si de 1,2% (13/1070 pacienti) pentru placebo.

Evaluarea Randomizata Prospectiva a Sigurantei Integrate a Celecoxib vs. Ibuprofen sau Naproxen (PRECISION)
Studiul PRECISION este un studiu dublu-orb a sigurantei cardiovasculare la pacientii cu osteoartrita (OA) sau artrita reumatoida (AR), cu risc inalt sau cu risc inalt potential de boli cardiovasculare, ce compara Celecoxib (200 - 400 mg pe zi) cu Naproxen (750 - 1000 mg pe zi) si Ibuprofen (1800 - 2400 mg pe zi). Obiectivul primar, Tripla Terapie Antiplachetara (TTA), este independent atribuit compus din deces de cauza cardiovasculara (incluzand deces hemoragic), infarct miocardic nefatal si accident vascular cerebral nefatal. Pentru evaluarea non-inferioritatii, studiul a fost planificat cu o putere a testului statistic de 80%. Tuturor pacientilor li s-a prescris in regim deschis esomeprazol (20 - 40 mg) pentru protectie gastrica. Pacientilor aflati in tratament cu doze mici de acid li s-a permis sa continue tratamentul cu acesta. La inceperea studiului aproximativ jumatate dintre subiecti se aflau in tratament cu acid. Obiectivele secundare si tertiare au inclus urmarile cardiovasculare, gastrointestinale si renale. Doza Medie oferita pacientilor a fost de 209±37 mg/zi pentru Celecoxib, 2045±246 mg/zi pentru Ibuprofen si 852±103 mg/zi pentru Naproxen.

In ceea ce priveste obiectivul primar al studiului, Celecoxib, comparativ cu naproxen sau ibuprofen, a indeplinit toate cele patru cerinte pre-specificate de non-inferioritate, vezi Tabelul 2.

Celelalte obiective secundare si tertiare atribuite independent au inclus urmarile cardiovasculare, gastrointestinale si renale. In aditie, a fost efectuat un sub-studiu pe durata a 4 luni, axat pe efectele celor trei substante medicamentoase asupra tensiunii arteriale, masurata prin monitorizarea in ambulatoriu (MATA).

Tabelul 2. Analiza Primara a Obiectivului Compus Atribuit TTA

La nivel general, rezultatele au fost numeric similare in grupurile celecoxib si grupurile comparatoare, pentru obiectivele secundare si tertiare si, in general, nu au existat constatari neasteptate privind siguranta.

Luate impreuna, studiul PRECISION indica faptul ca Celecoxib, la cea mai mica doza aprobata de 100 mg de doua ori pe zi, este non-inferior ibuprofenului in doze de 600 - 800 mg de trei ori pe zi sau naproxenului in doze de 375 - 500 mg de doua ori pe zi, in ceea ce priveste evenimentele adverse cardiovasculare. Riscurile cardiovasculare ale clasei AINS, inclusiv coxibi, sunt dependente de doza, prin urmare, in ceea ce priveste obiectivul cardiovascular compus rezultatele obtinute pentru celecoxib 200 mg pe zi nu pot fi extrapolate la regimuri de dozare utilizand cea mai mare doza de celecoxib.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitenta cu alimente (bogate in grasimi) intarzie absorbtia celecoxibului cu aproximativ 1 ora, rezultand un Tmax de aproximativ 4 ore si o crestere a biodisponibilitatii de aproximativ 20%.

La voluntarii sanatosi, expunerea sistemica globala (ASC) la celecoxib a fost echivalenta cand celecoxibul a fost administrat sub forma de capsule intacta sau cind continutul capsulei a fost administrat cu suc de mere. Nu au existat modificari semnificative ale valorilor Cmax, Tmax sau T1/2 dupa administrarea continutului capsulei cu suc de mere.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentratiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferential de eritrocite.

Metabolizare

Metabolizarea celecoxibului este mediata in principal prin intermediul citocromului P450 2C9. In plasma umana au fost identificati trei metaboliti si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzator si glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibarii COX-1 sau COX-2.

Activitatea citocromului P450 2C9 este redusa la subiectii cu polimorfism genetic care duce la scaderea activitatii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.

Intr-un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat in doza de 200 mg o data pe zi la voluntari sanatosi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele Cmax si ASC0-24 ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari si, respectiv, de 7 ori mai mari, la subiectii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. In trei studii separate cu doza unica, care au inclus un numar total de 5 subiecti cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC 0-24 pentru doza unica a crescut de aproximativ 3 ori fata de ceea inregistrata la metabolizatorii normali. Se estimeaza ca frecventa de aparitie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% intre diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precautie pacientilor cunoscuti sau suspectati a fi metabolizatori lenti ai CYP2C9, pe baza antecedentelor/experientei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu s-au constatat diferente clinic semnificative ai parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului la varstnici afro-americani si caucazieni.

Concentratia plasmatica a celecoxibului este crescuta cu aproximativ 100% la femeile varstnice (mai mare de 65 ani).

Eliminare

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai putin de 1% din doza administrata este excretata in urina sub forma nemodificata. Variabilitatea inter-individuala a expunerii la celecoxib este de aproximativ 10 ori. In intervalul de dozare terapeutica, celecoxibul prezinta o farmacocinetica independenta de doza si de timp. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 8-12 ore.

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse in 5 zile de la initierea tratamentului.

Insuficienta renala

Nu exista suficienta experienta clinica in ceea ce priveste utilizarea celecoxibului in cazul insuficientei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta renala, dar este improbabil ca aceasta sa fie influentata in mod semnificativ. De aceea, se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala. Celecoxibul este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica

Fata de subiectii cu functie hepatica normala, pacientii cu insuficienta hepatica usoara au Cmax mai mare in medie cu 53% si ASC mai mare in medie cu 26%. Valorile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta hepatica moderata au fost de 41% si, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata a fost cel mai bine corelata cu valorile albuminemiei. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (cu albumina plasmatica de 25-35 g/l), tratamentul trebuie initiat cu jumatate din doza recomandata. Nu au fost efectuate studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa (albumina plasmatica mai mic de 25 g/l) si, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienti.

Date preclinice de siguranta
Datele de siguranta non-clinice nu au indicat niciun risc potential pentru om, pe baza studiilor conventionale de toxicitate dupa doze repetate, mutagenitate sau carcinogenitate, cu exceptia celor deja mentionate la pct. 4.4, 4.6 si 5.1 ale Rezumatului caracteristicilor produsului.

Celecoxibul, la doze administrate oral de mai mare de 150 mg/kg si zi (aproximativ de 2 ori expunerea umana la 200 mg de doua ori pe zi, masurata prin ASC0-24), a provocat o incidenta crescuta de defect septal ventricular, un eveniment rar, si afectari ale fatului, precum coaste fuzionate, sternebre fuzionate si sternebre deformate la iepurii tratati prin organogeneza. S-a observat o crestere dependenta de doza a herniilor diafragmatice la sobolanii carora li s-au administrat doze orale de colecoxib ≥ 30 mg/kg si zi (aproximativ de 6 ori expunerea umana pe baza ASC0-24 la 200 mg de doua ori pe zi) prin organogeneza. Aceste efecte par a fi datorate inhibarii sintezei de prostaglandine. La sobolani, expunerea la celecoxib in faza incipienta a dezvoltarii embrionare a dus la pierderea produsului de conceptie pre- si postnidare si la rate reduse de supravietuire a embrionului/fatului.

Celecoxibul este excretat in laptele de sobolan. Intr-un studiu peri- si postnatal la sobolan, au fost observate fenomene de intoxicare a urmasilor.

Intr-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, la indivizii de sex masculin tratati cu doze mari a fost observata cresterea frecventei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.