Acnatac gel 10mg/g+0.25mg/g, 30g, Viatris

Indicatii
Acnatac este indicat pentru tratamentul local al acneei vulgare la pacienti cu varsta de 12 ani si peste aceasta varsta, care prezinta comedoane, papule si pustule (vezi punctul 4.4 si 5.1). Trebuie luate in considerare recomandarile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene si de tratament al acneei.

Dozaj
Doze

Adulti si adolescenti ( ≥ 12 ani)

O data pe zi, seara la culcare, intreaga fata trebuie spalata cu un sapun delicat si apoi uscata. O cantitate de aproximativ marimea unui bob de mazare din medicament trebuie stoarsa pe varful unui deget, se aplica cate un punct pe barbie, obraji, nas si frunte, apoi se frictioneaza usor pe intreaga fata. Tratamentul cu Acnatac nu trebuie sa depaseasca o perioada de 12 saptamani de tratament continuu, fara o evaluare atenta a tratamentului. Trebuie avut in vedere faptul ca s-ar putea sa nu se observe o ameliorare pe parcursul a cateva saptamani de la initierea tratamentului.

In cazul in care a fost omisa administrarea unei doze, pacientul trebuie sa astepte administrarea urmatoarei doze la momentul potrivit. Pacientii nu trebuie sa-si dubleze doza pentru a compensa doza uitata.

Utilizarea la copii cu varsta sub 12 ani

Acnatac nu este recomandat spre utilizare la copiii cu varsta sub 12 ani, deoarece eficacitatea si siguranta Acnatac la copii nu au fost stabilite.

Utilizarea la pacientii varstnici ( mai mari de 65 ani)

Siguranta si eficacitatea Acnatac la pacienti cu varsta peste 65 de ani nu au fost stabilite.

Insuficienta renala si hepatica

Avand in vederea expunerea sistemica scazuta la clindamicina si tretinoina dupa administrarea locala a Acnatac, nu este de asteptat ca o afectare moderata a functiei renale sau hepatice sa duca la o expunere sistemica de interes clinic. Cu toate acestea, nu au fost studiate concentratiile serice ale clindamicinei si tretinoinei dupa administrarea locala la pacienti cu afectiuni hepatice sau renale.

Decizii individuale sunt recomandate in cazurile severe de boala.

Mod de administrare

Acnatac este indicat doar pentru utilizare externa (dermatologica). Aplicarea Acnatac trebuie sa evite contactul cu ochii, pleoapele, buzele si narile. Dupa aplicare, pacientul trebuie sa se spele pe maini.

Contraindicatii
Acnatac este contraindicat:

• La pacientii care au antecedente de hipersensibilitate la substantele active clindamicina si/sau tretinoina sau la oricare din excipienti sau la lincomicina (vezi de asemenea punctul 6.1)
• La pacientii cu enterite localizate, colita ulcerativa sau antecedente de colita asociata cu terapia cu antibiotice
• La pacientii care au antecedente personale sau familiale de cancer de piele
• La pacientii care au antecedente de eczeme acute, dermatita rozacee sau periorala
• La pacienti cu varietati de acnee pustulara sau acnee chistica nodulara profunda (acneea conglobata si acneea fulminans).

Atentionari
Acnatac nu este recomandat pentru utilizare orala, oftalmica, intranazala sau intravaginala. Acnatac nu este recomandat pentru tratamentul acneei vulgaris forma usoara.

Acnatac nu trebuie utilizat in cursul sarcinii, mai ales in primul trimestru de sarcina si la femeile cu potential fertil care nu utilizeaza masuri de contraceptie (vezi punctul 4.6).

Trebuie evitat contactul cu gura, ochii si mucoasele precum si cu zonele cutanate care prezinta abraziuni sau eczeme. Aplicarea pe o portiune cutanata sensibilizata trebuie efectuata cu precautie. In cazul contactului accidental cu ochii, se clatesc ochii cu o cantitate mare de apa.

Colitele asociate cu administrarea antibioticelor (cunoscute de asemenea ca si colite asociate cu Clostridium difficile sau CACD) au fost raportate dupa utilizarea altor catorva medicamente topice pe baza de clindamicina. Aparitia acestora este putin probabila dupa administrarea Acnatac, deoarece concentratiile plasmatice determinate si absorbtia cutanata a clindamicinei sunt clinic neglijabile.

Tratamentul cu Acnatac trebuie intrerupt imediat in cazul in care apare o diaree prelungita sau semnificativa sau daca pacientii prezinta crampe abdominale, deoarece aceste simptome pot indica o colita asociata terapiei cu antibiotic. Trebuie stabilite metode de diagnostic adecvate, cum sunt determinarea prezentei Clostridium difficile sau a toxinei, colonoscopie in cazul in care se considera necesar, si trebuie luate in considerare optiunile de tratament pentru colita.

Utilizarea unei cantitati mai mari decat cea recomandata sau aplicari prea frecvente, pot provoca eritem, senzatie de intepaturi si disconfort. Daca apar iritatii severe, in special in faza de inceput a tratamentului, pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa temporar tratamentul sau sa reduca frecventa aplicarii.

Acnatac trebuie prescris cu precautie la pacientii cu atopie.

Acnatac nu trebuie sa fie aplicat in acelasi timp cu alte preparate pentru administrare locala (inclusiv cosmetice) din cauza posibilei incompatibilitati si interactiuni cu tretinoina. O atentie deosebita trebuie manifestata in cazul utilizarii agentilor keratolitici cum sunt sulful, acidul salicilic, peroxid bezoilul sau resorcinolul si agentii chimici abrazivi. Daca pacientul a fost tratat cu astfel de preparate, efectul descuamativ al agentilor trebuie sa dispara inaintea inceperii tratametului cu Acnatac.

Unele produse dermatologice de curatat si solutiile tip scrub pot determina un efect de uscare. Acestea nu trebuie utilizate la pacientii care urmeaza tratament topic cu tretinoina. Sapunurile abrazive, sapunurile si cosmeticele, precum si condimentele si citricele trebuie utilizate cu prudenta.

Fotosensibilitatea poate sa apara in timpul tratamentului cu Acnatac din cauza susceptibilitatii crescute la radiatiile ultraviolete. Prin urmare, expunerea la lumina solara trebuie minimizata si trebuie utilizate creme adecvate pentru protectie solara cu FPS (factor de protectie solara) cu valoarea de cel putin 30, impreuna cu accesorii de vestimentatie pentru protectie adecvate (o palarie). In timpul tratamentului trebuie evitate utilizarea lampilor solare sau a paturilor solare, iar pacientii care au manifestat arsuri solare nu trebuie sa utilizeze acest medicament pana la remiterea acestora.

Trebuie manifestata o precautie deosebita la pacientii la care ar putea fi necesara o expunere considerabila la soare determinata de activitatile ocupationale sau la cei cu sensibilitate ereditara la lumina solara. In cazul aparitiei arsurilor solare, terapia cu Acnatac trebuie sistata pana cand eritemul sever si descuamarea pielii se remit.

In timpul tratamentelor cu medicamente pentru administrare locala care contin clindamicina 1% au fost raportate ocazional foliculite cu germeni gram-negativ. In cazul in care acestea apar, tratamentul cu Acnatac trebuie intrerupt si trebuie initiata o terapie alternativa.

Utilizarea prelungita a clindamicinei poate produce rezistenta si /sau suprainfectie cu bacterii non- susceptibile sau fungi, desi aceasta este un eveniment rar.

Rezistenta incrucisata poate aparea si in cazul administrarii altor antibiotice cum este lincomicina sau eritromicina (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitata administrarea concomitenta a antibioticelor orale si locale, in special daca sunt diferite din punct de vedere chimic.

Excipientii parahidroxibenzoat de metil (E218) si parahidroxibenzoat de propil (E216) pot produce reactii alergice (posibil intarziate). Excipientul butilhidroxitoluen (E321) poate produce reactii locale la nivelul pielii (de exemplu dermatita de contact) sau iritatii la nivelul ochilor si membranelor mucoase.

Interactiuni
Utilizarea concomitenta a medicamentelor pentru administrare locala, precum si produsele sub forma de sapunuri sau agenti de curatire care au un efect puternic de uscare a pielii, a produselor cu un continut ridicat de alcool, precum si a produselor astringente trebuie efectuata cu prudenta.

Tratamentul concomitent cu corticosteroizi trebuie evitat.

In vitro, a fost demonstrat un antagonism intre eritromicina si clindamicina, sinergismul a fost dovedit cu metronidazol, ambele efecte antagonice si sinergice au fost observate cu aminoglicozidele si o actiune agonista a fost descrisa cu medicamentele cu efect blocant neuromuscular.

Antagonisti ai vitaminei K

Cresterea valorilor testelor de coagulare (PT/INR) si/sau sangerare, au fost raportate la pacientii tratati cu clindamicina in cazul administrarii concomitente cu antagonisti ai vitaminei K (de exemplu, warfarina, acenocumarol si fluindiona). Ca urmare, testele de coagulare, trebuie sa fie monitorizate frecvent la pacientii tratati concomitent cu antagonisti ai vitaminei K.

Tretinoina poate produce o amplificare a permeabilitatii altor medicamente aplicate local.

Sarcina
Acnatac trebuie administrat la femeile cu potential fertil numai in cazul in care utilizeaza masuri de contraceptie eficiente in timpul tratamentului si timp de 1 luna de la terminarea tratamentului.

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea Acnatac la femeile gravide. Intr-un studiu cu privire la toxicitate asupra dezvoltarii dupa administrarea locala, efectuat la iepuri, Acnatac nu a produs efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct 5.3).

Clindamicina

Un numar limitat de sarcini expuse la clindamicina in primul trimestru de sarcina nu indica aparitia de efecte adverse la clindamicina asupra sarcinii sau asupra sanatatii fatului/ copilului nou-nascut.

Clindamicina nu a manifestat efecte teratogene in studiile cu privire la reproducere efectuate la sobolan si soarece, in cadrul carora s-au utilizat doze de clindamicina administrate subcutanat sau oral (vezi pct 5.3).

Tretinoina

Tretinoina este un teratogen uman bine cunoscut dupa administrarea sistemica, iar datele disponibile dupa administrarea locala la femeile gravide sunt limitate. Dozele de tretinoina administrate oral au efecte teratogene la animale si exista dovezi ale embriotoxicitatii din studiile in care tretinoina a fost aplicata la nivelul dermului (vezi pct 5.3). Acnatac nu trebuie utilizat in sarcina, in special in timpul primului trimestru de sarcina si la femeile care pot ramane gravide.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca tretinoina sau clindamicina sunt secretate in lapte dupa utilizarea Acnatac. A fost raportat faptul ca administrarea orala si parenterala duce la aparitia clindamicinei in laptele matern. Este cunoscut faptul ca retinoizii administrati oral si metabolitii lor sunt secretati in laptele matern. De aceea, Acnatac nu trebuie utilizat la femei care alapteaza.

Fertilitate
Nu exista date disponibile referitoare la fertilitate in ceea ce priveste utilizarea medicamentului Acnatac.

Clindamicina

Studiile asupra reproducerii efectuate la sobolan si soarece, utilizand doze administrate oral si subcutanat nu au furnizat dovezi de afectare a fertilitatii.

Tretinoina

Administrarea sistemica a tretinoinei afecteaza sever fertilitatea. Datele disponibile referitoare la teratogenitate dupa administrarea locala la om sunt limitate.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Este putin probabil ca tratamentul cu Acnatac sa aiba vreun efect asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in functie de frecventa (numarul de pacienti la care se asteapta manifestarea reactiei) utilizand urmatoarele categorii:

Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10),

Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), Rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000),

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile)

Frecventa raportata pe parcursul studiilor clinice este dupa cum urmeaza: Tulburari ale sistemului imun

Rare: Hipersensibilitate

Tulburari endocrine:

Rare: Hipotiroidism

Tulburari ale sistemului nervos: Rare: Cefalee

Tulburari oculare:

Rare: Iritatii oculare

Tulburari gastrointestinale: Rare: Gastroenterita, greata

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Mai putin frecvente: Acnee, xerodermie, eritem, seboree, reactii de fotosensibilitate, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata exfoliativa, exfoliere cutanata, arsuri solare

Rare: Dermatita, herpex simplex, eritem macular, sangerari cutanate, senzatie de arsura cutanata, modificari ale culorii pielii, iritatii ale pielii.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Mai putin frecvente: La nivelul locului de aplicare pot sa apara reactie cutanata, arsura, dermatita, uscaciune, eritem.

Rare: La nivelul locului de aplicare pot sa apara iritatii, edem, eroziuni, modificari ale culorii pielii, prurit, descuamare, senzatie de caldura, durere.

Copii si adolescenti
Proportia de copii si adolescenti (12-17 ani) care au raportat o reactie adversa specifica legata de administrarea medicamentului a fost in concordanta cu cea care a fost raportata in populatia generala.

Incidenta reactiei de tipul xerodermie la categoria de adolescenti (12-17 ani) a fost usor mai mare in studiile clinice decat cea din populatia generala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Supradozaj
Acnatac este destinat doar utilizarii locale. In cazul in care gelul Acnatac este aplicat in mod excesiv, pot aparea eritemul marcat al pielii, descuamare sau disconfort. Daca aplicarea excesiva apare accidental sau printr-o utilizare prea entuziasta, fata trebuie spalata cu blandete cu un sapun delicat si apa calduta. Acnatac trebuie intrerupt pentru cateva zile pana la reluarea terapiei.

In caz de supradozaj, cantitatea de clindamicina fosfat din Acnatac aplicata local poate fi absorbita intr-o cantitate suficienta pentru a produce efecte sistemice. In acest caz pot aparea efecte gastrointestinale incluzand durere abdominala, greata, varsaturi si diaree (vezi punctul 4.4).

In cazul ingestiei accidentale, tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Sunt asteptate aceleasi reactii adverse ca cele asteptate dupa administrarea clindamicinei (adica durere abdominala, greata, varsaturi si diaree) si tretinoinei (incluzand teratogeneza la femeile cu potential fertil). In aceste cazuri tratamentul cu Acnatac trebuie intrerupt si trebuie efectuat un test de sarcina la femeile cu potential fertil.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: preparate antiacneice pentru uz topic, clindamicina, combinatii codul ATC: D10AF51

Acnatac contine o combinatie de doua substante active, care actioneaza prin mecanisme diferite de actiune (vezi mai jos).

Clindamicina:

Clindamicina este un derivat de semisinteza al substantei initiale lincomicina, care este produsa de Streptomyces lincolnensis si este predominant bacteriostatic. Clindamicina se leaga la subunitatile 50S ribozomale ale bacteriilor sensibile si previne alungirea lanturilor peptidice prin interferarea cu transferul peptidil, si prin urmare, determina suprimarea sintezei proteinelor bacteriene. Desi fosfatul de clindamicina este inactiv in vitro, hidroliza rapida in vivo converteste acest compus la clindamicina activa cu proprietati antibacteriene.

Clindamicina s-a dovedit a avea activitate in vitro impotriva Propionibacterium acnes, un factor fiziopatologic care influenteaza dezvoltarea acneei vulgare. Clindamicina exercita, de asemenea, un efect anti-inflamator asupra leziunilor de acnee vulgara.

Valoarea critica pentru testarea sensibilitatii clindamicinei este de 4 mg/ml pentru P. acnes, ca un reprezentant al bacteriilor Gram-pozitiv anaerobe (valori critice pentru sensibilitate recomandate de catre Comitetul European privind Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene - EUCAST).

Tretinoina:

Tretinoina utilizata topic are atat efecte comedolitice cat si anti-inflamatorii. Tretinoina scade

coeziunea celulelor epiteliale foliculare ducand la scaderea formarii de microcomedoane. In plus, tretinoina stimuleaza activitatea mitotica si cresterea ratei de inlocuire a celulelor epiteliale foliculare, determinand extrudarea comedoanelor. Activitatea comedolitica este legata de o normalizare a descuamarii epiteliului folicular. Tretinoina exercita efect anti-inflamator prin suprimarea receptorilor de tip bariera (TLRs).

Un tratament cu combinatia de clindamicina si tretinoina, similar cu cea din Acnatac, nu doar combina actiunile individuale ale ambelor medicamente active, ci completeaza, de asemenea, anumite actiuni ale acestora. Exista, de asemenea, dovezi in literatura care demonstreaza ca atunci cand sunt aplicate impreuna, tretinoina creste penetrarea clindamicinei la nivel cutanat. Prin urmare, aceasta terapie combinata tinteste factori multipli patogeni: keratinizarea foliculara anormala, proliferarea P.acnes, inflamatia si producerea crescuta de sebum.

Eficacitate clinica pentru Acnatac

Au fost efectuate trei studii clinice randomizate, de tip dublu-orb, care au inclus un numar total de 4550 pacienti cu acnee vulgara, atat cu leziuni inflamatorii cat si non-inflamatorii. Dintre acestia 1853 pacienti au fost tratati cu Acnatac, 846 cu tretinoina, 1428 cu fosfat de clindamicina si 423 cu vehicul (componentele Acnatac, fara substantele active).

Au fost inclusi pacienti cu 20-50 leziuni inflamatorii faciale de acnee (papule si pustule), 20-100 leziuni non-inflamatorii faciale de acnee (comedoane deschise si inchise), doi sau mai putini noduli (definiti ca fiind o leziune inflamatorie mai mare de 5 mm in diametru sau egala cu aceasta valoare) si fara chisturi. Leziunile au fost numarate la momentul initial si la saptamanile 2, 4, 8 si 12.

Parametrii principali cu privire la eficacitate pentru studiile 7001.G2HP-06-02 si 7001.G2HP-07-02 au fost (1) modificarea medie procentuala fata de valoarea initiala, la saptamana 12, a numarului de leziuni inflamatorii, (2) modificarea medie procentuala fata de valoarea initiala, la saptamana 12, a numarului de leziuni non-inflamatorii, (3) modificarea medie procentuala fata de valoarea initiala, la saptamana 12, a numarului de leziuni totale si (4) procentul din subiecti fara simptomatologie sau aproape fara simptomatologie, in saptamana 12, asa cum a fost apreciat prin Scorul de Severitate Globala al Evaluatorului (EGSS) . Superioritatea comparativ cu monoterapia a fost concludenta, daca sunt luate in calcul doua din cele trei variabile ale leziunilor si EGSS dihotomizate au fost semnificative.

Tratamentul a fost aplicat o data pe zi, timp de 12 saptamani, iar pacientii au fost evaluati si leziunile au fost numarate in saptamana 12.

Studiile 7001.G2HP-06-02 si 7001.G2HP-07-02 au comparat Acnatac cu ambele tratamente in monoterapie (clindamicina fosfat gel 1,2% si tretinoina gel 0,025%) si vehicul, utilizand o schema de tratament dublu-orb. Al treilea studiu clinic (MP1501-02) a fost realizat pentru a compara Acnatac cu clindamicina administrata in monoterapie.

A fost denaturata modificarea procentuala a distributiei numaratorii leziunilor, prin urmare, modificarea procentuala mediana este prezentata in urmatoarele tabele.

Modificarea procentuala mediana (scadere) a numarului de leziuni la saptamana 12 Tipul leziunii Tratament Studiu Meta-analiza G2HP_06_02 (n=1252) G2HP_07_02 (n=1288) MP1501_02 (n=2010) Toate studiile (n=4550)

valorile p din clasificarea ANOVA

1 Au fost luate in considerare pentru comparatie perechi comparativ cu date despre tretinoina si vehicul din studiile 7001-G2HP-06-02 si 7001-G2HP-07-02 * P ≤ 0,05

Scorul de Severitate Globala la Saptamana 12 - prezentat sub forma de valori dihotomizate

1valori lipsa imputate ca esecuri

* Studiu 7001-G2HP-06-02

** Studiu 7001-G2HP-07-02

*** Studiu MP-1501-02

Copii si adolescenti
Modificarea procentuala a numarului de leziuni la saptamana 12 pentru adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 de ani, in studiile individuale si metanalizele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Modificarea procentuala mediana (scadere) a numarului de leziuni la saptamana 12: Adolescenti

valorile p din clasificarea ANOVA

1 Au fost luate in considerare pentru comparatie perechi comparativ cu date despre tretinoina si vehicul din studiile 7001-G2HP-06-02 si 7001-G2HP-07-02

* P ≤ 0,05

Desi studiile nu au fost destinate pentru subgrupuri, iar rezultatele nu sunt la fel de coerente si pentru schimbari in numarul de leziuni, acestea ofera, de asemenea, dovezi pentru superioritatea medicamentului combinat.

Proprietati farmacocinetice
Intr-un studiu-deschis, cu doze repetate, ce a inclus in tratament 12 subiecti cu acnee moderata pana la severa, absorbtia percutanata de tretinoina a fost minima dupa 14 aplicatii zilnice consecutive de aproximativ 4 g de Acnatac. Concentratiile plasmatice de tretinoina au fost sub limita inferioara de cuantificare (LLOQ; 1 ngml) la 50% pana la 92% din subiecti, la orice moment de timp dat dupa administrare si au fost aproape de LLOQ la restul de subiecti, cu valori cuprinse intre 1,0 - 1,6 ng/ml. Concentratiile plasmatice ale principalilor metaboliti ai tretinoinei, acid 13-cis-retinoic si acid 4-oxo- 13-cis-retinoic, au variat intre 1,0 - 1,4 ng/ml si , respectiv 1,6 - 6,5 ng/ml. Concentratiile plasmatice de clindamicina, in general, nu au depasit 3,5 ng/ml, cu exceptia unui singur subiect la care concentratia plasmatica a ajuns la 13,1 ng/ml.

Tretinoina

Tretinoina se manifesta in organism ca un metabolit de retinol, si prezinta un anumit grad de activitate de stimulare a sintezei de vitamina A. Studii clinice bine controlate reprezentative au ajuns la concluzia ca tretinoina aplicata local nu creste concentratia plasmatica de acid retinoic total (tretinoin). Dupa o aplicare topica unica de tretinoina marcata radioactiv, concentratia sanguina de acid retinoic s- a dovedit a fi neschimbata timp de 2-48 ore. Nici tratamentul cu doza unica, nici cel pe termen lung, cu forme farmaceutice de tretinoina cu administrare topica nu modifica concentratiile plasmatice de retinoid, care raman in intervalul de valori endogene naturale ale organismului.

Clindamicina

Clindamicina este convertita la nivel cutanat de fosfataze, ceea ce duce la o mai mare potenta a acesteia. Astfel, conversia la clindamicina este un factor determinant major al activitatii antimicrobiene in straturile pielii in urma aplicarii topice de fosfat de clindamicina.

Date preclinice de siguranta
In urma studiilor nonclinice cu Acnatac, clindamicina si tretinoina, siguranta Acnatac este sustinuta. Acnatac

Un studiu cu privire la toxicitatea dermica, in care s-au utilizat doze repetate, timp de 13 saptamani, la porci pitici, nu a evidentiat efecte toxice, in afara de iritatie locala minora (eritem). Acnatac s-a demonstrat a nu fi iritant pentru piele sau iritant oftalmic primar in doua studii cu privire la toleranta locala la iepuri si s-a dovedit a nu fi un sensibilizant de contact la porcusorii de guinea.

Intr-un studiu cu privire la manifestarea toxicitatii dermice la iepuri, nu a fost observata toxicitate asupra functiei de reproducere.

Clindamicina

Clindamicina administrata sistemic nu afecteaza fertilitatea, capacitatea de imperechere, dezvoltarea embrionara sau dezvoltarea post-natala. Studiile in-vitro si in-vivo nu au evidentiat nici un potential mutagen al clindamicinei. In cadrul unui studiu cu utilizare cutanata la soareci efectuat cu fosfat de clindamicina 1,2%, timp de 2 ani si intr-un studiu cu administrare orala, timp de 2 ani, la sobolani, clindamicina nu a fost carcinogena.

Tretinoina

Studii in-vitro si in-vivo nu au evidentiat nici un potential mutagen al tretinoinei. Tretinoina nu a fost carcinogena la soareci in cadrul unui studiu efectuat cu tretinoina 0,1% administrata cutanat timp de 2 ani (o concentratie mai mare decat cea din Acnatac). Potentialul carcinogen sistemic nu a fost studiat. Tretinoina administrata oral s-a demonstrat a fi teratogena la soareci, hamsteri, iepuri, maimute si oameni. Afecteaza in mod sever fertilitatea si dezvoltarea peri-postnatala. La animale, tretinoina aplicata dermic nu a fost teratogena cand s-au utilizat doze zilnice ce erau de cateva ori mai mari decat dozele zilnice recomandate la om, dozele fiind ajustate in functie de suprafata corporala.