Indicatii
Tratamentul trombolitic in infarctul miocardic acut
schema de tratament de 90 minute (accelerata) (vezi pct. 4.2): se foloseste in cazul pacientilor la care se poate incepe tratamentul in primele 6 ore de la debutul simptomelor;
schema de tratament de 3 ore (vezi pct. 4.2): se foloseste in cazul pacientilor care pot sa beneficieze de tratament intr-un interval de 6 pana la 12 ore de la aparitia simptomelor diagnosticului care a fost clar confirmat.
Actilyse 50 mg a dovedit ca poate reduce mortalitatea la 30 zile la pacientii diagnosticati cu infarct miocardic acut.
Tratamentul trombolitic in embolia pulmonara acuta masiva cu instabilitate hemodinamica
Diagnosticul trebuie confirmat ori de cate ori este posibil prin mijloace obiective cum ar fi angiografia pulmonara sau procedee imagistice pulmonare neinvazive. Nu exista studii clinice despre mortalitatea sau morbiditatea tardiva cauzata de embolia pulmonara.
Tratamentul fibrinolitic al accidentului vascular ischemic acut
Tratamentul trebuie inceput cat mai repede posibil in decurs de 4,5 ore de la instalarea simptomelor accidentului si dupa excluderea unei hemoragii cerebrale prin tehnici imagistice adecvate (de exemplu tomografie cerebrala computerizata sau alte metode imagistice specifice de diagnosticare a unei hemoragii). Efectul tratamentului este dependent de timp, de aceea initierea cat mai rapida a tratamentului creste probabilitatea unui raspuns favorabil.
Dozaj
Actilyse 50 mg trebuie administrat cat mai curand posibil dupa manifestarea primelor simptome. Se recomanda aplicarea urmatoarelor scheme de tratament privind dozajul.
Infarctul miocardic acut
Doze
Schema de tratament de 90 minute (accelerata) se foloseste in cazul pacientilor cu infarct miocardic acut, la care se poate incepe tratamentul in termen de 6 ore de la instalarea simptomelor.
Concentratie de alteplaza 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml 15 mg administrate in injectie intravenoasa in bolus 15 7,5 50 mg administrate in perfuzie intavenoasa timp de peste 30 minute 50 25 urmate de 35 mg administrate in perfuzie intavenoasa timp de peste 60 minute, pana laatingerea dozei maxime de 100 mg alteplaza 35 17,5 La pacientii a caror greutate corporala este sub 65 kg, doza va fi adaptata in functie de aceasta, dupa cum este prezentat in tabel:
Concentratie de alteplaza 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml 15 mg administrate in injectie intravenoasa in bolus 15 7,5 ml/kg greutate corporala ml/kg greutate corporala si 0,75 mg/kg corp (greutate corporala), administratein perfuzie intavenoasa timp de peste 30 minute (maximum 50 mg) 0,75 0,375 urmeaza 0,5 mg/kg corp (greutate corporala)administrate in perfuzie intavenoasa timp de peste 60 minute, (maximum 35 mg) 0,5 0,25 Schema de tratament de 3 ore se foloseste in cazul pacientilor ce urmeaza sa beneficieze de tratament dupa 6 ore de la aparitia simptomelor, dar nu mai tarziu de 12 ore:
| Concentratie de alteplaza | ||
| 1 mg/ml | 2 mg/ml | |
| ml | ml | |
| 10 mg administrate in injectie intravenoasa in bolus | 10 | 5 |
| 50 mg administrate in perfuzie intavenoasa intr-un interval de timp mai mare decat prima ora | 50 | 25 |
| ml/30 min | ml/ 30 min | |
| urmeaza 10 mg timp de peste 30 minute, perfuzie intravenoasa, fara sa depaseasca doza maxima de 100 mg in 3 ore | 10 | 5 |
In cazul pacientilor cu greutate sub 65 kg, doza totala nu va depasi 1,5 mg alteplaza/kg. Doza maxima admisa in infarctul miocardic acut este de 100 mg alteplaza.
Tratament adjuvant:
Se recomanda tratament adjuvant antitrombotic, conform ghidurilor terapeutice internationale pentru tratarea pacientilor care au supradenivelare a segmentului ST in infarctul miocardic.
Mod de administrare
Solutia reconstituita trebuie apoi administrata intravenos.
Flacoanele de alteplaza de 2 mg nu sunt indicate pentru a fi utilizate in aceasta indicatie. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Embolia pulmonara acuta masiva cu instabilitate hemodinamica
Doze
Se recomanda o doza totala de 100 mg alteplaza care trebuie administrata timp de 2 ore. Pe baza experientei acumulate se recomanda urmatoarea schema de tratament:
| Concentratie de alteplaza | ||
| 1 mg/ml | 2 mg/ml | |
| ml | ml | |
| 10 mg administrate in injectie intravenoasa, in bolus, timp de 1 – 2 minute | 10 | 5 |
| urmeaza 90 mg, administrate in perfuzieintravenoasa timp de 2 ore | 90 | 45 |
Doza totala nu trebuie sa depaseasca 1,5 mg alteplaza/kg la pacientii cu o greutate sub 65 kg.
Tratament adjuvant:
Dupa tratamentul cu Actilyse 50 mg, trebuie initiat (sau reluat) tratamentul cu heparina daca valorile aPTT (timpul de tromboplastina partial activata) se situeaza la valori mai mici decat dublul limitei maxime normale. Doza ce urmeaza a fi perfuzata se va adapta pentru a mentine aPTT intre 50 – 70 secunde (la valorile de 1,5 - 2,5 ori valoarea initiala).
Mod de administrare
Solutia reconstituita trebuie apoi administrata intravenos.
Flacoanele de alteplaza de 2 mg nu sunt indicate pentru a fi utilizate in aceasta indicatie. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Accident vascular ischemic acut
Tratamentul trebuie efectuat si urmarit numai de catre un medic specialist neurolog, si cu experienta, vezi pct. 4.3 si 4.4.
Doze
Doza recomandata este de 0,9 mg alteplaza/kg (maximum 90 mg alteplaza) administrata in perfuzie i.v. timp de 60 minute; 10% din doza totala se administreaza intravenos, in bolus, la inceputul perfuziei.
Terapia cu Actilyse va fi initiata cat mai repede posibil, in decurs de 4,5 ore de la aparitia simptomatologiei. Dupa intervalul de 4,5 ore de la debutul simptomelor accidentului vascular cerebral exista un raport beneficiu risc negativ asociat administrarii Actilyse astfel incat nu ar trebui sa fie administrat (vezi pct. 5.1).
Tratament adjuvant:
Siguranta si eficacitatea acestei scheme terapeutice, prin administrare concomitenta de heparina si acid acetilsalicilic pe parcursul primelor 24 ore de la manifestarea simptomelor nu a fost investigata suficient. De aceea, administrarea acidului acetilsalicilic sau a heparinei intravenos va fi evitata in primele 24 ore dupa tratamentul cu Actilyse 50 mg. Daca heparina este necesara pentru alte indicatii (de exemplu prevenirea trombozei venoase profunde) doza nu va depasi 10.000 UI pe zi, administrata subcutanat.
Mod de administrare
Solutia reconstituita trebuie apoi administrata intravenos.
Flacoanele de alteplaza de 2 mg nu sunt indicate pentru a fi utilizate in aceasta indicatie. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Actilyse la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Actilyse este contraindicat la copii si adolescenti in indicatia accident vascular ischemic acut (vezi pct. 4.3).
Contraindicatii
In general, in cazul tuturor indicatiilor, Actilyse nu trebuie administrat pacientilor cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa alteplaza, gentamicina (urme reziduale din procesul de fabricatie) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
In caz de infarct miocardic acut, embolie pulmonara acuta si de accident vascular cerebral ischemic, aditional se fac referinte la urmatoarele contraindicatii:
Actilyse este contraindicat in cazul in care exista un risc crescut de hemoragie prin:
sangerari semnificative in prezent sau in ultimele 6 luni
diateza hemoragica cunoscuta
pacienti care beneficiaza de tratament eficient cu anticoagulante orale, de exemplu warfarina sodica (vezi pct. 4.4)
sangerari/hemoragii grave sau periculoase manifeste sau recente
antecedente, prezenta sau suspiciune de hemoragii intracraniene
suspiciune de hemoragie subarahnoidiena sau stare dupa hemoragie subarahnoidiana, datorita unui anevrism
antecedente de afectiuni ale sistemului nervos central (de exemplu neoplasm, anevrism, interventie chirurgicala intracraniana sau spinala)
resuscitare cardiopulmonara externa prelungita sau traumatizanta recenta (in ultimele 10 zile), nastere, punctie recenta a unui vas de sange necompresibil (de exemplu punctie venoasa subclaviculara sau jugulara)
hipertensiune arteriala severa necontrolata
endocardita bacteriana, pericardita
pancreatita acuta
boala ulceroasa gastro-intestinala diagnosticata in ultimele 3 luni, varice esofagiene, anevrism arterial, malformatii arterio-venoase
neoplasm cu risc crescut de sangerare
afectiune hepatica grava, inclusiv insuficienta hepatica, ciroza hepatica, hipertensiune portala (varice esofagiene) si hepatita activa
interventie chirurgicala majora sau traumatism semnificativ in ultimele 3 luni.
La indicatiile de infarct miocardic acut se aplica in plus urmatoarele contraindicatii:
orice antecedent de accident vascular hemoragic sau de accident vascular de origine necunoscuta
antecedente de accident vascular cerebral ischemic sau atac ischemic tranzitoriu (TIA/AIT) in ultimele 6 luni, cu exceptia unui accident vascular ischemic acut in ultimele 4,5 ore.
La indicatiile de embolie pulmonara acuta se aplica in plus urmatoarele contraindicatii:
orice antecedent de accident vascular hemoragic sau de accident vascular de origine necunoscuta
antecedente de accident vascular cerebral ischemic sau atac ischemic tranzitoriu (TIA/AIT) in ultimele 6 luni, cu exceptia unui accident vascular ischemic acut in ultimele 4,5 ore.
In cazul acccidentului vascular cerebral ischemic, aditional se fac referinte la urmatoarele contraindicatii:
atunci cand simptomele accidentului vascular cerebral (AVC) ischemic au debutat cu mai mult de 4,5 ore inainte de inceperea perfuziei sau cand momentul debutului simptomatologiei nu este cunoscut si poate fi mai mare de 4,5 ore (vezi pct. 5.1)
in cazul in care simptomele AVC ischemic acut fie s-au ameliorat rapid, fie au fost minore inainte de inceperea perfuziei
AVC sever, diagnosticat clinic ca atare (de exemplu NIHSS mai mic 25) si/sau prin tehnici imagistice corespunzatoare
convulsii la debutul AVC
evidentiere de hemoragie intracraniana (ICH) prin scanare cu CT,
simptome sugestive de hemoragie subarahnoidiana, chiar si cand CT este normala,
administrare de heparina in ultimele 48 de ore precedand debutului AVC cu o valoare crescuta a aPTT la prezentare
antecedente de AVC asociat cu diabet zaharat
antecedente de AVC in ultimele trei luni
numar de trombocite sub 100.000/mm3
tensiune arteriala sistolica mai mic 185 mm Hg sau tensiune arteriala diastolica mai mic 110 mm Hg sau terapie agresiva (farmacoterapie intravenoasa) necesara reducerii tensiunii arteriale intre aceste limite
glicemie mai are 50 sau mai mic 400 mg/dl
Administrarea la copii si adolescenti
Actilyse 50 mg nu este indicat pentru terapia AVC acut la copii si adolescenti sub 18 ani.
Administrarea la varstnici
Actilyse 50 mg nu este indicat pentru terapia AVC acut la adulti cu varsta peste 80 ani.
Atentionari
Modul de prezentare a produsului alteplaza ar trebui sa fie ales cu grija si in conformitate cu utilizarea prevazuta. Produsul alteplaza 2 mg nu este indicat pentru utilizare in infarct miocardic acut, embolie pulmonara acuta sau accident vascular cerebral ischemic (din cauza unui risc crescut de subdozaj).
Pentru a fi utilizate in aceste indicatii, sunt recomandate doar concentratiile de 10, 20 sau 50 mg.
Tratamentul trombolitic/fibrinolitic necesita o monitorizare adecvata. Actilyse 50 mg va fi administrat numai sub responsabilitatea si supravegherea unor medici specializati si cu experienta in administrarea tratamentelor trombolitice si dispunand de facilitati de monitorizare a tratamentului. Se recomanda ca in cazul administrarii Actilyse 50 mg sa fie disponibile echipament standard de resuscitare si medicatie, in toate circumstantele.
Hipersensibilitate
Nu au fost observate dovezi privind aparitia de anticorpi ai moleculelor de activator tisular recombinant al plasminogenului. Nu exista date disponibile referitoare la experienta privind readministrarea de Actilyse. Reactiile anafilactice asociate administrarii de Actilyse sunt rare si pot fi produse de hipersensibilitatea la substanta actuiva alteplaza, gentamicina (urme reziduale din procesul de fabricatie) sau la oricare dintre excipienti. Dopul flaconului de sticla care contine pulberea de Actilyse contine cauciuc natural (derivat de latex) care poate produce reactii alergice.
Daca apar reactii anafilactice, perfuzia trebuie oprita si trebuie inceput tratamentul adecvat. Hemoragii
Daca apare o hemoragie potential periculoasa, in special hemoragie cerebrala, trebuie intrerupta terapia fibrinolitica. Cu toate acestea, in general, nu este necesara inlocuirea factorilor de coagulare din cauza timpului de injumatatire scurt si a efectului minim asupra factorilor de coagulare sistemici. Majoritatea pacientilor care au sangerari pot fi tratati prin intreruperea terapiei trombolitice si a terapiei anticoagulante, inlocuirea volumului si presiune aplicata manual pe un vas saguin incompetent/ care nu functioneaza normal. In cazul in care a fost administrat heparina in decurs de 4 ore de la debutul sangerarii, trebuie luata in considerare administrarea de protamina. Este posibil ca utilizarea judicioasa a produselor care se administreaza prin transfuzie sa fie indicata numarului redus de pacienti care nu raspunde la aceste masuri conservatoare. Trebuie luate in considerare administrarea de transfuzii cu crioprecipitat, plasma proaspata congelata si masa trombocitara, cu reevaluare clinica si de laborator dupa fiecare administrare. La utilizarea perfuziei cu crioprecipitat sau fibrinogen se urmareste atingerea nivelului tinta de fibrinogen de 1 g/l. Ca o ultima alternativa sunt disponibile medicamentele antifibrinolotice.
Deoarece riscul unei hemoragii intracerebrale creste la pacientii varstnici, evaluarea raportului risc/beneficiu trebuie facuta cu atentie la acesti pacienti.
Ca in cazul tuturor tromboliticelor, utilizarea terapiei cu Actilyse 50 mg va fi evaluata cu atentie pentru a pune in balanta potentialul risc de sangerare fata de beneficiul asteptat, in special la pacienti care:
au suferit traumatisme recente minore, cum ar fi biopsiile, punctia vaselor importante, injectii intramusculare recente, masajul cardiac in vederea resuscitarii
prezinta conditii cu risc crescut de hemoragie care nu sunt mentionate la pct 4.3.
Trebuie evitata utilizarea cateterelor rigide.
Pacienti care beneficiaza de tratament cu anticoagulante orale:
Poate fi luata in considerare utilizarea de Actilyse atunci cand doza sau intervalul de timp de la administrarea ultimei doze de anticoagulant care nu permite confirmarea eficacitatii reziduale a activitatii anticoagulante a produsului (produselor) anticoagulant(e), nu prezinta o relevanta clinica a coagularii (de exemplu INR≤ 1,3 pentru antagonistii vitaminei K sau alt(e) test(e) relevant(e) pentru alte anticoagulante orale ce sunt la limita superioara normala).
Administrarea la copii si adolescenti
Pana acum, exista doar o experienta limitata privind utilizarea de Actilyse la copii si adolescenti.
Pentru tratamentul infarctului miocardic acut si emboliei pulmonare acute se aplica, suplimentar, urmatoarele atentionari si precautii:
Nu trebuie administrata o doza mai mare de 100 mg de alteplaza, deoarece a fost asociata cu un risc crescut de sangerare intracraniana. De aceea, trebuie luate masuri speciale pentru a asigura administrarea dozei de alteplaza asa cum a fost descrisa la pct. 4.2.
Evaluarea beneficiului terapeutic in raport cu riscul probabil, trebuie facuta cu o atentie sporita, in special la pacientii care au tensiune arteriala sistolica mai mic 160 mm Hg
Antagonisti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa:
Asocierea cu antagonisti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa creste riscul de sangerare.
In tratamentul AVC ischemic acut se aplica suplimentar urmatoarele atentionari si precautii speciale:
Precautii speciale pentru administrare:
Tratamentul trebuie efectuat numai sub responsabilitatea unui medic specializat si cu experienta in domeniul terapiei neurologice. Pentru verificarea indicatiei tratamentului, pot fi luate in considerare masuri de diagnostic la distanta, dupa caz (a se vedea sectiunea 4.1).
Atentionari/conditii speciale care scad raportul beneficiu/risc terapeutic:
In comparatie cu alte indicatii, pacientii cu AVC ischemic acut tratati cu Actilyse 50 mg prezinta un risc semnificativ crescut de hemoragie intracraniana, dat fiind faptul ca sangerarea are loc in mod predominant in zonele cu infarct. Aceasta se aplica in special in urmatoarele cazuri:
toate situatiile enumerate la pct. 4.3 si, in general, toate situatiile implicand un risc crescut de hemoragie
anevrisme mici asimptomatice ale vaselor cerebrale
cu cat se mareste intervalul de timp de la debutul simptomelor AVC pana la inceperea terapiei (initierea tardiva a tratamentului), beneficiul net din punct de vedere clinic este mai redus si poate fi asociat cu un risc crescut de ICH si de deces, comparativ cu pacienti care au fost tratati mai repede. De aceea, administrarea de Actilyse nu trebuie amanata.
pacientii tratati anterior cu acid acetilsalicilic (ASA) pot prezenta un risc crescut de hemoragie intracerebrala, in special daca tratamentul cu Actilyse 50 mg este intarziat.
Este necesara monitorizarea tensiunii arteriale in timpul administrarii tratamentului si in urmatoarele 24 ore; se recomanda terapie antihipertensiva intravenoasa daca TA sistolica mai mic 180 mm Hg sau TA diastolica mai mic 105 mmHg.
Beneficiul terapeutic este redus la pacientii care au avut un AVC sau care au diabet zaharat necontrolat terapeutic si de aceea raportul beneficiu/risc este considerat mai putin favorabil, desi el este inca pozitiv la acesti pacienti.
La pacientii cu AVC minor, riscurile depasesc beneficiile asteptate (vezi pct. 4.3).
Pacientii cu accidente cerebrale foarte severe sunt expusi unui risc mai mare de hemoragie intracerebrala si de deces si nu vor fi tratati cu Actilyse 50 mg (vezi pct. 4.3).
Pacientii cu infarcte extensive prezinta un risc mai mare de evolutie nefavorabila, inclusiv de hemoragie grava si deces. La asemenea pacienti raportul beneficiu/risc va fi analizat cu atentie.
La pacientii cu AVC, posibilitatea unui rezultat favorabil al tratamentului scade cu varsta, severitatea accidentului cerebral, nivelul crescut al glicemiei la internare, in timp ce posibilitatea handicapului sever si a decesului sau a sangerarilor relevante intracraniene creste, independent de tratament. Pacientii peste 80 de ani, pacientii cu AVC sever (diagnosticat clinic si /sau prin tehnci imagistice corespunzatoare) si pacientii cu glicemie mai mare 50 mg/dl sau mai mic 400 mg/dl nu trebuie tratati, cu Actilyse 50 mg (vezi pct. 4.3).
Datele disponibiledin studiul ECASS III si analiza cumulata indica faptul ca beneficiul net clinic se micsoreaza la pacientii varstnici odata cu cresterea varstei, comparativ cu pacientii mai tineri, astfel incat beneficiul rezultat prin tratamentul cu Actilyse pare sa scada, iar riscul de mortalitate pare sa creasca odata cu cresterea varstei.
Alte atentionari speciale:
Reperfuzarea zonei ischemice poate induce edem cerebral in zona de infarct.
Datorita unui risc hemoragic crescut, tratamentul cu antiagregante plachetare nu se va initia in primele 24 de ore dupa tromboliza cu alteplaza.
Interactiuni
Nu au fost efectuate studii specifice privind interactiunea dintre administrarea Actilyse 50 mg cu alte produse medicamentoase administrate in mod obisnuit pacientilor cu infarct miocardic acut.
Produsele medicamentoase precum derivatii cumarinici, anticoagulante orale, antiagregante plachetare, heparina nefractionata sau LMWH sau substante active care inhiba coagulabilitatea pot mari riscul sangerarii (inainte, in timpul sau in decurs de 24 ore dupa tratamentul cu Actilyse 50 mg) (vezi pct. 4.3).
Tratamentul concomitent cu inhibitori ECA poate mari riscul de aparitie a unei reactii anafilactice deoarece in cazurile care descriu asemenea reactii, un numar relativ mare de pacienti primisera concomitent inhibitori ECA.
Asocierea cu antagonisti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa creste riscul de sangerare.
Sarcina
Sarcina
Exista o cantitate limitata de date cu privire la administrarea de Actilyse 50 mg la femei gravide. Studiile preclinice efectuate cu alteplaza in doze mai mari decat dozele administrate la om au prezentat imaturitate a fatului si/sau embriotoxicitate fetala, secundar actiunii farmacologice cunoscute a medicamentului.
Alteplaza nu este considerata a avea efect teratogen.
In cazul tratamentului unei afectiuni acute, care prezinta un risc vital pentru pacienta, se va evalua beneficiul aplicarii tratamentului in raport cu riscul potential.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca alteplaza este excretata in laptele matern.
Fertilitatea
Date clinice asupra fertilitatii nu sunt disponibile pentru Actilyse. Studiile preclinice efectuate cu alteplaza nu au aratat nici un efect advers asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu este relevant.
Reactii adverse
Cea mai frecventa reactie adversa asociata cu administrarea produsului Actilyse este sangerarea, care are ca rezultat o scadere a valorilor hematocritului si/sau ale hemoglobinei.
Frecventa reactiilor adverse enumerate mai jos este descrisa folosind conventia MedDRA. Grupele de frecventa sunt definite dupa urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 to mai mare 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 to mai mare 1/100), rare (≥1/10000 to mai mare 1/1000), foarte rare (mai mare 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Cu exceptia hemoragiei intracraniene ca reactie adversa in indicatia de tratament pentru AVC, precum si pentru aritmiile de reperfuzie pentru indicatia de tratament pentru infarct miocardic, nu exista nici un fel de motiv medical pentru a considera ca aspectele calitative si cantitative ale reactiilor adverse ale Actilyse 50 mg in indicatiile de tratament pentru embolie pulmonara si AVC ischemic acut sunt diferite fata de cele din indicatia de tratament pentru infarct miocardic.
Tabelul 1 Reactii adverse in infarct miocardic, embolism pulmonar si accident vascular cerebral ischemic
| Clasificare conform conventiei MedDRA | Reactie aversa |
| Hemoragie | |
| foarte frecvente | Hemoragia intracerebrala reprezinta reactia adversa majora in tratamentul atacului ischemic acut (pana la 15% dintre pacienti fara o crestere a mortalitatii sau fara nici o crestere semnificativa a morbiditatii totale combinate cu un handicap grav, de exemplu mRS (modified Rankin Scale – scala modificata Rankin) de 5 si 6).sangerari datorate afectarii vaselor saguine (cum ar fi hematom), |
| frecvente | hemoragie intracraniana (cum ar fi hemoragie cerebrala, hematom cerebral, accident vascular hemoragic, accident vascular cerebral transformat in accident hemoragic, hematom intracranian, hemoragie subarachnoidiana) in tratamentul infarctului miocardic si al emboliei pulmonare acute.hemoragie faringianahemoragie gastro-intestinala (ca de exemplu hemoragie gastrica, ulcer gastric hemoragic, hemoragie rectala, hematemeza, melena, hemoragie bucala, sangerari gingivale)echimozehemoragie uro-genitala (ca de exemplu hematurie, hemoragia tractului urinar)sangerari la locul de administrare (hemoragie cauzata de punctii, hematom la locul de inserare a cateterului, hemoragie la locul de inserare al cateterului.) |
| mai putin frecvente | hemoragie pulmonara (ca de exemplu hemoptizie, hemotorax, hemoragie a tractului respirator) |
| epistaxishemoragie la nivelul urechii | |
| rare | hemoragie oculara hemoragie pericardicahemoragie retroperitoneala (ca de exemplu hematom retroperitoneal) |
| cu frecventanecunoscuta*** | sangerari ale organelor parenchimatoase (ca de exemplu hemoragie hepatica) |
| Tulburari ale sistemului imunitar* | |
| rare | hipersensibilitate / reactii anafilactoide (de exemplu reactii alergice care includeruptii cutanate, urticarie, bronhospasm, angioedem, hipotensiune, soc sau orice alt simptom asociat cu reactiile alergice) |
| foarte rare | rectii anafilactice grave |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| foarte rare | evenimente legate de sistemul nervos (de exemplu atacuri de epilepsie, convulsii, afazie, tulburari de vorbire, delir, sidrom cerebral acut, agitatie, confuzie, depresie,psihoza) deseori asociate cu evenimente cerebrovasculare ischemice sau hemoragice |
| Tulburari cardiace** | |
| foarte frecvente | ischemie recurenta/angina, hipotensiune si insuficienta cardiaca/ edem pulmonar, |
| frecvente | soc cardiogen, stop cardiac si infarct repetat |
| mai putin frecvente | aritmii de reperfuzie (ca de exemplu aritmie, extrasistole, bloc atrio-ventricular de gradul I pana la complet, fibrilatie atriala /palpitatii, bradicardie, tahicardie, aritmie ventriculara, tahicardie ventriculara / fibrilatie, disocieri electromecanice (DEM)regurgitare mitrala, embolie pulmonara, alte embolii sistemice / embolism cerebral, defect al septului ventricular |
| Tulburari vasculare | |
| rare | embolie ce poate duce la consecinte corespunzatoare in organele afectate |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| rare | greata, |
| cu frecventanecunoscuta*** | varsaturi |
| Investigatii diagnostice | |
| mai putin frecvente | scaderea tensiunii arteriale |
| cu frecventanecunoscuta*** | cresterea temperaturii corporale |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | |
| cu frecventa | embolie grasa (embolie cu cristale de colesterol), care poate induce consecinte |
| necunoscuta*** | corespunzatoare la organele afectate |
| Proceduri medicale si chirurgicale | |
| cu frecventanecunoscuta*** | transfuzie de sange (necesitate) |
*Tulburari ale sistemului imunitar
Formarea anticorpilor tranzitorii de catre Actilyse a fost observata in cazuri rare si cu titru scazut, dar relevanta clinica a acestor observatii nu a fost stabilita.
**Tulburari cardiace
Ca si in cazul altor agenti trombolitici, evenimente descrise mai sus au fost raportate ca sechele ale infarctului miocardic si/sau administrarii de trombolitice. Aceste evenimente cardiace pot periclita viata pacientului si pot fi cauzatoare de moarte.
***Frecventa de calcul
Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei dupa punere ape piata. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecventa nu este mai mare decat “rare“, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa a medicamentului nu apare in baza de date a studiului clinic de 8.299 pacienti.
S-au raportat deces si invaliditate permanenta la pacienti care au suferit un accident vascular cerebral (inclusiv sangerare intracraniana) si alte episoade grave de sangerare.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
In ciuda specificitatii relative a fibrinei, dupa supradozaj poate sa apara o reducere semnificativa din punct de vedere clinic a concentratiei fibrinogenului si a altor factori de coagulare ai sangelui. In majoritatea cazurilor, este suficient sa se astepte regenerarea fiziologica a acestor factori dupa terminarea tratamentului cu Actilyse 50 mg. Daca apare totusi o hemoragie severa, se recomanda perfuzarea de plasma proaspata congelata si daca este necesar, se pot administra si antifibrinolitice de sinteza.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: produse antitrombotice, codul ATC: B01AD02.
Substanta activa care sta la baza produsului Actilyse este alteplaza, activator tisular de plasminogen recombinant, o glicoproteina care activeaza transformarea plasminogenului in plasmina. Atunci cand este administrata intravenos, alteplaza ramane relativ inactiv in sistemul circulator. Odata legata de fibrina, este activata, inducand transformarea plasminogenului in plasmina, ceea ce duce la dizolvarea cheagurilor de fibrina.
Datorita specificitatii relative pentru fibrina, alteplaza la o doza de 100 mg conduce la o scadere mica a concentratiei plasmatice a fibrinogenului circulant, de aproximativ 60% la 4 ore; in general, concentratia
plasmatica a fibrinogenului revine la starea initiala la mai mult de 80% dupa 24 ore. Concentratiile plasminogenului si alfa-2-antiplasminei scad la 20%, respectiv 35% dupa 4 ore si cresc din nou la mai mult de 80% la 24 ore. O scadere marcata si prelungita a concentratiei plasmatice de fibrinogen circulant se observa numai la un numar redus de pacienti.
In cursul unui studiu in care a fost inclus un numar de peste 40.000 pacienti cu infarct acut de miocard, (GUSTO), administrarea a 100 mg de alteplaza timp de 90 minute, concomitent cu perfuzarea i.v. de heparina, a condus la o rata a mortalitatii mai redusa dupa 30 zile (6,3%) in comparatie cu cea constatata la administrarea de streptokinaza, 1,5 milioane UI, timp de 60 minute, in asociatie cu heparina administrata subcutan sau intravenos (7,3%). La pacientii care au beneficiat de tratament cu Actilyse
50 mg, s-au evidentiat rate superioare de repermeabilizare coronariana dupa infarct la 60 si 90 minute dupa tromboza, comparativ cu pacientii care au fost tratati cu streptokinaza. Nu s-au semnalat diferente, in ceea ce priveste ratele de permeabilizare la un interval de 180 minute sau mai mare.
Mortalitatea la 30 zile este redusa comparativ cu pacientii carora nu li s-a administrat un tratament trombolitic.
Eliberarea de alfa-hidroxibutirat-dehidrogenaza (HBDH) este redusa. Contractilitatea ventriculara globala, ca si contractilitatea locala a peretelui din zona de infarct este mai putin deteriorata in comparatie cu pacientii carora nu li se administreaza medicatie trombolitica.
Pacienti cu infarct miocardic acut (IMA)
In cursul unui studiu placebo controlat (LATE), administrarea a 100 mg alteplaza in decurs de 3 ore a determinat scaderea ratei mortalitatii la 30 zile pentru pacientii tratati primele 6 pana la 12 ore dupa declansarea simptomatologiei, comparativ cu placebo. La pacientii la care sunt prezente semne clare de infarct miocardic acut initierea tratamentului in primele 24 ore de la declansarea simptomatologiei mai poate fi inca benefica.
Pacienti cu embolism pulmonar
La pacientii cu embolie pulmonara acuta masiva cu instabilitate hemodinamica, tratamentul trombolitic cu Actilyse determina reducerea rapida a dimensiunilor trombusului si scaderea presiunii din artera pulmonara. Nu exista date referitoare la rata mortalitatii.
Pacienti cu accident vascular cerebral ischemic acut
In doua studii efectuate in Statele Unite ale Americii (NINDS A/B) un numar semnificativ mai mare de pacienti cu AVC ischemic tratati cu alteplaza au avut o evolutie favorabila (fara invaliditate sau cu invaliditate minima), comparativ cu placebo. Aceste constatari au fost confirmate prin studiul clinic ECASS III (vezi paragraful de mai jos). dupa ce, in acelasi timp, in informatiile actualizate in Uniunea Europeana privind produsul nu au fost in concordanta cu rezultatele din doua studii europene si de un alt studiu american.
Studiul ECASS III a fost un studiu clinic controlat placebo, dublu orb la pacienti cu accident vascular cerebral acut la un interval de 3 pana la 4,5 ore, desfasurat in Europa. Studiul ECASS III a evaluat schema de tratament a produsului Actilyse, administrat in indicatia accident vascular cerebral, conform rezumatului caracteristicilor produsului European (SmPC), cu exceptia intervalului maxim de timp de exemplu de 4,5 ore. Rezultatele primare au fost gradul de invaliditate la 90 zile, impartiti corespunzator unei evolutii favorabile (modified Rankin scale [mRS] 0 pana la 1) sau nefavorabile (mRS 2 pana la 6). In total, au fost randomizati 821 pacienti (418 alteplaza/403 placebo). Mai multi pacienti au avut o evolutie favorabila dupa administrarea de alteplaza (52,4%), comparativ cu placebo (45,2%; rate suplimentare [OR], 1,34; 95% II 1,02 – 1,76; P=0,038). Incidenta oricarei HIC/HICS (hemoragii intracraniene/hemoragii intracraniene simptomatice) a fost crescuta la administrarea de alteplaza comparativ cu placebo (orice HIC 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; HICS conform defonitiei ECASS III 2,4% versus 0,2 %, p = 0,008). Mortalitatea a fost scazuta si nu au fost diferente semnificative intre alteplaza
(7,7%) si placebo (8,4%; P=0,681). Rezultatele din subgrupele studiului ECASS III au confirmat faptul ca un OTT mai mare este asociat cu un risc crescut de mortalitate si hemoragie intracraniana simptomatica. Rezultatele studiului ECASS III au dovedit ca un beneficiu net pozitiv pentru Actilyse administrat in decurs de 3 pana la 4,5 ore de la debutul simptomelor, in timp ce datele coroborate au dovedit ca beneficiul clinic net pentru alteplaza nu mai este tot atat de favorabil cand este administrat intr-un interval de timp mai mare de 4,5 ore.
Siguranta si eficacitatea Actilyse administrat in decurs de 4,5 ore (stroke onset time to start of treatment (OTT) de la accidentul vascular cerebral acut a fost evaluat dupa un registru AIS in desfasurare (SITS- ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). In acest studiu observational, datele de siguranta rezultate de la 21.566 pacienti tratati intr-un interval de 0 pana la 3 ore au fost comparate cu datele obtinute de la 2.376 pacienti tratati intr-un interval de 3 pana la 4,5 ore de la debutul AIS/AVI acut. Incidenta hemoragiei cerebrale simptomatice (in conformitate cu definitia SITS-MOST), s-a dovedit a fi mai mare in intervalul de la 3 pana la 4,5 ore (2,2%), prin comparatie cu intervalul de administrare de pana la 3 ore (1,7%). Rata mortalitatii la 3 luni au fost similare, comparand intervalul de timp de 3 pana la 4,5 ore (12%) cu intervalul de timp de la 0 pana la 3 ore (12,3%), avand o valoare OR bruta de 0,97 (95%
II: 0,84-1,13, p= 0,70) si o valoare OR adaptata 1,26 (95% II: 1,07-1,49, p= 0,005. Datele SIST observate in studiul clinic efectuat evidentiaza faptul ca stroke onset time to start of treatment (OTT) este un indicator important in predictia rezultatului administrarii de alteplaza dupa un accident cerebral acut.
Proprietati farmacocinetice
Alteplaza este eliminata rapid din sange si este metabolizata in principal de catre ficat (clearance-ul plasmatic 550 – 680 ml/min). Timpul de injumatatire plasmatica relevant T1/2-alfa este de 4 –5 minute. Aceeasta inseamna ca dupa 20 de minute, mai putin de 10% din valoarea initiala este prezenta in plasma. Pentru procentul rezidual ramas in compartimentul profund a fost masurat un timp de injumatatire plasmatica T1/2-beta de circa 40 minute.
Date preclinice de siguranta
In cadrul unor studii toxicologice efectuate la sobolani si marmote nu au fost observate alte reactii adverse neasteptate. In cadrul testelor de mutagenitate nu s-au evidentiat indicatii asupra unui potential mutagenic.
La animalele gestante, nu s-au observat efecte teratogene dupa perfuzia i.v. de doze farmacologice efective. Embriotoxicitatea la iepuri (embrioletalitatea, intarzierea cresterii) au fost induse cu doze mai mari de 3 mg/kg si zi. Nu s-au observat efecte privind dezvoltarea peri si postnatala sau asupra parametrilor de fertilitate la sobolani cu doze de pana la 10 mg/kg si zi.