Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate in perioada de postmenopauza cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze
La adulti, doza recomandata este de un comprimat de 75 mg, administrat oral, doua zile consecutive pe luna. Primul comprimat trebuie administrat in aceeasi zi a fiecarei luni, urmat de al doilea comprimat in ziua urmatoare.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distributia si eliminarea au fost similare la varstnici (cu varsta peste 60 de ani) si la subiectii mai tineri.
Acest fapt s-a demonstrat si la pacientele foarte varstnice, cu varsta de 75 de ani si peste, aflate in perioada de postmenopauza.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala de la usoara la moderata nu este necesara ajustarea dozelor. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min) este contraindicata administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Copii si adolescenti
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi si pct. 5.1).
Mod de administrare
Absorbtia risedronatului de sodiu este influentata de prezenta alimentelor si a cationilor polivalenti (vezi pct. 4.5) si, ca urmare, pentru a asigura o absorbtie adecvata, pacientele trebuie sa utilizeze Actonel 75 mg inainte de micul dejun, cu cel putin 30 de minute inainte de orice aliment, alt medicament sau bautura (exceptand apa plata) din ziua respectiva. Apa plata este singura bautura cu care trebuie luat comprimatul de Actonel 75 mg. Trebuie luat in considerare faptul ca unele tipuri de apa minerala pot avea o concentratie mare de calciu si, de aceea, nu trebuie folosite (vezi pct. 5.2).
In cazul in care se omite o doza, pacientele trebuie instruite sa ia comprimatul de Actonel
75 mg in dimineata imediat urmatoare zilei in care si-au amintit, doar in cazul in care perioada de timp pana la administrarea dozelor programate in urmatoarea luna nu este mai mica de 7 zile. Ulterior, pacientele vor relua administrarea comprimatului de Actonel 75 mg in doua zile consecutive pe luna, din ziua in care se facea in mod obisnuit administrarea.
Daca perioada pana la administrarea dozelor de Actonel 75 mg programate in luna urmatoare este mai mica de 7 zile, atunci pacientele trebuie sa astepte pana la momentul administrarii dozelor din luna urmatoare si apoi sa continue administrarea Actonel 75 mg, in doua zile consecutive ale fiecarei luni, conform schemei terapeutice initiale.
Nu trebuie administrate trei comprimate in aceeasi saptamana.
Comprimatul trebuie inghitit intreg si nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul comprimatului pana in stomac, Actonel 75 mg trebuie administrat in ortostatism, cu un pahar cu apa plata (120 ml). Pacientele nu trebuie sa se aseze in clinostatism timp de 30 de minute dupa administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentara de calciu si vitamina D trebuie luata in considerare, daca aportul alimentar este inadecvat.
Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii risedronatului, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcina si alaptare.
Insuficienta renala severa (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min).
Atentionari
Alimentele, bauturile (altele decat apa plata) si medicamentele care contin cationi polivalenti (de exemplu calciu, magneziu, fier si aluminiu) interfereaza cu absorbtia bifosfonatilor si nu trebuie administrate concomitent cu Actonel 75 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a atinge eficacitatea scontata, este necesara respectarea cu strictete a recomandarilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonatilor in tratamentul osteoporozei este corelata cu prezenta unei densitati minerale osoase scazute si/sau cu numarul fracturilor prevalente.
Varsta inaintata sau factorii de risc pentru fracturi, prezenti izolat, nu constituie un motiv de initiere a tratamentului osteoporozei cu bifosfonati.
La pacientele foarte varstnice (cu varsta mai mare de 80 de ani), dovezile in sprijinul eficacitatii bifosfonatilor, incluzand risedronatul de sodiu, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonatii au fost asociati cu esofagita, gastrita, ulceratii esofagiene si ulceratii gastro-duodenale. De aceea, este necesara prudenta:
la pacientele cu antecedente de afectiuni esofagiene, care intarzie tranzitul sau golirea esofagiana, cum sunt stricturile esofagiene sau acalazia.
la pacientele care nu pot sta in ortostatism timp de cel putin 30 de minute dupa administrarea comprimatului.
daca se administreaza risedronat la pacienti cu afectiuni esofagiene sau ale tractului gastro- intestinal superior, active sau recente (inclusiv esofag Barrett diagnosticat).
Medicii curanti trebuie sa atentioneze pacientele asupra importantei respectarii instructiunilor de administrare si alertarii in cazul aparitiei semnelor sau simptomelor unei posibile reactii esofagiene. Pacientele trebuie sfatuite sa solicite imediat asistenta medicala in cazul in care dezvolta simptome de iritatie esofagiana, cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternala sau pirozis nou aparut sau agravat.
Hipocalcemia trebuie tratata inainte de inceperea tratamentului cu Actonel 75 mg. Alte tulburari ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfunctie paratiroidiana, hipovitaminoza D) trebuie tratate in momentul inceperii terapiei cu Actonel 75 mg.
Osteonecroza de maxilar, in general asociata cu o extractie dentara si/sau infectie locala (incluzand osteomielita), a fost raportata la pacientii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce contineau bifosfonati cu administrare, in principal, intravenoasa. De asemenea, multi dintre acesti pacienti utilizau chimioterapie si tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportata, de asemenea, la pacientii cu osteoporoza tratati cu bifosfonati administrati pe cale orala.
La pacientii cu factori de risc asociati (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igiena orala deficitara), inaintea inceperii tratamentului cu bifosfonati, trebuie luata in considerare o examinare dentara si masuri preventive stomatologice adecvate.
In timpul tratamentului, acesti pacienti trebuie sa evite, daca este posibil, procedurile stomatologice invazive. La pacientii care dezvolta osteonecroza de maxilar in timpul tratamentului cu bifosfonati, chirurgia dentara poate exacerba afectiunea. Nu exista date disponibile care sa sustina ca intreruperea administrarii de bifosfonati va minimaliza riscul de osteonecroza de maxilar la pacientii care necesita interventii chirurgicale stomatologice. Planul de masuri terapeutice pentru fiecare pacient trebuie ghidat de judecata clinica a medicului curant, in functie de evaluarea individuala a raportului risc/beneficiu.
In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
In timpul tratamentului cu bifosfonati, au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, frecvent asociata cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati, la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe comprimat filmat, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile medicamentoase, insa in cursul studiilor clinice efectuate nu s-au raportat interactiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Administrarea concomitenta de medicamente care contin cationi polivalenti (de exemplu calciu, magneziu, fier si aluminiu) va interfera cu absorbtia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizeaza sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 si se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice.
In studiile de faza III efectuate cu risedronat de sodiu, administrat zilnic la pacientii cu osteoporoza, a fost raportata utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la 33%, respectiv 45% dintre pacienti. In studiul de faza III care compara administrarea de risedronat de sodiu in doza de 75 mg, doua zile consecutive pe luna cu utilizarea zilnica a dozei de risedronat de sodiu 5 mg la femei cu osteoporoza aflate in perioada de postmenopauza, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS a fost raportata la 54,8% dintre paciente. Un procent similar de paciente au prezentat evenimente adverse gastro-intestinale superioare, necorelate cu utilizarea de AINS sau acid acetilsalicilic.
Daca se considera necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de substitutie cu estrogen.
Sarcina
Nu exista date adecvate cu privire la administrarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile efectuate la animale au aratat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. Studiile efectuate la animale arata ca o cantitate mica de risedronat de sodiu trece in laptele uman.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat in timpul sarcinii sau la femeile care alapteaza.
Condus auto
Actonel nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat in studii clinice de faza III, care au inclus peste 15000 de pacienti. Majoritatea reactiilor adverse observate in studiile clinice au fost de intensitate usoara pana la moderata si nu au necesitat, de obicei, intreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate in studiile clinice de faza III efectuate la femei cu osteoporoza aflate in perioada de postmenopauza, la care s-a administrat timp de 36 luni risedronat de sodiu in doza de 5 mg pe zi (n=5020) sau placebo (n=5048) si considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul de sodiu, sunt prezentate mai jos, utilizand urmatoarea conventie (incidentele comparativ cu placebo sunt prezentate in paranteze): foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000).
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburari oculare:
Mai putin frecvente: irita*
Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: constipatie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greata (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0%
comparativ cu 2,7%)
Mai putin frecvente: gastrita (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagita (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenita (0,2% comparativ cu 0,1%),
ulceratii esofagiene (0,2% comparativ cu 0,2%)
Rare: glosita (mai mic de 0,1% comparativ cu 0,1%), strictura esofagiana (mai mic de 0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Frecvente: durere musculo-scheletica (2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigatii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor functiei hepatice*
*Fara incidente relevante in studiile de faza III pentru osteoporoza; frecventa se bazeaza pe evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluarile rezultatelor din studiile clinice anterioare.
Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de urmarire de doi ani, care a comparat administrarea de risedronat de sodiu in doza de 5 mg pe zi (n=613) si administrarea de risedronat de sodiu in doza de 75 mg, in doua zile consecutive ale lunii (n=616), la femei cu osteoporoza aflate in perioada de postmenopauza, profilul general de siguranta a fost similar. Au fost raportate urmatoarele evenimente adverse suplimentare, considerate de catre investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul (incidenta a fost mai mare in grupul de tratament cu risedronat de sodiu 75 mg comparativ cu grupul de tratament cu risedronat de sodiu 5 mg):
Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: gastrita eroziva (1,5% comparativ cu 0,8%), varsaturi (1,3% comparativ cu 1,1%),
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgii (1,5% comparativ cu 1,0 %), dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) si dureri la nivelul extremitatilor (1,1% comparativ cu 0,5%).
Tulburari generale:
Mai putin frecvente: reactii de faza acuta, cum sunt febra si/sau sindrom pseudo-gripal (in perioada de 5 zile consecutiva administrarii primei doze) (0,6% comparativ cu 0%).
Investigatii diagnostice:
La unii pacienti s-a raportat scaderea precoce, tranzitorie, asimptomatica si usoara a concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului.
Dupa punerea pe piata, au fost raportate urmatoarele reactii adverse suplimentare (cu frecventa necunoscuta):
Tulburari oculare:
irita, uveita
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
osteonecroza de maxilar
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
hipersensibilitate si reactii cutanate, incluzand angioedem, eruptie generalizata, urticarie si reactii buloase, unele severe, incluzand cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si vasculita leucocitoclastica.
alopecie
Tulburari ale sistemului imunitar:
reactie anafilactica
Tulburari hepatobiliare:
tulburari hepatice grave. In cele mai multe dintre cazurile raportate, pacientii au fost tratati si cu alte medicamente cunoscute ca determina afectiuni hepatice.
Din punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii adverse:
Rare: Fracturi femurale subtrohanterice si fracture de diafiza femurala atipice (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor).
Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reactie adversa caracteristica clasei bifosfonatilor).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat, sunt de asteptat scaderi ale calcemiei. De asemenea, la unii dintre acesti pacienti pot sa apara semne si simptome de hipocalcemie.
Trebuie sa se administreze lapte sau antiacide care contin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega risedronatul de sodiu si a-i reduce absorbtia. In cazul supradozajului marcat, poate fi luat in considerare lavajul gastric, pentru indepartarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, medicamente ce influenteaza structura osoasa si mineralizarea, bifosfonati, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de actiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leaga de hidroxiapatita osoasa si inhiba resorbtia osoasa mediata de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, in timp ce activitatea osteoblastelor si mineralizarea osoasa sunt mentinute.
Efecte farmacodinamice
In studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternica activitate anti-osteoclastica si anti-resorbtiva si a crescut masa osoasa si forta biomecanica musculo-scheletica, in mod dependent de doza. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmata prin masurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos in cursul studiilor farmacodinamice si clinice. In cadrul studiilor efectuate la femeile aflate in perioada de postmenopauza, scaderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat in decurs de o luna si a atins un maxim in 3-6 luni. Intr-un studiu cu durata de urmarire de 2 ani, scaderile valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos (N-telopeptidul cross-linkat urinar al colagenului si fosfataza alcalina serica specifica osului) au fost similare la 24 de luni, pentru comprimatele de risedronat de sodiu 75 mg, administrate in doua zile consecutive pe luna si pentru comprimatele de risedronat de sodiu 5 mg, administrate zilnic.
Eficacitate si siguranta clinica
Tratamentul osteoporozei postmenopauza
Factorii de risc asociati cu osteoporoza postmenopauza includ masa osoasa scazuta, densitatea minerala osoasa scazuta, existenta fracturilor in antecedente, menopauza precoce, antecedentele tabagice si antecedentele familiale de osteoporoza. Consecinta clinica a osteoporozei este aparitia fracturilor. Riscul de aparitie a fracturilor creste odata cu numarul factorilor de risc.
Intr-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de urmarire de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoza aflate in perioada de postmenopauza, pe baza efectelor asupra cresterii medii a densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, s-a dovedit ca risedronatul de sodiu 75 mg (n=524) administrat doua zile consecutive pe luna este echivalent cu risedronat de sodiu 5 mg administrat zilnic (n=527). In ceea ce priveste densitatea minerala osoasa (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, ambele grupuri de tratament au prezentat cresteri procentuale medii semnificative, incepand cu momentul initial pana in luna 6, 12, 24 si la final.
Programul de cercetare clinica a studiat efectul risedronatului de sodiu, administrat o data pe zi, asupra riscului producerii de fracturi de sold si de fracturi vertebrale si a inclus femei intrate recent sau aflate mai demult in postmenopauza, cu si fara fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg si 5 mg si la toate grupurile, incluzand grupurile control, s-a administrat calciu si vitamina D (daca valorile initiale erau scazute). Riscurile absolut si relativ de noi fracturi vertebrale si noi fracturi de sold au fost evaluate utilizand analiza intervalului de timp pana la producerea primului eveniment.
Doua studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei in postmenopauza cu varsta sub 85 de ani, care prezentau fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile care au avut cel putin una sau cel putin doua fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv de 49% (incidenta de noi fracturi vertebrale in timpul tratamentului cu risedronat de sodiu a fost de 11,3%, respectiv de 18,1%, iar in cazul administrarii placebo de 16,3%, respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat inca de la sfarsitul primului an de administrare. Beneficii au fost demonstrate si la femeile cu multiple fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu, administrat in doza de 5 mg pe zi, a redus, de asemenea, scaderea anuala in inaltime, comparativ cu grupul de control.
Alte doua studii controlate cu placebo au inclus femei in postmenopauza cu varsta peste 70 de ani, cu sau fara fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse si femei cu varsta cuprinsa intre 70 si 79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural mai mic de -3 DS (intervalul producatorului, anume
-2,5 DS dupa NHANES III) [National Health and Nutrition Examination Survey]) si cu cel putin un factor de risc aditional. Femeile cu varsta 80 de ani au putut fi incluse, pe baza existentei a cel putin unui factor de risc de origine non-osoasa pentru fractura de sold sau a unei DMO scazute la nivelul colului femural. Semnificatia statistica a eficacitatii risedronatului de sodiu comparativ cu placebo se atinge numai daca cele doua grupuri de tratament (cu risedronat 2,5 mg si 5 mg) sunt analizate impreuna. Urmatoarele rezultate se bazeaza numai pe analiza a posteriori a subgrupurilor definite de practica clinica si de definitia actuala a osteoporozei:
La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural mai mic de -2,5 DS (NHANES III) si cu cel putin o fractura vertebrala la includere, risedronatul de sodiu, administrat timp de 3 ani, a redus riscul relativ de fracturi de sold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenta fracturilor de sold la grupurile de tratament cu risedronat
2,5 mg si 5 mg analizate impreuna a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a administrat placebo).
Datele sugereaza ca la femeile foarte varstnice (mai mare de 80 de ani) se poate observa o protectie mult mai limitata decat cea mentionata mai sus. Aceasta poate fi determinata de faptul ca, odata cu varsta, creste importanta factorilor de risc de origine non-osoasa pentru fractura de sold.
In aceste studii, datele analizate pentru criteriul secundar de evaluare au indicat o scadere a riscului de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scazuta la nivelul colului femural, fara fracturi vertebrale si la pacientele cu DMO scazuta la nivelul colului femural, cu sau fara fracturi vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul de sodiu administrat timp de 3 ani in doza de 5 mg pe zi a crescut densitatea minerala osoasa (DMO) la nivelul coloanei lombare, colului femural, trohanterului si pumnului si a prevenit pierderea osoasa la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
Dupa intreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu administrat in doza de 5 mg pe zi, la pacientele urmarite timp de un an, s-a constatat o rapida reversibilitate a efectului supresor al risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate in perioada de postmenopauza tratate cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi, timp de 2 pana la 3 ani, au demonstrat o reducere moderata, asa cum se anticipa, a ratei remodelarii osoase. Osul format in cursul tratamentului cu risedronat de sodiu a avut atat structura lamelara cat si mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoza, aceste date, impreuna cu scaderea incidentei fracturilor la nivel vertebral de cauza osteoporotica, par sa indice ca nu exista niciun efect negativ asupra calitatii osului.
Rezultatele endoscopice obtinute de la pacientele care au prezentat reactii adverse gastro-intestinale moderate pana la severe, atat din grupul tratat cu risedronat de sodiu cat si din grupul de control, nu au pus in evidenta ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, in niciunul dintre grupuri, cu toate ca in grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai putin frecvent, duodenite.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea risedronatului de sodiu au fost evaluate intr-un studiu cu durata de 3 ani (studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pe grupuri paralele, cu durata de un an, urmat de o perioada de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 ani sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta usoara sau moderata. In acest studiu, pacientii cu greutatea cuprinsa intre 10-30 kg au fost tratati cu risedronat in doza de 2,5 mg pe zi, iar pacientii cu greutatea peste 30 kg au fost tratati cu risedronat in doza de 5 mg pe zi.
Dupa finalizarea fazei cu durata de un an, randomizata, dublu-orb, controlata cu placebo, s-a demonstrat o crestere semnificativa statistic a DMO in grupul tratat cu risedronat, comparativ cu grupul tratat cu placebo; cu toate acestea, in grupul tratat cu risedronat a fost observat un numar crescut de pacienti care au prezentat cel putin 1 fractura vertebrala morfometrica noua (identificata radiologic), comparativ cu placebo. In timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de pacienti la care s-au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% in grupul tratat cu risedronat si de 49,0% in grupul tratat cu placebo. In perioada de tratament deschis, atunci cand toti pacientii au fost tratati cu risedronat (din luna a 12-a pana in luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate de catre 65,3% din pacientii randomizati initial in grupul tratat cu placebo si de catre 52,9% din pacientii randomizati initial in grupul tratat cu risedronat.
In general, rezultatele nu sustin utilizarea risedronatului de sodiu la copii si adolescenti cu osteogenesis imperfecta usoara sau moderata.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala a unei doze, absorbtia este relativ rapida (timpul de atingere a concentratiei plasmatice maxime - tmax este aproximativ 1 ora) si este independenta de doza in intervalul studiat (studii cu administrare de doza unica, doze de 2,5 mg pana la 30 mg; studii cu administrare de doze repetate, doze de 2,5 mg pana la 5 mg zilnic si doze de pana la 75 mg in doua zile consecutive pe luna). Biodisponibilitatea orala medie a comprimatului este 0,63% si scade atunci cand risedronatul de sodiu se administreaza concomitent cu alimente. Comparativ cu un repaus alimentar de 4 ore dupa administrarea dozei, biodisponibilitatea a scazut cu aproximativ 50%, respectiv 30%, atunci cand micul dejun a fost luat la 30 de minute sau 1 ora dupa administrarea comprimatului de risedronat. S-a aratat ca inghitirea comprimatului de 75 mg cu apa dura a scazut biodisponibilitatea cu aproximativ 60%, comparativ cu apa simpla. Biodisponibilitatea a fost similara la barbati si la femei.
Distributie
La om, volumul aparent de distributie mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu exista dovezi care sa indice ca risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
Eliminare
Aproximativ o jumatate din doza absorbita se elimina prin urina in decurs de 24 de ore; 85% din doza administrata intravenos se regaseste in urina dupa 28 zile. Clearance-ul renal mediu este de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenta fiind atribuita, probabil, clearance-ului prin adsorbtie osoasa. Clearance-ul renal nu este dependent de concentratie si exista o relatie liniara intre clearance-ul renal si clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimina nemodificat prin materiile fecale. Dupa administrare orala, curba concentratie-timp indica trei faze de eliminare, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici:
Nu este necesara ajustarea dozei.
Pacienti care utilizeaza acid acetilsalicilic/AINS:
La pacientii care utilizeaza in mod regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe saptamana), incidenta evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similara la cei tratati cu risedronat de sodiu, comparativ cu pacientii din grupul de control (vezi pct. 4.5).
Date preclinice de siguranta
In studiile de toxicitate efectuate la sobolan si caine s-au observat efecte toxice hepatice ale risedronatului de sodiu, dependente de doza, in special cresteri ale concentratiilor plasmatice ale enzimelor, asociate cu modificari histologice la sobolan. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta. La sobolan si caine s-a observat toxicitate testiculara la expuneri considerate superioare expunerii care rezulta prin utilizarea dozelor terapeutice la om. La rozatoare au fost frecvent semnalate iritatii ale cailor respiratorii superioare, dependente de doza. Efecte similare s-au observat si cu alti bifosfonati. Efectele asupra tractului respirator inferior s-au semnalat si in studiile pe termen lung efectuate la rozatoare, cu toate ca semnificatia clinica a acestor observatii nu este clara. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinica, au pus in evidenta modificari de osificare la nivelul sternului si/sau craniului fetusilor sobolanilor tratati si hipocalcemie si mortalitate la femelele gestante care au fost lasate sa nasca. Nu s-au evidentiat efecte teratogene la doze de 3,2 mg/kg si zi la sobolan, respectiv de 10 mg/kg si zi la iepure, cu toate ca datele disponibile provin doar de la un numar mic de iepuri. Toxicitatea materna a impiedicat testarea unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate si carcinogenitate nu au evidentiat niciun risc particular pentru om.