Adalat CR 30mg, 28 comprimate cu eliberare modificata, Bayer

Indicatii

Tratamentul bolii coronariene

Angina pectorala cronica stabila (angina pectorala de efort).

Tratamentul hipertensiunii arteriale

Dozaj

Mod de administrare

Administrare orala

Atat cat este posibil, tratamentul trebuie adaptat nevoilor individuale ale pacientului. In functie de tabloul clinic, doza de baza va fi introdusa treptat.

Doze

Daca nu este prescris altfel, la adulti se recomanda urmatoarele scheme de tratament:

Pentru tratamentul bolii coronariene Angina pectorala cronica stabila (angina de efort).
Un comprimat de Adalat 30 o data pe zi (1 x 30 mg/zi)

In general tratamentul trebuie initiat cu 30 mg o data pe zi.

Pentru hipertensiune arteriala

Un comprimat de Adalat 30 o data pe zi (1 x 30 mg/zi)

In general tratamentul trebuie initiat cu 30 mg o data pe zi.

In functie de severitatea bolii si de raspunsul pacientului la tratament, doza poate fi crescuta treptat pana la 120 mg administrate o data pe zi.

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai CYP 3A4 sau inductori ai CYP 3A4 poate duce la recomandarea de a reduce doza sau de a nu utiliza deloc nifedipina. (vezi pct.4.5).

Durata tratamentului

Medicul curant va determina durata utilizarii.

Modul de administrare

Comprimatele nu trebuie mestecate sau rupte.

Ca regula, Adalat 30 trebuie inghitite intregi cu o cantitate mica de lichid, indiferent de orele de masa. Trebuie evitat sucul de grepfrut (vezi pct.4.5).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii Adalat 30 la copii cu varsta sub 18 ani nu a fost stabilita.

Pacienti in varsta

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu varsta de peste 65 de ani.

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa, este necesara monitorizarea atenta si de asemenea poate fi necesara reducerea dozei. Farmacocinetica nifedipinei nu a fost investigata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Pacienti cu insuficienta renala

Pe baza datelor farmacocinetice nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii

Adalat 30 nu se va administra la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la nifedipina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 (vezi pct. 6.1).

Adalat 30 nu trebuie utilizat in cazurile de soc cardiogen.

Adalat 30 nu trebuie utilizat la pacientii cu sac colector Kock (ileostomie dupa proctocolectomie).

Nifedipina nu se va administra concomitent cu rifampicina, deoarece inductia enzimatica poate inhiba atingerea nivelurilor plasmatice de eficacitate ale nifedipinei (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Se recomanda precautie in administrare la pacientii cu tensiune arteriala foarte scazuta, (hipotensiune arteriala severa cu reducerea tensiunii arteriale sistolice sub 90 mm Hg), in cazurile cu insuficienta cardiaca manifesta si in cazurile cu stenoza aortica severa.

Nifedipina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii necesita tratament cu nifedipina. Nifedipina trebuie rezervata pentru femeile cu hipertensiune arteriala severa si care nu raspund la tratamentul standard (vezi pct. 4.6).

Nu este recomandat a se utiliza nifedipina in timpul alaptarii deoarece s-a raportat a fi secretata in laptele matern si efectele absorbtiei orale a cantitatilor mici de nifedipina nu sunt cunoscute.

Monitorizarea atenta a tensiunii arteriale trebuie efectuata atunci cand nifedipina se administreaza intravenos concomitent cu sulfat de magneziu administrat intravenos, ca urmare a posibilitatii scaderii excesive a tensiunii arteriale, care ar putea dauna atat mamei cat si fatului.

Ca si in cazul altor materiale non-deformabile (vezi pct. 6.6), trebuie luate masuri de precautie la administrarea de Adalat 30 la pacientii cu ingustare gastrointestinala severa, pre-existenta, deoarece pot sa apara simptome de obstructie. In cazuri foarte rare se pot forma bezoare, necesitand interventie chirurgicala.

In cazuri izolate, au fost descrise simptome de obstructie fara antecedente cunoscute de afectiuni gastrointestinale.

Un fals efect pozitiv poate aparea la examenul radiologic cu bariu ca substanta de contrast (de exemplu, defecte de umplere pot fi interpretate ca polipi).

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa este necesara o monitorizare atenta si de asemenea, poate fi necesara o reducere a dozei. Farmacocinetica nifedipinei nu a fost investigata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 5.2). In consecinta, nifedipina trebuie utilizata cu atentie la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Nifedipina este metabolizata prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4. Medicamentele care sunt cunoscute, fie ca inhiba, fie ca induc acest sistem enzimatic pot modifica, prin urmare, metabolizarea de prima trecere sau clearance-ul nifedipinei (vezi pct.4.5).

Medicamentele, care sunt cunoscute ca inhibitori ai sistemului citocromului P450 3A4, si care pot duce la cresterea concentratiilor plasmatice de nifedipina includ, de exemplu:

antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina)

inhibitori de proteaza anti-HIV(de exemplu ritonavir)

antimicotice azolice (de exemplu ketoconazol )

antidepresive precum nefazodona si fluoxetina

quinupristina / dalfopristina

acid valproic

cimetidina

La administrarea concomitenta cu aceste medicamente, trebuie sa fie monitorizata tensiunea arteriala si, daca este necesar, trebuie luata in considerare o reducere a dozei de nifedipina.

Cresterea treptata a dozei zilnice pana la maxim 120 mg nifedipina poate avea ca rezultat ingerarea a 2 mmol de sodiu pe zi. Acest aspect trebuie luat in considerare la pacientii care urmeaza o dieta controlata de sodiu.

Deoarece membrana exterioara a comprimatului de Adalat 30 nu se digera, se vor lua masuri de precautie avand in vedere posibilitatea aparitiei simptomelor unei obstructii, in special la pacientii cu ingustare severa preexistenta la nivelul tractului gastrointestinal. In cazuri foarte rare se pot forma bezoare, necesitand interventie chirurgicala.

Pentru utilizare la grupe speciale de pacienti vezi pct. 4.2.

Acest medicament contine 9,39 mg sodiu. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

Interactiuni

Medicamente care influenteaza nifedipina

Nifedipina este metabolizata prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4, localizat atat in mucoasa intestinala cat si in ficat. Medicamentele care sunt cunoscute, fie pentru a inhiba sau a induce acest sistem enzimatic pot modifica, prin urmare, prima trecere (in urma administrarii orale) sau clearance-ul nifedipinei (vezi pct.4.4).

La administrarea concomitenta a nifedipinei cu urmatoarele medicamente, se vor lua in considerare gradul si durata interactiunilor:

Rifampicina:

Rifampicina induce puternic sistemul citocromului P450 3A4. La administrarea concomitenta cu rifampicina, biodisponibilitatea nifedipinei este redusa semnificativ si, in consecinta eficacitatea acesteia este scazuta. Utilizarea nifedipinei in combinatie cu rifampicina este, prin urmare, contraindicata (vezi pct. 4.3).

La administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente, inhibitori slabi sau moderati ai sistemului citocromului P450 3A4, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si, daca este necesar, trebuie avuta in vedere o reducere a dozei de nifedipina (vezi pct. 4.2 ).

Antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina)

Nu au fost efectuate studii privind interactiunea intre nifedipina si antibioticele macrolide. Se stie ca anumite antibiotice macrolide inhiba metabolizarea mediata de citocromul P450 3A4 a altor medicamente. Prin urmare, potentialul de crestere a concentratiilor plasmatice ale nifedipinei si scaderea eliminarii la administrarea concomitenta a celor doua medicamente nu poate fi exclusa (vezi pct.4.4).

Azitromicina, desi este inrudita structural cu clasa antibioticelor macrolide, nu inhiba activitatea citocromului CYP3A4.

Inhibitorii de proteaza anti-HIV (de exemplu ritonavir)

Nu a fost inca efectuat un studiu clinic pentru a investiga interactiunea intre nifedipina si anumiti inhibitori de proteaza anti-HIV. Medicamentele din aceasta clasa sunt recunoscute ca inhiba sistemul citocromului P450 3A4. In plus, s-a demonstrat ca medicamentele din aceasta clasa inhiba in vitro metabolizarea mediata de citocromul P450 3A4 a nifedipinei. Cand sunt administrate impreuna cu nifedipina, nu este exclusa cresterea substantiala a concentratiei plasmatice a nifedipinei, datorita reducerii metabolizarii de prima trecere si a gradului de eliminare scazut (vezi pct. 4.4).

Antimicotice azolice (de exemplu ketoconazol)

Nu a fost efectuat inca un studiu care sa investigheze potentialul de interactiune intre nifedipina si unele antimicotice. Medicamentele din aceasta clasa sunt cunoscute pentru inhibarea sistemului citocromului P450 3A4. Cand se administreaza oral, impreuna cu nifedipina, nu poate fi exclusa o crestere substantiala a biodisponibilitatii sistemice a nifedipinei din cauza scaderii metabolismului primului pasaj (vezi pct. 4.4).

Fluoxetina

Nu a fost efectuat inca un studiu clinic pentru investigarea potentialului de interactiune medicamentoasa intre nifedipina si fluoxetina. S-a demonstrat ca fluoxetina inhiba in vitro metabolizarea mediata de citocromul P450 3A4 a nifedipinei. Prin urmare, o crestere a concentratiilor plasmatice de nifedipina dupa administrarea concomitenta a celor doua medicamente nu poate fi exclusa (vezi pct. 4.4).

Nefazodona

Nu a fost efectuat inca un studiu clinic care sa evalueze interactiunea potentiala dintre nifedipina si nefazodona. Nefazodona este cunoscuta pentru inhibarea metabolismului mediat de citocromul P450 3A4 al altor medicamente. Prin urmare, nu poate fi exclusa o crestere a concentratiilor plasmatice ale nifedipinei la administrarea concomitenta a celor doua medicamente (vezi pct.4.4).

Quinupristina / Dalfopristina

Administrarea concomitenta de quinupristina/dalfopristina si nifedipina poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale nifedipinei (vezi pct. 4.4).

Acid valproic

Nu s-au efectuat studii clinice privind evaluarea potentialului de interactiune dintre nifedipina si acid valproic. Deoarece s-a demonstrat ca, datorita inhibarii enzimatice, acidul valproic determina cresterea concentratiilor plasmatice ale nimodipinei, un blocant al canalelor de calciu cu structura similara, nu poate fi exclus potentialul de crestere a concentratiilor plasmatice si, in consecinta cresterea eficacitatii nifedipinei (vezi pct. 4.4).

Cimetidina

Datorita inhibarii citocromului P450 3A4, cimetidina creste concentratiile plasmatice ale nifedipinei si poate potenta efectul antihipertensiv (vezi pct. 4.4).

Studii suplimentare

Cisaprida

Administrarea simultana a cisapridei cu nifedipina poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale nifedipinei.

Antiepileptice inductoare ale sistemul citocromului P450 3A4, cum sunt fenitoina, carbamazepina si fenobarbitalul
Fenitoina este un inductor al citocromului P450 3A4. La administrarea concomitenta cu fenitoina, biodisponibilitatea nifedipinei este redusa si, astfel, eficacitatea este micsorata. Atunci cand medicamentele sunt administrate concomitent, raspunsul clinic la nifedipina trebuie monitorizat si, daca este necesar, trebuie avuta in vedere o crestere a dozei de nifedipina. Daca doza de nifedipina este crescuta in timpul administrarii concomitente a celor doua medicamente, la intreruperea tratamentului cu fenitoina trebuie avuta in vedere o reducere a dozei de nifedipina.

Nu au fost efectuate studii clinice privind evaluarea potentialului de interactiune intre nifedipina si carbamazepina sau fenobarbital. Deoarece s-a demonstrat ca ambele medicamente determina scaderea concentratiilor plasmatice ale nimodipinei, un blocant al canalelor de calciu cu structura similara, nu poate fi exclus potentialul de scadere a concentratiilor palsmatice si, in consecinta, scaderea eficacitatii nifedipinei (vezi pct. 4.4).

Efectele nifedipinei asupra altor medicamente Medicamente care scad tensiunea arteriala.
Nifedipina poate accentua efectul de scadere a tensiunii arteriale al medicamentelor antihipertensive

administrate concomitent, precum:

diureticele

β-blocante

inhibitori ECA (ai enzimei de conversie a angiotensinei)

antagonistii receptorilor angiotensinei 1 (AT1)

alti antagonisti de calciu

agenti blocanti α-adrenergici

inhibitori PDE5 (fosfodiesteraza 5)

α-metildopa

Cand nifedipina este administrata concomitent cu blocanti ai receptorilor ß, pacientul trebuie monitorizat cu atentie, deoarece, in cazuri izolate, poate sa apara agravarea insuficientei cardiace.

Digoxina

Administrarea simultana a nifedipinei si a digoxinei poate duce la reducerea clearance-ul digoxinei si, prin urmare, apare o crestere a nivelului plasmatic al digoxinei. Pacientul trebuie sa fie, prin urmare, supus, ca masura de precautie, controalelor pentru simptomele care insotesc supradozajul la digoxina si, daca este necesar, doza de glicozid trebuie redusa luand in considerare concentratia plasmatica de digoxina.

Chinidina

Administrarea concomitenta de nifedipina cu chinidina, poate reduce concentratiile plasmatice ale chinidinei, sau dupa intreruperea tratamentului cu nifedipina, in cazuri individuale a fost observata o crestere distincta a nivelurilor plasmatice de chinidina.

Din acest motiv, atunci cand nifedipina este administrata suplimentar sau intrerupta, se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a chinidinei si, daca este necesar, ajustarea dozei de chinidina. Unii autori au raportat cresterea concentratiilor plasmatice de nifedipina ca urmare a co-administrarii ambelor medicamente, in timp ce alti autori nu au observat o alterare in farmacocinetica nifedipinei. Ca urmare, tensiunea arteriala trebuie atent monitorizata daca chinidina este adaugata la terapia existenta cu nifedipina si, daca este necesar, doza de nifedipina trebuie scazuta.

Tacrolimus

Tacrolimus este metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4. Datele publicate indica faptul ca doza de tacrolimus administrata concomitent cu nifedipina poate fi redusa in cazuri individuale. La administrarea concomitenta a ambelor medicamente, concentratiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate si, daca este necesar, o reducere a dozei de tacrolimus trebuie luata in considerare.

Interactiunea medicamentului cu alimente

Sucul de grepfrut

Sucul de grepfrut inhiba sistemul citocromului P450 3A4.

Administrarea de nifedipina, impreuna cu sucul de grepefruit, duce la concentratii plasmatice crescute si actiunea prelungita a nifedipinei cauzata de scaderea metabolizarii la primul pasaj sau reducerea clearance-ului. Drept consecinta, efectul de scadere a tensiunii arteriale al nifedipinei poate fi crescut. Dupa consumul regulat de suc de grepfrut, / sucului de grepfrut trebuie, prin urmare, sa fie evitata in timpul tratamentului cu nifedipina (vezi pct. 4.2).

Alte forme de interactiune

Nifedipina poate creste in mod fals valorile spectrofotometrice ale acidului vanilil-mandelic in urina. Cu toate acestea, masuratorile CLIP (Cromatografia de lichide de inalta performanta) nu sunt influentate.

Sarcina

Sarcina
Nifedipina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii necesita

tratament cu nifedipina. Nifedipina trebuie rezervata pentru femeile cu hipertensiune arteriala severa si care nu raspund la tratamentul standard (vezi pct. 4.4).

Nu exista studii adecvate si controlate la femeile gravide.

Informatiile disponibile nu sunt suficiente pentru a exclude efectele adverse ale medicamentului asupra fatului si nou-nascutului.

In studiile la animale, s-a demonstrat ca nifedipina produce embriotoxicitate, fetotoxicitate si teratogenitate (vezi pct. 5.3).

Din datele clinice disponibile nu a fost identificat un risc prenatal specific. Cu toate acestea, s-a raportat o crestere a incidentei asfixiei perinatale, a nasterilor prin cezariana, a nasterilor premature si a intarzierii cresterii intrauterine. Nu este clar daca aceste rapoarte sunt datorate hipertensiunii arteriale subiacente, tratamentului bolii sau efectului specific al medicamentului.

S-a observat aparitia edemului pulmonar acut in cazul utilizarii blocantelor canalelor de calciu, printre care si nifedipina, ca medicamente tocolitice in timpul sarcinii (vezi punctul 4.8), in special in cazul sarcinilor multiple (gemelare sau multiple), administrate pe cale intravenoasa si/sau administrare concomitenta de agonisti 2-beta.

Alaptarea

Nifedipina trece in laptele matern. Concentratia de nifedipina in lapte este aproape comparabila cu concentratia serica la mama. Pentru formele farmaceutice cu eliberare imediata, se propune intarzierea alaptarii sau a eliminarea laptelui prin pompare timp de 3 pana la 4 ore dupa administrarea medicamentului pentru a reduce expunerea sugarului la nifedipina (vezi pct. 4.4).

Fertilizarea in-vitro

In cazuri izolate de fertilizare in vitro, antagonistii de calciu, inclusiv nifedipina, au fost asociati cu transformari biochimice reversibile la nivelul partii cefalice a spermatozoizilor, care pot conduce la afectarea functiei spermatozoizilor. Daca nu pot fi stabilite alte cauze, antagonistii de calciu, inclusiv nifedipina pot fi considerati ca posibila explicatie a esecului tehnicilor de fertilizare in vitro in cazul barbatilor tratati cu nifedipina care nu reusesc in mod repetat sa procreeze prin aceste tehnici.

Condus auto
Reactiile la medicament, a caror intensitate variaza de la un caz la altul, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Aceasta se aplica in special la inceputul tratamentului, la schimbarea medicatiei si in combinatie cu alcoolul.

Reactii adverse
Reactiile adverse la medicament (RAM) pe baza studiilor controlate cu placebo, cu nifedipina sortate pe categorii CIOMS III de frecventa (baza de date obtinuta din studiile clinice: nifedipina n = 2661; placebo n = 1486; status: 22 Feb 2006, si studiul ACTION: nifedipina n = 3825; placebo n = 3840) sunt enumerate mai jos:

RAM enumerate ca „ frecvente” au fost observate cu o frecventa sub 3%, cu exceptia edemului (9,9%) si a cefaleei (3,9%).

Frecventele RAM raportate la produsele care contin nifedipina sunt rezumate in tabelul de mai jos. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele sunt definite ca frecvente (mai mult sau egal cu 1 / 100 si mai putin de 1 / 10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1 / 1.000 si mai putin de 1 / 100) si rare (mai mult sau egal cu 1 / 10.000 si mai putin de 1 / 1.000). RAM identificate numai in procesul de supraveghere continua dupa punerea pe piata, si a caror frecventa care nu a putut fi estimata, sunt enumerate ca avand ”frecventa necunoscuta”.

*pot duce la situatii in care viata este pusa in pericol

**au fost raportate cazuri atunci cand s-a utilizat ca medicament tocolitic in timpul sarcinii (vezi punctul 4.6

La pacientii dializati cu hipertensiune maligna si hipovolemie poate sa apara o scadere evidenta a tensiunii arteriale ca rezultat al vasodilatatiei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Simptomatologie

In cazuri severe de intoxicatie cu nifedipina au fost observate urmatoarele simptome:

-Tulburari ale constientei pana aproape de coma, scaderea brusca a tensiunii arteriale, tulburari de ritm cardiac de tipul tahicardie si bradicardie, hiperglicemie, acidoza metabolica, hipoxie, soc cardiogen cu edem pulmonar.

Abordare terapeutica

Tratamentul urmareste cu prioritate eliminarea substantei active si restabilirea starii cardiovasculare stabile.

Dupa ingestia orala, este indicat lavajul gastric profund, asociat, daca este necesar cu irigarea intestinului subtire.

In cazurile in care intoxicarea are loc cu produse cu eliberare lenta, cum este Adalat 30, eliminarea trebuie sa fie cat mai completa posibil, inclusiv din intestinul subtire, pentru a preveni absorbtia, altfel inevitabila, a substantei active.

Hemodializa nu este eficienta deoarece nifedipina nu este eliminata prin dializa, dar este recomandata plasmafereza (grad ridicat de legare a proteinelor plasmatice, volum de distributie relativ redus).

Tulburarile de ritm cardiac de tipul bradicardiei pot fi tratate simptomatic cu β-simpatomimetice, iar in cazurile de bradicardie care pot pune viata in pericol se recomanda tratament cu un pacemaker cardiac temporar.

Hipotensiunea arteriala ca rezultat al socului cardiogen si vasodilatatiei arteriale poate fi tratata prin administrarea de calciu (10-20 ml de solutie de gluconat de calciu 10% administrata intravenos lent si repetata daca este nevoie). Ca rezultat, nivelul seric al calciului poate atinge valori normale pana la usor ridicate. Daca nu se obtine o crestere suficienta a tensiunii arteriale la administrarea de calciu, se recomanda administrarea suplimentara de vasoconstrictoare simpatomimetice ca dopamina sau noradrenalina. Dozele acestor medicamente vor fi determinate numai de efectul obtinut.

Bradicardia se poate trata cu atropina, beta-simpatomimetice sau pacemaker cardiac temporar, dupa caz.

Trebuie administrata o cantitate suplimentara de lichide, cu precautie, pentru evitarea supraincarcarii cardiace.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: blocante selective ale canalelor de calciu, cu efect preponderent vascular, derivati dihidropiridinici, codul ATC: C08CA05.

Nifedipina este un antagonist al calciului de tip 1,4-dihidropiridinic. Antagonistii de calciu reduc influxul transmembranar al ionilor de calciu in celula prin intermediul canalelor lente de calciu.

Ca un antagonist de calciu specific si potent, nifedipina actioneaza in special pe celulele miocardului si celulele musculaturii netede din peretele arterelor coronare si vaselor periferice de rezistenta.

Tratamentul hipertensiunii arteriale

Tratamentul a 6321 de pacienti hipertensivi avand cel putin un factor de risc suplimentar, urmariti pe o perioada de 3 pana la 4,8 ani in cadrul unui studiu multinational randomizat, dublu-orb, prospectiv a aratat ca nifedipina (Adalat 30) reduce incidenta evenimentelor cardiovasculare si cerebrovasculare intr- un mod comparabil cu tratamentul standard cu o combinatie de diuretice.

La nivel cardiac, nifedipina dilata arterele coronare, in special vasele mari, chiar si in segmentele peretilor arterelor partial afectati de stenoza. Aditional, nifedipina reduce tonusul vascular a musculaturii netede din arterele coronariene si previne spasmul vascular. Rezultatul final este cresterea fluxului de sange poststenotic si o crestere a aportului de cu oxigen. In paralel, nifedipina reduce necesarul de oxigen prin scaderea rezistentei periferice (postsarcina). Pe termen lung, utilizarea de nifedipina poate preveni dezvoltarea unor noi leziuni aterosclerotice in arterele coronare.

Nifedipina reduce tonusul musculaturii netede de la nivelul arteriorelor, reducand astfel rezistenta periferica crescuta si, in consecinta, tensiunea arteriala. La inceputul tratamentului cu nifedipina, poate exista o crestere reflexa tranzitorie a frecventei cardiace si, prin urmare, a debitului cardiac.

Totusi, aceasta crestere nu este suficienta pentru a compensa vasodilatatia. Aditional, nifedipina creste excretia de sodiu si de apa, atat la utilizarea pe termen lung cat si la utilizarea pe termen scurt. Efectul nifedipinei de scadere a tensiunii arteriale, este evident in special la pacientii hipertensivi.

Copii si adolescenti

Informatiile comparative disponibile referitor la administrarea nifedipinei si a altor medicamente antihipertensive cu diferite formulari si concentratii in cazul hipertensiunii arteriale acute si cronice sunt limitate.

A fost demonstrat efectul antihipertensiv al nifedipinei, dar dozele recomandate, siguranta si efectul cardiovascular pe termen lung au ramas nestabilite. Dozele pentru administrarea la copii si adolescenti nu au fost stabilite.

Proprietati farmacocinetice
Comprimatele de Adalat 30 sunt formulate pentru a elibera nifedipina intr-un ritm aproximativ constant pe parcursul a 24 de ore. Nifedipina este eliberata din comprimat din momentul zero, printr-un proces osmotic de tip „impingere-tragere”, controlat de o membrana. Rata de eliberare este independenta de pH- ul sau de motilitatea gastrointestinala. La inghitire, componentele biologic inerte ale comprimatelor raman intacte in timpul tranzitului gastrointestinal si sunt eliminate in materiile fecale ca un invelis insolubil.

Absorbtie

Dupa administrarea orala, nifedipina este aproape complet absorbita din tractul gastrointestinal. Disponibilitatea sistemica a nifedipinei administrate oral in formula cu eliberare imediata (nifedipina capsule) este de 45 - 56% din cauza efectului de prima trecere. La starea de echilibru, biodisponibilitatea Adalat 30 comprimate variaza in intervalul 68-86% fata de capsulele de nifedipina. Administrarea in prezenta alimentelor modifica usor rata anticipata de absorbtie, dar nu influenteaza gradul de disponibilitate al medicamentului.

Concentratiile plasmatice de medicament cresc cu o viteza controlata dupa administrarea unei doze Adalat 30 si ajung la starea de platou la aproximativ 6 pana la 12 ore dupa prima doza. Dupa mai multe zile de administrare, se mentin concentratii plasmatice relativ constante cu fluctuatii minime de-a lungul celor 24 de ore ca interval intre doze (0,9-1,2 ng / ml).

Urmatorul tabel prezinta concentratiile plasmatice maxime (Cmax) ale Adalat 30 si timpul necesar atingerii concentratiilor plasmatice (tmax):

Tabelul 2:

*nu este prezentat din cauza concentratiilor plasmatice tip platou in functie de timp Distributie

Nifedipina se leaga la proteinele plasmatice (albumina) in proportie de aproximativ 95%. Timpul de injumatatire dupa administrarea intravenoasa a fost determinat la 5 – 6 minute.

Metabolizare

Dupa administrarea orala, nifedipina este metabolizata in peretele intestinal si in ficat, in principal prin procese oxidative. Acesti metaboliti nu prezinta activitate farmacodinamica.

Nifedipina este eliminata sub forma de metaboliti, predominant pe cale renala, iar aproximativ 5-15% fiind eliminata prin bila in materiile fecale.

Nifedipina nemetabolizata poate fi detectata doar ca urme (sub 0,1%) in urina. Eliminare

In formularile conventionale (nifedipina capsule) timpul de injumatatire final la eliminare este de 1,7 -

3,4 ore. Timpul de injumatatire final la eliminare dupa administrarea Adalat 30 nu reprezinta un parametru considerat semnificativ, deoarece concentratiile plasmatice de platou se mentin in timpul eliberarii si absorbtiei substantei active din comprimat.

Dupa eliberarea si absorbtia ultimei doze, concentratia plasmatica scade cu un timp de injumatatire asemanator formularilor conventionale.

Nu au fost detectate modificari substantiale in cazuri de insuficienta renala comparativ cu voluntarii sanatosi.

Intr-un studiu care compara farmcocinetica nifedipinei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A) sau moderata (Child Pugh B) cu farmacocinetica pacientilor cu functie hepatica normala,

clearance-ul al nifedipinei orale a scazut cu o medie de 48% (Child Pough A) si de 72% (Child Pugh B). Ca rezultat, AUC si Cmax ale nifedipinei au crescut in medie cu 93% si respectiv cu 64% (Child Pugh A) si respectiv cu 253% si 171% (Child Pugh B), comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala. Farmacocinetica nifedipinei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.4).

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea, genotoxicitatea si potentialul carcinogen dupa doze unice si repetate.

Toxicitatea Toxicitatea acuta *95% interval de incredere Toxicitate subacuta si cronica

Administrarea orala zilnica la sobolani (50mg/kg corp) si la caine (100 mg/kg corp) pe parcursul a 13 si respectiv 4 saptamani au fost tolerate fara efecte toxice.

In urma administrarii parenterale (i.v.) la caine acesta a tolerat pana la 0,1 mg/kg corp/zi timp de 6 zile fara leziuni. Administrare intravenoasa zilnica de 2,5 mg/kg corp la sobolani timp de 3 saptamani a fost de asemenea tolerata fara semne de leziuni.

Toxicitate cronica

Cainii au tolerat pana la 100 mg/kg corp administrat oral, zilnic timp de peste 1 an fara leziuni toxice. La sobolani efectele toxice au aparut la concentratii de peste 100 ppm in hrana (5 – 7 mg/kg corp).

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

In studii pe soareci, sobolani si iepuri, doza toxica pentru mama a indus in unele cazuri si efecte teratogene si de embriotoxicitate, inclusiv anomalii ale degetelor, malformatii ale extremitatilor, cerul gurii despicat, stern despicat si malformatie a coastelor.

Anomalii ale degetelor si malformatii ale extremitatilor sunt, eventual, un rezultat al fluxului de sange compromis la nivel uterin, dar, de asemenea, au fost observate la animalele tratate numai cu nifedipina dupa incheierea perioadei de organogeneza.

Administrarea nifedipinei a fost asociata cu o varietate de efecte ca urmare a toxicitatii asupra embrionului, fatului si placentei, inclusiv aparitia de fetusi subdezvoltati (sobolani, soareci, iepuri), placente mici si vilozitati coriale subdezvoltate (maimute), decese fetale si embrionare (sobolani, soareci, iepuri) si sarcina modificata/ supravietuire neonatala scazuta (sobolani, ne-evaluate la alte specii). Toate dozele asociate cu efecte teratogene, embriotoxice sau fetotoxice la animale au fost toxice pentru mama la concentratii de cateva ori mai mari decat doza maxima recomandata pentru oameni.

In testele in vitro si in vivo, nifedipina nu a demonstrat proprietati mutagene.

Genotoxicitate si carcinogenicitate

Un studiu pe termen lung la soboloni (2 ani) nu a aratat nicio dovada a efectului carcinogenetic al nifedipinei.

Pentru a evalua efectul mutagenic au fost efectuate: testul Ames, testul letal Dominant si testul Micronucleus la soareci. Nu a fost gasita nicio dovada a efectului mutagenic al nifedipinei.