Adenuric 80mg, 28 comprimate filmate, Menarini

Indicatii
Tratamentul hiperuricemiei cronice in bolile in care depunerea de urati a avut deja loc (inclusiv tofus gutos si/sau artrita gutoasa in antecedente sau in prezent).

Adenuric este indicat pentru adulti.

Dozaj
Doze:

Doza orala recomandata de ADENURIC este 80 mg o data pe zi, fara legatura cu orarul meselor. Daca concentratia serica de acid uric este peste 6 mg/dL (357 µmol/L) dupa 2-4 saptamani, poate fi luata in considerare administrarea de ADENURIC 120 mg o data pe zi.

ADENURIC actioneaza suficient de rapid, astfel incat sa permita retestarea concentratiei serice de acid uric dupa 2 saptamani. Scopul terapeutic il reprezinta reducerea si mentinerea concentratiei serice de acid uric sub 6 mg/dl (357 µmol/l).

Se recomanda o profilaxie a episoadelor acute de guta timp de cel putin 6 luni (vezi pct. 4.4).

Pacienti varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2)

Insuficienta renala

Eficacitatea si siguranta nu au fost evaluate complet la pacientii cu insuficienta renala severa

(clearance-ul creatininei sub 30 mL/min, vezi pct. 5.2).

Nu este necesara modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.

Insuficienta hepatica

Eficacitatea si siguranta febuxostat nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh clasa C).

Dozajul recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica usoara este 80 mg. Sunt disponibile doar informatii limitate privind pacientii cu insuficienta hepatica moderata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ADENURIC la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost stabilita. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare Administrare orala

ADENURIC se administreaza pe cale orala si poate fi utilizat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.8).

Atentionari
Tulburari cardiovasculare

In timpul dezvoltarii medicamentului si intr-un studiu post-autorizare (CARES), la pacientii cu boli cardiovasculare majore preexistente (de exemplu, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau angina instabila), a fost observat un numar mai mare de evenimente cardiovasculare letale cu febuxostat comparativ cu alopurinol.

Cu toate acestea, intr-un studiu post-autorizare ulterior (FAST), febuxostat nu a fost inferior alopurinol privind evenimentele cardiovasculare letale si neletale.

Tratamentul acestui grup de pacienti trebuie efectuat cu prudenta si pacientii trebuie monitorizati periodic. Pentru date suplimentare privind siguranta cardiovasculara a febuxostatului, vezi pct. 4.8 si 5.1.

Alergie medicamentoasa / hipersensibilitate

Raportari rare de reactii alergice/de hipersensibilitate severe, inclusiv cele care pun viata in pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si a reactiilor anafilactice acute/soc au fost raportate in experienta de dupa punerea pe piata. In cele mai multe cazuri aceste reactii au aparut in timpul primei luni de tratament cu febuxostat. O parte din acesti pacienti au raportat insuficienta renala si/sau hipersensibilitate in antecedente, la alopurinol. Reactii de hipersensibilitate severe, inclusiv reactia medicamentoasa asociata cu eozinofilie si simptome sistemice au fost asociate cu febra, implicarea hematologica, renala sau hepatica, in unele cazuri. Pacientii trebuie avertizati in legatura cu semnele si simptomele si monitorizati cu atentie pentru simptomele de reactii alergice/hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) Tratamentul cu febuxostat trebuie intrerupt imediat daca apar reactii alergice grave/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson deoarece intreruperea din timp este asociata cu un prognostic mai bun. Daca pacientul a prezentat reactii alergice/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson si reactie acuta anafilactica/soc tratamentul cu febuxostat nu trebuie niciodata reinceput la acest pacient.

Crize gutoase acute (episoade acute de guta)

Tratamentul cu febuxostat nu trebuie initiat pana cand criza gutoasa acuta nu s-a rezolvat complet. Pot aparea episoade acute de guta la inceperea tratamentului, datorita modificarii concentratiilor serice de acid uric care determina mobilizarea uratilor din depunerile tisulare (vezi pct. 4.8 si 5.1). La tratamentului cu febuxostat, se recomanda profilaxia episoadelor acute de guta timp de cel putin 6 luni cu un medicament antiinflamator nesteroidian sau cu colchicina (vezi pct. 4.2).

Daca in timpul tratamentului cu febuxostat apare un episod acut de guta, tratamentul nu trebuie intrerupt. In acelasi timp, episodul acut de guta trebuie abordat terapeutic dupa cum este necesar

pentru fiecare pacient in parte. Tratamentul continuu cu febuxostat reduce frecventa si intensitatea episoadelor acute de guta.

Depunerea de xantina

La pacientii la care viteza de formare a uratilor este mult crescuta (de exemplu patologie maligna si tratamentul acesteia, sindrom Lesch-Nyhan), concentratia absoluta de xantina in urina poate creste, in cazuri rare, suficient de mult astfel incat sa permita depunerea la nivelul tractului urinar. Deoarece nu exista experienta cu febuxostat, utilizarea la aceste grupuri de pacienti nu este recomandata.

Mercaptopurina/azatioprina

Utilizarea febuxostatului nu se recomanda la pacientii tratati concomitent cu mercaptopurina/azatioprina, deoarece inhibarea de catre febuxostat a xantinoxidazei poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale mercaptopurinei/azatioprinei ce poate duce la toxicitate severa. In cazul in care asocierea nu poate fi evitata, este recomandata o scadere a dozei de mercaptopurina/azatioprina la 20% sau mai putin din doza prescrisa anterior, in scopul de a evita posibile efecte hematologice (vezi pct. 4.5 si 5.3).

Pacientii trebuie sa fie atent monitorizati si doza de mercaptopurina/azatioprina trebuie ajustata ulterior pe baza evaluarii raspunsului terapeutic si a aparitiei eventualelor efecte toxice.

Pacienti la care s-a efectuat un transplant de organ

Deoarece nu exista experienta la pacientii la care s-a efectuat un transplant de organ, utilizarea de febuxostat la acesti pacienti nu este recomandata (vezi pct. 5.1).

Teofilina

Administrarea concomitenta de febuxostat 80 mg si o doza unica de 400 mg de teofilina la indivizi sanatosi au aratat ca nu exista interactiuni farmacocinetice (vezi pct. 4.5). Febuxostat 80 mg poate fi utilizat la pacientii tratati concomitent cu teofilina fara riscul de crestere a concentratiei plasmatice de teofilina. Nu exista date pentru febuxostat 120 mg.

Tulburari hepatice

In cadrul studiilor clinice combinate de faza 3, s-au observat valori usor anormale ale testului functiei hepatice la pacientii tratati cu febuxostat (5,0%). Se recomanda efectuarea testului functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului cu febuxostat si ulterior periodic, la recomandarea medicului (vezi pct. 5.1).

Tulburari ale glandei tiroide

S-au observat valori crescute ale TSH (peste 5,5 µUI/mL) la pacientii care urmeaza tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) in cadrul studiilor deschise extinse, efectuate pe termen lung. Este necesara prudenta in cazul utilizarii febuxostatului la pacientii cu modificari la nivelul functiei glandei tiroide (vezi pct. 5.1).

Lactoza

Comprimatele de febuxostat contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Mercaptopurina/azatioprina

Pe baza mecanismului de actiune al febuxostatului asupra inhibarii XO, utilizarea concomitenta nu este recomandata. Inhibarea XO de febuxostat poate provoca aparitia de concentratii plasmatice crescute ale acestor medicamente care sa conduca la mielotoxicitate.

In cazul administrarii concomitente cu febuxostat, doza de mercaptopurina/azatioprina trebuie redusa la 20% sau mai putin din doza prescrisa anterior (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Alegerea potrivita privind ajustarea dozei propuse, care s-a bazat pe o analiza a modelului si de simulare din datele preclinice la sobolan, a fost confirmata de rezultatele unui studiu clinic de interactiune medicament-medicament la voluntari sanatosi, carora li s-a administrat azatioprina 100 mg in monoterapie si o doza mica de azatioprina (25 mg) in asociere cu febuxostat (40 sau 120 mg).

Nu au fost efectuate studii de interactiune ale febuxostatului cu alta chimioterapie citotoxica. Nu sunt disponibile date privind siguranta febuxostatului in timpul altei terapii citotoxice.

Rosiglitazone/substraturi CYP2C8

Febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2C8 in vitro. Intr-un studiu la indivizi sanatosi, administrarea concomitenta a 120 mg febuxostat QD cu o singura doza orala de 4 mg rosiglitazona nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rosiglitazonei si metabolitului N-desmetilrosiglitazona, indicand ca febuxostat nu este un inhibitor al enzimei CYP2C8, in vivo. Astfel, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta de febuxostat cu rosiglitazona sau alte substraturi CYP2C8 sa necesite modificarea dozei acestor medicamente.

Teofilina

A fost efectuat un studiu de interactiune la indivizi sanatosi cu febuxostat pentru a evalua daca inhibarea XO poate determina o crestere a concentratiei circulante de teofilina raportata la alti inhibitori ai XO. Rezultatele studiului au aratat ca administrarea concomitenta de febuxostat 80 mg QD cu teofilina 400 mg doza unica nu are niciun efect asupra farmacocineticii sau siguranta teofilinei. De aceea, nu este necesara atentie deosebita daca febuxostat 80 mg si teofilina se administreaza concomitent.Nu exista date disponibile pentru febuxostat 120 mg.

Naproxen si alti inhibitori ai glucuronoconjugarii

Metabolizarea febuxostatului depinde de enzimele uridin glucuronosiltransferaze (UGT). Medicamentele care inhiba glucuronoconjugarea, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si probenecidul, pot teoretic sa afecteze eliminarea febuxostatului. La subiectii sanatosi, utilizarea concomitenta de febuxostat si naproxen 250 mg de doua ori pe zi a fost asociata cu o crestere a expunerii la febuxostat (Cmax 28%, ASC 41% si t1/2 26%). In cadrul studiilor clinice, utilizarea de naproxen sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/inhibitori Cox-2 nu a fost asociata cu o crestere semnificativa clinic a frecventei evenimentelor adverse.

Febuxostat poate fi administrat in asociere cu naproxen, fara a fi necesara modificarea dozei de febuxostat sau de naproxen.

Inductori ai glucuronoconjugarii

Inductorii puternici ai enzimelor UGT pot determina o metabolizare crescuta si o eficacitate redusa a febuxostatului. De aceea, se recomanda monitorizarea concentratiei serice de acid uric timp de

1-2 saptamani de la inceperea tratamentului cu un inductor puternic al glucuronoconjugarii. In mod similar, incetarea tratamentului cu un inductor poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de febuxostat.

Colchicina/indometacin/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat poate fi administrat in asociere cu colchicina sau indometacin, fara a fi necesara modificarea dozei de febuxostat sau de substanta activa administrata concomitent.

Nu este necesara modificarea dozei de febuxostat in cazul administrarii in asociere cu hidroclorotiazida.

Nu este necesara modificarea dozei de warfarina in cazul administrarii in asociere cu febuxostat. La subiectii sanatosi administrarea de febuxostat (80 mg sau 120 mg pe zi) in asociere cu warfarina nu are efect asupra farmacocineticii warfarinei. Activitatea INR si a factorului VII nu au fost, de asemenea, influentate de administrarea concomitenta cu febuxostat.

Desipramina/substraturi CYP2D6

S-a demonstrat ca febuxostat este un inhibitor slab al CYP2D6 in vitro. In cadrul unui studiu efectuat la subiecti sanatosi, 120 mg ADENURIC zilnic a determinat o crestere medie de 22% a ASC a desipraminei, un substrat CYP2D6 indicand un posibil efect inhibitor slab al febuxostatului asupra enzimei CYP2D6 in vivo. Astfel, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta de febuxostat si alte substraturi CYP2D6 sa necesite modificarea dozei acestor compusi.

Antiacide

S-a demonstrat ca ingerarea concomitenta a unui antiacid care contine hidroxid de magneziu si hidroxid de aluminiu intarzie absorbtia febuxostatului (cu aproximativ 1 ora) si determina o scadere cu 32% a Cmax, dar fara a se observa modificari semnificative ale ASC. De aceea, febuxostat poate fi administrat fara a se tine cont de utilizarea de antiacide.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea febuxostatului in cursul unui numar foarte limitat de sarcini nu a indicat reactii adverse ale febuxostatului asupra sarcinii sau asupra sanatatii fatului/nou-nascutului. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale sau nasterii (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Febuxostat nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca febuxostatul este excretat in laptele matern. Studiile la animale au aratat excretia acestei substante active in laptele matern si afectarea dezvoltarii puilor alaptati. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Febuxostat nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Studii asupra functiei de reproducere la animale cu doze pana la 48 mg/kg si zi nu au demostrat reactii adverse dependente de doza asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Efectul ADENURIC asupra fertilitatii la om este necunoscut.

Condus auto
Au fost raportate somnolenta, ameteli parestezie si vedere incetosata la utilizarea febuxostat. Pacientii trebuie sa fie prudenti inainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activitati periculoase, pana in momentul in care sunt absolut siguri ca ADENURIC nu le afecteaza negativ performantele.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice (4072 de subiecti tratati cu cel putin o doza de 10 mg pana la 300 mg), in studiile de siguranta post-autorizare (studiul FAST: 3001 subiecti carora li s-a administrat cel putin o doza de 80 mg pana la 120 mg) si experienta de dupa punerea pe piata sunt crizele acute de guta, functionarea anormala a ficatului, diaree, greata, cefalee, ameteala, dispnee, eruptii cutanate tranzitorii, prurit, artralgie, mialgie, dureri ale extremitatilor, edeme si fatigabilitate. Aceste reactii adverse au fost in general usoare sau moderate ca gravitate. Reactii rare de hipersensibilitate severa la febuxostat, unele dintre ele asociate cu simptome sistemice si evenimente rare de moarte cardiaca subita au fost raportate dupa punerea pe piata.

Tabel cu lista reactiilor adverse

Reactiile adverse frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100) si rare

(1/10000 si sub 1/1000) care au aparut la pacientii tratati cu febuxostat sunt prezentate mai jos.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse legate de tratament in cadrul studiilor combinate de faza 3, extinse pe termen lung, studii de siguranta post-autorizare si experienta dupa punerea pe piata

*Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata

**Diareea neinfectioasa si modificarile testelor functionale care au aparut in timpul tratamentului in

studiile de faza 3 combinate sunt mai frecvente la pacientii tratati concomitent cu colchicina.

***Pentru incidenta atacurilor acute de guta vezi pct. 5.1, in studiile individuale randomizate controlate de faza 3.

#Reactii adverse raportate din studiile de siguranta post-autorizare

Descrierea reactiilor adverse selectate

Rare reactii severe de hipersensibilitate la febuxostat care includ sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si reactie anafilactica/soc au aparut dupa punerea pe piata. Sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica sunt caraterizate prin eruptie cutanata progresiva asociata cu pustule sau leziuni ale mucoasei si iritatie oculara. Reactiile de hipersensibilitate la febuxostat pot fi asociate cu urmatoarele simptome: reactii cutanate caracterizate prin eruptie maculopapulara infiltrativa, eruptie cutanata generalizata sau exfoliativa, dar si leziuni cutanate, edem

facial, febra, anomalii hematologice cum este trombocitopenia si eozinofilia si afectarea unuia sau mai multor organe (ficat si rinichi inclusiv nefrita tubulointerstitiala) (vezi pct. 4.4)

Crizele de guta au fost raportate frecvent la scurt timp dupa inceperea tratamentului si in timpul primelor luni. Ulterior, frecventa episoadelor de guta scade in timp. Se recomanda profilaxia episoadelor de guta (vezi pct. 4.2 si 4.4)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
La pacientii cu supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic si de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: preparate antigutoase, preparate care inhiba productia de acid uric, codul

ATC: M04AA03

Mecanism de actiune
Acidul uric este produsul final al metabolismului purinei la om si este generat in cascada hipoxantina

® xantina ® acid uric. Ambele etape ale transformarilor de mai sus sunt catalizate prin xantinoxidaza (XO). Febuxostatul este un derivat 2-ariltiazolic care isi atinge efectul terapeutic de scadere a concentratiei serice de acid uric prin inhibarea selectiva a XO. Febuxostatul este un inhibitor puternic, selectiv, nepurinic al XO (NP-SIXO), cu o valoare in vitro a constantei inhibitorii Ki mai mica decat un nanomol. S-a demonstrat ca febuxostatul inhiba puternic atat forma oxidata a XO, cat si pe cea redusa. La concentratii terapeutice, febuxostatul nu inhiba alte enzime implicate in metabolismul

purinic sau pirimidinic, si anume guanindezaminaza, hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza,

orotat-fosforibozil-transferaza, orotidin-monofosfat-decarboxilaza sau purin-nucleozid-fosforilaza.

Eficacitate si siguranta clinica
Eficacitatea ADENURIC a fost demonstrata in cadrul a trei studii pivot de faza 3 (cele doua studii pivot, APEX si FACT si studiul aditional CONFIRMS, descrise mai jos), desfasurate la 4101 pacienti cu hiperuricemie si guta. In fiecare studiu pivot de faza 3, ADENURIC a demonstrat o capacitate superioara de a reduce si mentine concentratiile serice de acid uric, comparativ cu alopurinolul.

Criteriul final principal de eficacitate din studiile APEX si FACT l-a reprezentat proportia pacientilor la care ultimele 3 concentratii lunare serice de acid uric au fost sub 6,0 mg/dL (357 µmol/L). In studiul suplimentar de faza 3, CONFIRMS, pentru care rezultatele au devenit disponibile dupa ce a fost eliberata pentru prima data autorizatia de punere pe piata pentru ADENURIC, criteriul de evaluare final principal privind eficacitatea a fost proportia de pacienti al caror nivel de urat seric a fost

sub 6,0 mg/dL la ultima vizita. In aceste studii nu au fost inclusi pacienti cu transplant de organe (vezi pct. 4.2).

Studiul APEX: Studiul de eficacitate cu febuxostat, controlat cu placebo si alopurinol (APEX), a fost un studiu de faza 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 28 saptamani. Au fost randomizati o mie saptezeci si doi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg zilnic (n=267), ADENURIC 120 mg zilnic (n=269), ADENURIC 240 mg zilnic (n=134) sau alopurinol (300 mg zilnic [n=258] pentru pacientii cu o valoare initiala a creatininemiei 1,5 mg/dL sau 100 mg zilnic [n=10] pentru pacientii cu o valoare initiala a creatininemiei peste 1,5 mg/dL si 2,0 mg/dL). Ca doza de evaluare pentru siguranta s-au folosit doua sute patruzeci mg febuxostat (de 2 ori mai mult decat cea mai mare doza recomandata).

Studiul APEX a aratat superioritatea semnificativa din punct de vedere statistic a ambelor brate de tratament, atat cu ADENURIC 80 mg zilnic, cat si cu ADENURIC 120 mg zilnic, fata de bratul de tratament cu doze de alopurinol utilizate in mod obisnuit, 300 mg (n=258)/100 mg (n=10), in reducerea concentratiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L) (vezi Tabelul 2 si Figura 1).

Studiul FACT: Studiul clinic cu febuxostat, controlat cu alopurinol (FACT), a fost un studiu de faza 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 52 saptamani. Au fost randomizati sapte sute saizeci (760) pacienti: ADENURIC 80 mg zilnic (n=256), ADENURIC 120 mg zilnic (n=251) sau alopurinol 300 mg zilnic (n=253).

Studiul FACT a aratat superioritatea semnificativa din punct de vedere statistic a ambelor brate de tratament, atat cu ADENURIC 80 mg, cat si cu ADENURIC 120 mg zilnic, fata de bratul de tratament cu doza de alopurinol utilizata in mod obisnuit, 300 mg, in reducerea si mentinerea concentratiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L).

Tabelul 2 prezinta rezumatul rezultatelor criteriului de evaluare final principal de eficacitate:

Tabelul 2 Proportia pacientilor cu concentratii serice ale acidului uric sub 6,0 mg/dL (357 µmol/L) Ultimele trei vizite lunare

1 rezultatele provenite de la subiectii carora li s-au administrat fie 100 mg zilnic (n=10: pacienti cu valoarea creatininemiei peste 1,5 si 2,0 mg/dL), fie 300 mg zilnic (n=509) au fost colectate pentru analiza.

* p sub 0,001 fata de alopurinol, # p sub 0,001 fata de 80 mg

Capacitatea ADENURIC de a reduce concentratiile serice de acid uric a fost rapida si persistenta. Reducerea concentratiei serice de acid uric la sub 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a fost observata la vizita din saptamana 2 si s-a mentinut pe toata durata tratamentului. Concentratiile serice medii de acid uric de-a lungul timpului pentru fiecare grup de tratament din cadrul celor doua studii pivot de faza 3 sunt prezentate in Figura 1.

Figura 1 Concentratiile serice medii ale acidului uric in studiile pivot combinate de faza 3
Placebo

Allopurinol

ADENURIC 80 mg

ADENURIC 120 mg

ADENURIC 240 mg

11

Concentratia medie serica a acidului uric (±SEM) (mg/dl)

10

9

8

7

6

5

4

3

2

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Saptamana

BL=valoare initiala SEM=eroare standard a mediei

Nota: 509 pacienti au fost tratati cu alopurinol 300 mg zilnic; 10 pacienti cu creatininemia peste 1,5 si

2,0 mg/dL au fost tratati cu 100 mg zilnic. (10 pacienti din 268 din studiul APEX).

S-au folosit 240 mg febuxostat pentru evaluarea sigurantei febuxostatului la o doza de doua ori mai mare decat cea mai mare doza recomandata.

Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu de faza 3, randomizat, controlat, cu durata de 26 saptamani pentru evaluarea sigurantei si eficacitatii febuxostat 40 mg si 80 mg, in comparatie cu alopurinol 300 mg sau 200 mg la pacientii cu guta si hiperuricemie. Au fost inrolati un numar total de doua mii doua sute saizeci si noua (2269) de pacienti: ADENURIC 40 mg zilnic (n=757),

ADENURIC 80 mg zilnic, (n=756) sau alopurinol 300/200 zilnic (n=756). Cel putin 65% dintre pacienti aveau insuficienta renala usoara-moderata (cu un clearance al creatininei de 30-89 mL/min). Profilaxia episoadelor acute de guta a fost obligatorie timp de 26 de saptamani.

Proportia pacientilor cu concentratia serica a acidului uric sub 6,0 mg/dL (357 µmol/L) la vizita finala, a fost de 45% pentru 40 mg febuxostat, 67% pentru febuxostat 80 mg si, respectiv 42% pentru alopurinol 300/200 mg.

Criteriul de evaluare final principal in subgrupa de pacienti cu insuficienta renala

Studiul APEX a evaluat eficacitatea la 40 pacienti cu insuficienta renala (adica valoarea initiala a creatininemiei peste 1,5 mg/dL si 2,0 mg/dL). Pentru subiectii cu insuficienta renala care au fost randomizati la alopurinol, doza a fost limitata la 100 mg zilnic. ADENURIC a atins criteriul final principal de eficacitate la 44% (80 mg zilnic), 45% (120 mg zilnic) si 60% (240 mg zilnic) dintre pacienti, comparativ cu 0% la grupurile cu alopurinol 100 mg zilnic si placebo.

Nu au existat diferente semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentratiei serice de acid uric la subiectii sanatosi, indiferent de functia renala (58% la grupul cu functie renala normala si 55% la grupul cu disfunctie renala severa).

O analiza a pacientilor cu guta si insuficienta renala definita prospectiv in studiul CONFIRMS si care

a aratat ca febuxostat a fost semnificativ mai eficace in reducerea concentratiei serice a uratilor la

sub 6,0 mg/dL comparativ cu alopurinol 300 mg/200 mg la pacientii care au avut guta cu insuficienta renala usoara spre moderata (65% din pacientii inclusi in studiu).

Criteriul de evaluare final principal in subgrupa de pacienti cu AUs 10 mg/dL

Aproximativ 40% dintre pacienti (APEX si FACT impreuna) au avut o valoare initiala a AUs

10 mg/dL. In acest subgrup, ADENURIC a atins criteriul final principal de eficacitate (AUs sub 6,0 mg/dL la ultimele 3 vizite) la 41% (80 mg zilnic), 48% (120 mg zilnic) si 66% (240 mg zilnic)

dintre pacienti, comparativ cu 9% la grupurile cu alopurinol 300 mg/100 mg zilnic si 0% in grupurile cu placebo.

In studiul CONFIRMS proportia pacientilor care au atins criteriul de evaluare final principal de eficacitate (AUs sub 6,0 mg/dL la vizita finala) pentru pacientii cu concentratia serica initiala a acidului uric 10 mg/dL tratati cu febuxostat 40 mg zilnic au fost de 27% (66/249), cu febuxostat 80 mg zilnic au fost 49% (125/254) si, respectiv cu alopurinol 300 mg/200 mg zilnic au fost 31% (72/230).

Rezultate clinice: proportia pacientilor care necesita tratament pentru un episod acut de guta Studiul APEX: In perioada de profilaxie de 8 saptamani, o proportie mai mare de subiecti inclusi in grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de guta comparativ cu febuxostat 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) si placebo (20%).

Episoadele acute de guta au crescut dupa perioada de profilaxie si au scazut treptat in timp. Intre 46% si 55% din subiecti au fost tratati pentru episoadele acute de guta din saptamana 8 pana in saptamana

28. S-au raportat episoade acute de guta in timpul ultimelor 4 saptamani ale studiului (saptamanile 24-28) 15% la subiectii tratati cu febuxostat 80, 120 mg, 14% (alopurinol 300 mg) si 20% (placebo).

Studiul FACT: In perioada de profilaxie de 8 saptamani, o proportie mai mare de subiecti aflati in grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de guta comparativ cu grupurile de tratament cu febuxostat 80 mg (22%) si alopurinol 300 mg (21%).

Dupa o perioada de 8 saptamani de profilaxie incidenta episoadelor acute a crescut si a scazut treptat

in timp, (64% si 70% din subiectii la care s-a administrat tratament pentru episoadele acute de guta din saptamanile 8-52). Episoadele acute de guta in timpul ultimelor 4 saptamani ale studiului (saptamanile 49-52) au fost observate la 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) si 11% (alopurinol 300 mg) dintre subiecti.

Proportia subiectilor care necesita tratament pentru un episod acut de guta (studiile APEX si FACT) a fost mai redusa numeric la grupurile care au atins o concentratie serica medie a uratilor dupa momentul initial sub 6,0 mg/dL, sub 5,0 mg/dL sau sub 4,0 mg/dL, comparativ cu grupul care a atins o concentratie serica medie a uratilor dupa momentul initial 6,0 mg/dL in ultimele 32 saptamani din perioada de tratament (intervalele saptamana 20 - saptamana 24 pana la saptamanile 49-52).

In timpul studiului CONFIRMS, procentul de pacienti care au necesitat tratament pentru episoade acute de guta (ziua 1 pana in luna a 6-a) a fost 31% pentru grupurile cu febuxostat 80 mg si, respectiv 25% pentru grupurile cu alopurinol. Nu s-a observat nicio diferenta intre proportia de pacienti care au necesitat tratament pentru episoadele acute de guta la pacientii cu febuxostat 80 mg si cei cu 40 mg.

Studii extinse, deschise, de lunga durata

Studiu EXCEL (C02-021): studiu clinic deschis, de faza 3, a fost un studiu de 3 ani, deschis, multicentric, randomizat, controlat cu alopurinol de evaluare a sigurantei, extins, la pacientii care au terminat studiile pivot de faza III (APEX sau FACT). Au fost inrolati 1086 pacienti: ADENURIC

80 mg zilnic (n=649), Adenuric 120 mg zilnic (n=292) si alopurinol 300/100 mg zilnic (n=145). Aproximativ 69% dintre pacienti nu au necesitat schimbarea tratamentului pentru a avea un tratament final stabil. Pacientii care au avut 3 valori consecutive a AUs peste 6,0 mg/dL au fost retrasi.

Concentratiile serice de urati au fost mentinute (adica 91% si 93% dintre pacientii aflati in tratament initial cu febuxostat 80 mg si, respectiv 120 mg, care au avut valoarea AUs sub 6 mg/dL in luna 36).

Date provenite din trei ani de studii au aratat o scadere a incidentei episoadelor acute de guta, mai putin de 4% dintre pacienti necesitand tratament pentru un episod acut (adica mai mult de 96% dintre pacienti nu au necesitat tratament pentru un episod acut) la lunile 16-24 si 30-36.

46% si 38% dintre pacientii cu tratament final stabil cu febuxostat 80 sau 120 mg, zilnic, au avut o vindecare completa a tofusului primar palpabil de la inceput la vizita finala.

Studiul FOCUS (TMX-01-005) a fost un studiu de faza 2 cu durata de 5 ani, deschis, multicentric, extins privind evaluarea sigurantei la pacientii care au terminat studiul dublu orb TMX-00-004, cu durata de 4 saptamani, privind stabilirea dozei de febuxostat. 116 pacienti au fost inrolati si li s-a administrat initial febuxostat 80 mg zilnic. 62% dintre pacienti nu au necesitat ajustarea dozei pentru mentinerea AUs sub 6 mg/dL si 38% dintre pacienti au avut nevoie de ajustarea dozei pentru a atinge o doza finala stabila.

Proportia de pacienti cu concentratia serica de urati sub 6 mg/dL (357 μmol/L) la vizita finala a fost mai mare de 80% (81-100%) la fiecare doza de febuxostat.

In cadrul studiilor clinice de faza 3, s-au observat valori usor anormale ale testului functiei hepatice la pacientii tratati cu febuxostat (5,0%). Aceste valori au fost similare celor raportate pentru alopurinol (4,2%) (vezi pct. 4.4). S-au observat valori crescute ale TSH (peste 5,5 µUI/mL) la pacientii care urmeaza tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) si cu alopurinol (5,8%) in cadrul studiilor deschise extinse, desfasurate pe termen lung (vezi pct. 4.4).

Studii post punere pe piata pe termen lung

Studiul CARES a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, de non-inferioritate, care a comparat rezultatele CV obtinute cu febuxostat versus alopurinol la pacientii cu guta si antecedente de boala CV majora incluzand IM, spitalizare pentru angina instabila, procedura de revascularizare coronariana sau cerebrala, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu spitalizat, boala vasculara periferica sau diabet cu evidentierea afectarii microvasculare sau macrovasculare. Pentru a atinge o concentratie a AUs mai mica de 6 mg/dl, doza de febuxostat a fost titrata de la 40 mg pana la 80 mg (indiferent de functia renala) si doza de alopurinol a fost titrata in cresteri de 100 mg de la 300 la 600 mg la pacientii cu functie renala normala si insuficienta renala usoara si de la 200 la 400 mg la pacientii cu insuficienta renala moderata.

Obiectivul primar in studiul CARES a fost timpul pana la prima aparitie a evenimentelor adverse cardiovasculare majore (EACM), un obiectiv compus reprezentat de IM non-letal, accident vascular cerebral non-letal, deces CV si angina instabila cu revascularizare coronariana urgenta.

Obiectivele primare si secundare de evaluare au fost examinate in functie de analiza intentiei de tratament (ITT) care include toti pacientii care au fost randomizati si care au primit cel putin o doza de medicament in timpul studiului.

In total, 56,6% dintre pacienti au intrerupt studiul prematur si 45% dintre pacienti nu au efectuat toate vizitele studiului.

In total, 6190 pacienti au fost monitorizati timp de 32 luni, durata medie de expunere a pacientilor din grupul tratat cu febuxostat (n=3098) fiind de 728 zile, iar in grupul tratat cu alopurinol (n=3092) de 719 zile.

Obiectivul primar de evaluare , EACM, a aparut in procente similare in grupurile de tratament cu febuxostat si alopurinol (10,8%, respectiv 10,4% dintre pacienti; risc relativ [RR] 1,03; intervalul de incredere [II] 95% bilateral 0,89-1,21).

In analizarea componentelor individuale ale EACM, raportul deceselor CV a fost mai mare pentru febuxostat decat pentru alopurinol (4,3% vs 3,2% pacienti; RR 1,34; 95% II 1,03-1,73). Procentele celorlalte EACM au fost asemanatoare in grupurile cu febuxostat si alopurinol, de exemplu, IM non- letal (3,6% vs 3,8% dintre pacienti; RR 0,93; 95% II (0,72-1,21), accident vascular cerebral non-letal

(2,3% vs 2,3% dintre pacienti; RR 1,01; 95% II (0,73-1,41) si revascularizarea de urgenta datorata

anginei instabile (1,6% vs 1,8% dintre pacienti; RR 0,86; 95% II 0,59-1,26). De asemenea, rata mortalitatii din toate cauzele a fost mai mare in grupul tratat cu febuxostat fata de cel cu alopurinol

(7,8% vs 6,4% dintre pacienti; RR 1,22; 95% II 1,01-1,47), aspect determinat, in principal, de numarul mai mare de decese de cauza CV in acest grup (vezi pct. 4.4).

Procentul spitalizarilor pentru insuficienta cardiaca, pentru aritmii care nu au fost asociate cu ischemia, evenimente tromboembolice venoase si pentru accidente ischemice tranzitorii, a fost comparabil pentru febuxostat si alopurinol.

Studiul FAST este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu obiectiv final orb, care compara profilul de siguranta cardiovascular al febuxostat fata de alopurinol la pacienti cu hiperuricemie cronica (cand depunerea de urati a avut loc deja) si factorii de risc cardiovascular (de exemplu, pacienti cu varsta de 60 ani sau mai in varsta si cel putin un factor de risc cardiovascular). Pacientii eligibili au primit alopurinol inainte de randomizare, iar ajustarea dozelor a fost necesara, la nevoie, in conformitate cu deciziile clinice, recomandarile EULAR si dozele aprobate. La finalul fazei de administrare a alopurinol, pacientii cu nivelul sUA sub 0.36 mmol/L (sub 6 mg/dL) sau cei care au primit doza maxima tolerata de alopurinol sau doza maxima autorizata, au fost randomizati in raport de 1:1

pentru a primi tratament fie cu febuxostat, fie cu alopurinol. Obiectivul primar al studiului FAST a fost timpul pana la prima aparitie a oricarui eveniment inclus in obiectivul compozit al Antiplatelet Trialists Collaborative (APTC) cum sunt: i) spitalizarea pentru IM non-letal/ sindrom coronarian acut (ACS) cu biomarker pozitiv; ii)accident vascular cerebral non-letal; iii) deces de cauza cardiovasculara. Analiza primara a fost bazata pe abodarea privind tratamentul (OT).

In total, 6128 pacienti au fost randomizati, 3063 cu febuxostat si 3065 cu alopurinol.

In analiza primara OT, febuxostat a fost non-inferior fata de alopurinol in incidenta obiectivului primar, care a aparut la 172 pacienti (1,72/100 pacienti ani) pentru febuxostat comparativ cu

241 pacienti (2,05/100 pacienti ani) cu alopurinol cu ajustarea RR 0,85 (95% II: 0,70, 1,03), psub 0,001. Analiza OT pentru obiectivul primar in subgrupul de pacienti cu antecedente de IM, accident vascular cerebral sau SCA nu a aratat diferente semnificative intre grupurile de tratament: au fost 65 pacienti (9,5%) cu reactii in grupul febuxostat si 83 (11,8%) pacienti cu reactii in grupul alopurinol; ajustarea RR 1,02 (95% II: 0,74 1,42); p=0,202.

Tratamentul cu febuxostat nu a fost asociat cu o crestere a deceselor CV sau a deceselor din toate cauzele, in total sau in subgrupul de pacienti cu antecedente de IM, accident vascular cerebral sau SCA. In total, au fost mai putine decese in grupul febuxostat (62 decese de cauza CV si 108 decese din toate cauzele), decat in grupul alopurinol (82 decese de cauza CV si 174 decese din toate cauzele).

Nivelurile de acid uric au fost reduse mai mult sub tratamentul cu febuxostat decat sub tratamentul cu alopurinol.

Proprietati farmacocinetice
La subiectii sanatosi, concentratiile plasmatice maxime (Cmax) si aria de sub curba concentratie plasmatica in functie de timp (ASC) a febuxostatului au crescut proportional cu doza, dupa administrarea de doze unice si repetate de 10 mg pana la 120 mg. Pentru dozele cuprinse intre 120 mg si 300 mg, pentru febuxostat s-a observat o crestere a ASC mai mare decat proportionala cu doza. Nu exista o acumulare importanta in cazul administrarii de doze cuprinse intre 10 mg si 240 mg la intervale de 24 ore. Febuxostatul are un timp mediu aparent terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) de aproximativ 5 pana la 8 ore.

Au fost efectuate analize populationale de farmacocinetica/farmacodinamie la 211 pacienti cu hiperuricemie si guta, tratati cu ADENURIC 40-240 mg zilnic. In general, parametrii farmacocinetici ai febuxostatului estimati prin aceste analize sunt in concordanta cu cei obtinuti de la subiectii sanatosi, indicand faptul ca subiectii sanatosi sunt reprezentativi pentru evaluarea farmacocinetica/farmacodinamica la populatia pacientilor cu guta.

Absorbtie

Febuxostatul se absoarbe rapid (tmax de 1,0-1,5 ore) si in proportie mare (cel putin 84%). Dupa doze unice sau repetate de 80 si 120 mg administrate oral o data pe zi, Cmax este de aproximativ

2,8-3,2 µg/ml, respectiv 5,0-5,3 µg/ml. Biodisponibilitatea absoluta a formularii comprimat de febuxostat nu a fost studiata.

Dupa administrarea orala a unor doze repetate de 80 mg o data pe zi sau a unei doze unice de 120 mg cu o masa bogata in grasimi, a existat o scadere a Cmax cu 49%, respectiv 38% si o scadere a ASC cu 18%, respectiv 16%. Cu toate acestea, in timpul studierii nu au fost observate modificari semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentratiei serice de acid uric (doze repetate de 80 mg). De aceea, ADENURIC poate fi administrat fara legatura cu orarul meselor.

Distributie

Volumul aparent de distributie al febuxostatului la starea de echilibru (Vss/F) variaza intre 29 si 75 L dupa administrarea orala a unor doze de 10-300 mg. Legarea febuxostatului de proteinele plasmatice este de aproximativ 99,2% (in principal de albumina) si este constanta in intervalul concentratiilor atinse la doze de 80 si 120 mg. Legarea metabolitilor activi de proteinele plasmatice variaza intre aproximativ 82% si 91%.

Metabolizare

Febuxostatul este metabolizat in proportie mare prin conjugare prin sistemul enzimatic uridina difosfat glucuronoziltransferaza (UDPGT) si prin oxidare prin sistemul citocromului P450 (CYP). Au fost identificati patru metaboliti hidroxil activi farmacologic, dintre care trei apar in plasma umana.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au aratat ca acesti metaboliti oxidativi s-au format in principal prin intermediul CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 sau CYP2C9, iar febuxostatul glucuronoconjugat s-a format in principal prin UGT 1A1, 1A8 si 1A9.

Eliminare

Febuxostatul se elimina atat pe cale hepatica, cat si renala. Dupa administrarea orala a unei doze de

80 mg febuxostat marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 49% din doza s-a regasit in urina sub forma de febuxostat nemodificat (3%), acil-glucuronoconjugat al substantei active (30%), metabolitii sai oxidativi cunoscuti si conjugatii acestora (13%) si alti metaboliti necunoscuti (3%). In plus fata de excretia pe cale urinara, aproximativ 45% din doza s-a regasit in materiile fecale sub forma de febuxostat nemodificat (12%), acil-glucuronoconjugat al substantei active (1%), metabolitii sai oxidativi cunoscuti si conjugatii acestora (25%) si alti metaboliti necunoscuti (7%).

Insuficienta renala

Dupa administrarea de doze repetate de 80 mg ADENURIC la pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, Cmax al febuxostatului nu s-a modificat, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. ASC medie totala a febuxostatului a crescut de aproximativ 1,8 ori de la 7,5 µg·h/mL la grupul cu functie renala normala la 13,2 µg·h/mL la grupul cu disfunctie renala severa. Cmax si ASC

ale metabolitilor activi au crescut pana la de 2 ori, respectiv de 4 ori. Cu toate acestea, nu este necesara modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.

Insuficienta hepatica

Dupa administrarea de doze repetate de 80 mg ADENURIC la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh clasa A) sau moderata (Child-Pugh clasa B), Cmax si ASC ale febuxostatului si metabolitilor sai nu au suferit modificari semnificative comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. Nu s-au efectuat studii la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C).

Varsta

Nu au fost observate modificari semnificative ale ASC ale febuxostatului sau metabolitilor sai dupa administrarea orala de doze repetate de ADENURIC la pacientii varstnici, comparativ cu subiectii sanatosi mai tineri.

Sexul

Dupa administrarea orala de doze repetate de ADENURIC, Cmax si ASC au fost cu 24%, respectiv 12% mai mari la femei decat la barbati. Cu toate acestea, Cmax si ASC corectate in functie de greutate au fost similare la ambele sexe. Nu este necesara modificarea dozei in functie de sex.

Date preclinice de siguranta
In studiile non-clinice, in general, au fost observate efecte la expuneri care depasesc expunerea maxima la om.

Modelarea si simularea farmacocinetica a datelor de la sobolan, indica faptul ca, in cazul administrarii concomitente cu febuxostat, doza clinica de mercaptopurina/azatioprina trebuie redusa la 20% sau mai putin din doza prescrisa anterior, in scopul de a evita posibile efecte hematologice (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilitatii

La masculii de sobolan, s-a observat o crestere semnificativa statistic a tumorilor vezicii urinare (papilom cu celula tranzitionala si carcinom) numai in asociere cu calculi xantinici la grupul caruia i s-au administrat doze mari, de aproximativ 11 ori expunerea de la om. Nu a existat nicio crestere semnificativa a niciunui alt tip de tumoare la soareci sau sobolani, masculi sau femele. Aceste constatari se considera o consecinta a metabolismului purinic specific speciei si compozitiei urinei si nu au relevanta pentru utilizarea clinica.

O serie standard de teste de genotoxicitate nu a relevat niciun efect genotoxic cu relevanta biologica al febuxostatului.

S-a constatat ca, in doze administrate oral de pana la 48 mg/kg si zi, febuxostatul nu are niciun efect asupra fertilitatii si functiei de reproducere la masculii si femelele de sobolan.

Nu a existat nicio dovada de afectare a fertilitatii, de efecte teratogene sau de efecte nocive pentru fat, datorate febuxostatului. A existat o toxicitate materna la doze mari, insotita de o reducere a indicelui de intarcare si o dezvoltare redusa a puilor la sobolani, la doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decat expunerea la om. Studiile de teratogenitate efectuate la femelele de sobolan gestante, cu doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decat expunerea la om, si la femelele de iepure gestante, cu doze de aproximativ 13 ori mai mari decat expunerea la om, nu au relevat efecte teratogene.