Advagraf 5mg, 50 capsule, Astellas

Indicatii
Profilaxia rejetului de alogrefa la adultii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefa rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacientii adulti.

Dozaj
Advagraf este o forma farmaceutica de tacrolimus cu administrare orala o data pe zi. Tratamentul cu Advagraf necesita o atenta monitorizare de catre personal medical calificat si echipat corespunzator. Prescrierea medicamentului sau initierea oricarei modificari a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de catre medici cu experienta in tratamentul imunosupresor si in controlul terapeutic al pacientilor cu transplant.

Formele diferite de prezentare cu administrare orala de tacrolimus nu trebuie substituite fara supraveghere clinica.

Trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata intre diferitele forme de prezentare cu administrare orala de tacrolimus cu caracteristici diferite de eliberare este lipsita de siguranta. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la cresterea incidentei de aparitie a reactiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitara sau exacerbata, datorita diferentelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacientii trebuie mentinuti in tratament cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare zilnica a dozelor; modificari ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist in transplant (vezi pct. 4.4 si 4.8). Dupa conversia la orice forma farmaceutica alternativa este necesara monitorizarea medicatiei terapeutice si ajustarea dozelor administrate pentru mentinerea similara a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele initiale, recomandate mai jos, au, in principal, valoare orientativa. Advagraf este administrat de rutina in asociere cu alte imunosupresoare in perioada initiala postoperatorie. Doza poate varia in functie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie sa se realizeze in functie de evaluarea clinica a rejetului si a tolerabilitatii individuale a fiecarui pacient, corelate cu monitorizarea concentratiei sanguine (vezi mai jos Monitorizarea medicatiei terapeutice). Daca semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luata in considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacientii cu transplant renal si hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf in Ziua 1 a fost cu 30% si, respectiv, cu 50% mai mica in comparatie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediata (Prograf) in doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemica masurata prin concentratiile sanguine minime este similara pentru ambele categorii de pacienti cu transplant renal si hepatic, in cazul ambelor forme farmaceutice.

Este recomandata monitorizarea atenta si frecventa a concentratiei minime de tacrolimus in cursul terapiei cu Advagraf in primele doua saptamani post- transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament in perioada imediat post- transplant. Deoarece tacrolimus este o substanta cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura cateva zile, pana la atingerea starii de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefa este necesara mentinerea imunosupresiei; prin urmare, nu exista o durata limita a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefa in transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie initiat cu o doza de 0,20 - 0,30 mg/kg si zi, administrata o data pe zi, dimineata. Administrarea trebuie inceputa intr-un interval de 24 de ore de la incheierea interventiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse in perioada post-transplant. In unele cazuri se poate renunta la administrarea concomitenta a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducand la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afectiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului si poate necesita ajustari ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefa in transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie initiat cu o doza de 0,10 - 0,20 mg/kg si zi, administrata o data pe zi, dimineata. Administrarea trebuie inceputa la aproximativ 12-18 ore de la incheierea interventiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse in perioada post-transplant. In unele cazuri se poate renunta la administrarea concomitenta a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficienta monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afectiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului si poate necesita ajustari ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacientii cu transplant alogen aflati in tratament de intretinere cu Prograf capsule de doua ori pe zi care solicita trecerea la administrarea o data pe zi de Advagraf, conversia se poate face in raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnica totala. Advagraf trebuie administrat dimineata.

La pacientii stabili trecuti de la tratamentul cu Prograf capsule (de doua ori pe zi) la Advagraf (o data pe zi) cu doza zilnica de baza de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemica la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mica decat pentru Prograf. Relatia dintre concentratiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) si expunerea sistemica (ASC0-24) pentru Advagraf este similara cu cea pentru Prograf. Cand se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie masurata inaintea conversiei si monitorizata timp de doua saptamani dupa conversie. Dupa conversie trebuie masurata valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus si trebuie sa se realizeze ajustarea dozelor pentru mentinerea similara a expunerii sistemice. Trebuie sa se realizeze ajustarea dozei astfel incat sa fie mentinuta expunerea sistemica similara.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporina latacrolimus

Trecerea pacientilor de la tratamentul cu ciclosporina la cel cu tacrolimus trebuie facuta cu precautie (vezi pct. 4.4 si 4.5). Nu se recomanda administrarea concomitenta de ciclosporina si tacrolimus.

Tratamentul cu Advagraf trebuie initiat dupa determinarea ciclosporinemiei si dupa evaluarea starii clinice a pacientului.

Administrarea trebuie amanata la pacientii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. In practica, tratamentul cu tacrolimus a fost initiat la 12-24 ore de la intreruperea administrarii de ciclosporina. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuata si dupa conversie, intrucat clearance-ul ciclosporinei poate fi influentat.

Tratamentul rejetului de alogrefa

In tratamentul episoadelor de rejet s-au incercat cresterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia si administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Daca apar semne de toxicitate cum ar fi aparitia reactiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesara reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefa dupa transplantul renal si hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o data pezi, tratamentul trebuie inceput cu doza orala initiala recomandata in transplantul renal si hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefa dupa transplantulcardiac

La pacientii adulti la care s-a facut conversia la Advagraf, trebuie administrata o doza initiala de 0,15 mg/kg si zi, o data pe zi dimineata.

Tratamentul rejetului de alogrefa dupa alte tipuri de transplant alogen

Desi nu exista experienta clinica cu Advagraf la pacientii cu transplant de plaman, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacientii cu transplant de plaman cu o doza initiala de 0,10 - 0,15 mg/kg si zi, la pacientii cu transplant pancreatic doza initiala a fost de 0,2 mg/kg si zi, iar la pacientii cu transplant de intestin doza initiala a fost de 0,3 mg/kg si zi.

Monitorizarea terapeutica a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie sa se realizeze in functie de evaluarea clinica a rejetului si a tolerabilitatii individuale, insotita de monitorizarea concentratiilor minime de tacrolimus in sangele total.

Pentru optimizarea dozarii sunt disponibile cateva imunoteste ce determina concentratia de tacrolimus in sangele total. Comparatiile intre concentratiile plasmatice publicate in literatura si valorile individuale din practica trebuie evaluate cu precautie si in conditiile unei cunoasteri temeinice a metodelor de testare utilizate. In activitatea clinica de zi cu zi, concentratiile in sangele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relatia dintre concentratiile sanguine minime de tacrolimus (C24) si expunerea sistemica (ASC0-24) este similara intre cele doua forme farmaceutice, Advagraf si Prograf.

In perioada post-transplant trebuie monitorizata concentratia sanguina minima de tacrolimus. In cazul administrarii de Advagraf, concentratia sanguina minima de tacrolimus trebuie determinata la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar inainte de utilizarea urmatoarei doze.

Este recomandata monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice minime in primele doua saptamani post-transplant, urmata de monitorizarea periodica pe durata tratamentului. De asemenea, concentratia plasmatica minima de tacrolimus trebuie atent monitorizata in urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustarii dozei, schimbarilor in tratamentul imunosupresor sau administrarii concomitente de substante care pot influenta concentratia de tacrolimus in sangele total (vezi pct. 4.5). Frecventa determinarilor concentratiei plasmatice depinde de necesitatile clinice. Intrucat tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura cateva zile pana se atinge starea de echilibru.

Datele obtinute din studiile clinice au aratat ca majoritatea pacientilor poate fi controlata cu succes daca valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus este mentinuta sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentratiei plasmatice de tacrolimus trebuie tinut cont de starea clinica a pacientilor. In practica, in perioada post-transplant precoce, valorile concentratiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt mentinute, in general, in intervalul cuprins intre 5 si 20 ng/ml, la pacientii cu transplant hepatic, si in intervalul cuprins intre 10 si 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de intretinere, concentratiile plasmatice variaza, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, intre 5 si 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara reducerea dozelor pentru mentinerea

unor valori ale concentratiei sanguine minime de tacrolimus in intervalul tinta recomandat.

Pacienti cu insuficienta renala

Intrucat, farmacocinetica tacrolimusului nu este influentata de functia renala, nu este necesarao ajustare suplimentara a dozelor. Cu toate acestea, avand in vedere potentialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomanda monitorizarea atenta a functiei renale (prin determinari repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinina si monitorizare adiurezei).

Diferente etnice

In comparatie cu caucazienii, pacientii de rasa neagra pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentratiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu exista dovezi care sa arate ca pacientii barbati sau femei necesita doze diferite pentru realizarea concentratiilor sanguine minime similare.

Varstnici

Nu exista, pana in prezent, dovezi care sa ateste necesitatea reducerii dozelor la pacientii varstnici.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Advagraf la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o forma farmaceutica de tacrolimus cu administrare orala o data pe zi. Se recomanda ca doza zilnica orala de Advagraf sa se administreze o data pe zi, dimineata. Capsulele cueliberare prelungita Advagraf trebuie inghitite imediat dupa scoaterea lor din blister. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu inghita desicantul. Capsulele trebuie inghitite intregi cu lichid (preferabil cu apa).

In general, capsulele Advagraf trebuie administrate in conditii de repaus alimentar sau cu cel putin o ora inainte sau la 2-3 ore dupa masa, pentru asigurarea unei absorbtii maxime (vezi pct. 5.2). O doza de dimineata omisa trebuie luata cat se poate de repede in aceeasi zi. Nu trebuie luata o doza dubla a doua zi dimineata.

La pacientii care nu pot primi medicamente pe cale orala in timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi initiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila) la o doza de aproximativ 1/5 dindoza orala recomandata pentru indicatia corespunzatoare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.Hipersensibilitate la alte macrolide.

Atentionari
Au fost observate erori de medicatie, incluzand trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus. Acestea au condus la aparitia reactiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau aparitia altor reactii adverse care ar putea fi consecinta atat a unei expuneri sistemice scazute la tacrolimus, cat si a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacientii trebuie mentinuti in tratament cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare zilnica a dozelor; modificari ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist in transplant (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Nu este recomandata utilizarea Advagraf la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani datorita datelor insuficiente referitoare la siguranta si/sau eficacitate.

Nu sunt inca disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cueliberare prelungita in cazul rejetului de alogrefa rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacientii adulti.

Nu sunt inca disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefa la adultii cu alogrefa cardiaca.

In perioada initiala post-transplant trebuie efectuata monitorizarea de rutina a urmatorilorparametri: tensiunea arteriala, ECG, statusul neurologic si vizual, glicemia in conditii de repaus alimentar, electrolitii (in special potasiul), testele functionale hepatice si renale, parametrii hematologici, probele de coagulare si proteinele plasmatice.

Daca se deceleaza modificari clinic semnificative, se va avea in vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Substante cu potential de interactiune

Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrati concomitent cu tacrolimus doar dupa consultarea unui medic specialist in transplant, din cauza potentialului de interactiuni medicamentoase, care pot avea ca rezultat reactii adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau toxicitate (vezi pct. 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai CYP3A4 poate creste concentratiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate avea ca rezultat reactii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate si prelungirea intervalului QT. Se recomanda evitarea administrarii de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina sau josamicina) concomitent cu tacrolimus. Daca acest lucru nu poate fi evitat, este necesara monitorizarea frecventa a concentratiilor sanguine de tacrolimus, incepand cu primele zile de administrare concomitenta, sub supravegherea unui medic specialist in transplant pentru ajustarea corespunzatoare a dozei de tacrolimus, daca este cazul, in vederea mentinerii unei expuneri sistemice similare. Functia renala, ECG inclusiv intervalul QT si starea clinica a pacientului trebuie de asemenea monitorizate indeaproape.

Ajustarea dozelor trebuie realizata in functie de situatia fiecarui pacient in parte. Poate fi necesara

reducerea imediata a dozei la momentul initierii tratamentului (vezi pct. 4.5).

In mod similar, intreruperea administrarii inhibitorilor CYP3A4 poate influenta rata de metabolizare a tacrolimusului, avand ca rezultat concentratii sanguine de tacrolimus subterapeutice si, de aceea, se recomanda ca pacientul sa fie atent monitorizat si supravegheat de un medic specialist in transplant.

Inductori ai CYP3A4

Utilizarea concomitenta cu inductori ai CYP3A4 poate scadea concentratiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate creste riscul rejetului de alogrefa. Se recomanda evitarea administrarii de inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina) concomitent cu tacrolimus. Daca acest lucru nu poate fi evitat, este necesara monitorizarea frecventa a concentratiilor sanguine de tacrolimus, incepand cu primele zile de administrare concomitenta, sub supravegherea unui medic specialist in transplant, pentru ajustarea corespunzatoare a dozelor de tacrolimus, daca este cazul, in vederea mentinerii unei expuneri sistemice similare. Functia grefei trebuie, de asemenea, monitorizata indeaproape (vezi pct. 4.5).

In mod similar, intreruperea administrarii inductorilor CYP3A4 poate influenta rata de metabolizare a tacrolimusului, avand ca rezultat concentratii sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se recomanda ca pacientul sa fie atent monitorizat si supravegheat de un medic specialist in transplant.

Glicoproteina P

Trebuie manifestata precautie la administrarea concomitenta a tacrolimusului cu medicamente care inhiba glicoproteina P, intrucat poate aparea o crestere a concentratiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentratiile sanguine ale tacrolimusului si starea clinica a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesara o ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Preparate din plante

Preparatele din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorita riscului de producere a unor interactiuni ce pot duce fie la o scadere a concentratiilor sanguine de tacrolimus si un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o crestere a concentratiilor sanguine de tacrolimus si risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Alte interactiuni

Se recomanda evitarea administrarii asociate de tacrolimus si ciclosporina. Administrarea de tacrolimus la pacienti tratati anterior cu ciclosporina trebuie sa se faca cu prudenta. (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Se recomanda evitarea aportului crescut de potasiu si a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate creste riscul de aparitie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Vaccinarea

Imunosupresoarele pot afecta raspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus sa fie mai putin eficace. Trebuie evitata administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Nefrotoxicititatea

Tacrolimus poate duce la insuficienta a functiei renale la pacientii post-transplant. Insuficienta renala acuta fara interventie activa poate evolua spre insuficienta renala cronica. Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati indeaproape, deoarece poate fi necesara reducerea dozei de tacrolimus.

Riscul de nefrotoxicitate poate creste atunci cand tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5). Se recomanda evitarea administrarii de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect nefrotoxic. Atunci cand administrarea concomitenta nu poate fi evitata, concentratia sanguina minima de tacrolimus si functia renala trebuie monitorizate indeaproape si, daca apare nefrotoxicitate, trebuie avuta in vedere reducerea dozelor.

Tulburari gastro-intestinale

Perforarea gastro-intestinala a fost raportata la pacientii tratati cu tacrolimus. Avand in vedere ca perforarea gastro-intestinala este un eveniment medical important, care poate determina o situatie care sa puna viata in pericol sau grava, trebuie avut in vedere tratamentul corespunzator imediat dupa aparitia unor simptome sau semne suspecte.

Intrucat concentratiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ in timpul episoadelor de diaree, se recomanda monitorizarea suplimentara a concentratiei sanguine de tacrolimus pedurata acestor episoade.

Afectiuni cardiace

In cazul pacientilor tratati cu Prograf s-a observat rareori prezenta hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie si, de aceea, acestea pot aparea si in cazul Advagraf.

Majoritatea cazurilor au fost reversibile, aparand in special la valori ale concentratiei sanguine minime de tacrolimus mult mai mari decat concentratiile maxime recomandate. La cresterea riscului de aparitie a unor asemenea afectiuni au mai fost implicati urmatorii factori: afectiune cardiaca preexistenta, tratament corticosteroid, hipertensiune arteriala, disfunctie renala sau hepatica, infectiile, supraincarcare lichidiana si edeme. In consecinta, pacientii cu risc care urmeaza tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizati ecocardiografic sau ECG, pre- si post-transplant (de exemplu, initial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Daca apar anomalii, se recomanda reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT si poate determina aparitia torsadei varfurilor. Este necesara adoptarea unei atitudini prudente in cazul pacientilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacientii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienta cardiaca congestiva, bradiaritmii si dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie actionat cu prudenta in cazul pacientilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobandit sau al celor care utilizeaza concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau crestere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5)

Afectiuni limfoproliferative sau maligne

La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia de afectiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administrati concomitent creste riscul de aparitie a afectiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacientii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de aparitie a afectiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienti, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstein-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilita inaintea inceperii tratamentului cu Advagraf. Se recomanda monitorizarea cu atentie a ACV-PCR incursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile si nu este per se nun indicator al afectiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca si in cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaste riscul declansarii unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca si in cazul altor medicamente imunosupresoare, datorita riscului de aparitie a afectiunilor maligne cutanate, se recomanda evitarea expunerii la soare si la radiatii ultraviolete, prin aplicarea unor masuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protectie si utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Infectii, inclusiv infectii oportuniste

Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor, inclusiv infectii oportuniste (bacteriene, fungice, virale si protozoarice) de exemplu infectie cu CMV, nefropatie asociata cu virusul BK si leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) asociatacu virusul JC. Pacientii au, de asemenea, un risc crescut de infectii cu hepatite virale (de exemplu, reactivarea hepatitei B si C si infectie de novo, precum si hepatita E, care poate deveni cronica). Aceste infectii sunt frecvent determinate de o imunosupresie majora totala si potduce la afectiuni grave sau letale inclusiv rejetul de grefa pe care medicii trebuie sa le ia in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunosupresati la care apar deteriorare a functiei hepatice sau functiei renale sau simptome neurologice. Preventia si abordarea terapeutica trebuie sa corespunda ghidurilor clinice adecvate.

Sindromul de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia sindromului de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR). In cazul in care la pacientii care urmeaza tratament cu tacrolimus apar simptome care sa indice aparitia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii si tulburari vizuale, se recomanda efectuarea unor investigatii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Daca este diagnosticat SEPR se recomanda controlul adecvat al tensiunii arteriale si al convulsiilor si oprirea imediata a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacientilor se refac complet dupa administrarea masurilor adecvate.

Tulburari oculare

Tulburarile oculare, progresand uneori pana la pierderea vederii, au fost raportate la pacientii tratati cu tacrolimus. In unele cazuri a fost raportata rezolvarea problemelor atunci cand s-a trecut pe imunosupresie alternativa. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze modificarile in acuitatea vizuala, vederea culorilor, vedere incetosata sau defect de camp vizual, iar in astfel de cazuri, evaluarea prompta este recomandata cu trimiterea la un oftalmolog, dupa caz.

Microangiopatie trombotica (MAT) (inclusiv sindrom hemolitic uremic (SHU) si purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

La pacientii care prezinta anemie hemolitica, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestari neurologice fluctuante, insuficienta renala si febra, trebuie luat in considerare diagnosticul de MAT, inclusiv purpura trombotica trombocitopenica (PTT) si sindrom hemolitic uremic (SHU), care determina uneori insuficienta renala sau evolutie letala. Daca se stabileste diagnosticul de MAT, este necesar un tratament prompt, iar intreruperea tratamentului cu tacrolimus trebuie luata in considerare, la aprecierea medicului curant.

Administrarea concomitenta de tacrolimus cu un inhibitor tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate creste riscul de microangiopatie trombotica (inclusiv sindrom hemolitic uremic si purpura trombotica trombocitopenica).

Aplazia eritrocitara pura

La pacientii tratati cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitara pura (AEP). Toti acesti pacienti prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitara pura, cum ar fi infectie cu parvo-virusul B19, afectiuni preexistente sau medicatie concomitenta asociatacu AEP.

Grupe speciale de pacienti

Exista experienta limitata in cazul pacientilor non-caucazieni si al pacientilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenta unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA).

La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Deoarece Advagraf capsule contine lactoza, acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza.

Cerneala de inscriptionare a capsulelor de Advagraf contine lecitina din soia. La pacientii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie evaluat raportul intre riscul de aparitie si severitatea hipersensibilitatii si beneficiul administrarii Advagraf. Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Interactiuni metabolice

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemica este metabolizat hepatic de catre CYP3A4. Exista si dovezi ale metabolizarii gastrointestinale, de catre CYP3A4, in peretele intestinal. Utilizarea concomitenta a unor medicamente sau preparate din plante cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenta metabolizarea tacrolimusului, crescand sau scazand, prin urmare, concentratiile sanguine ale acestuia. In mod similar, intreruperea administrarii acestor medicamente sau preparate din plante poate influenta rata de metabolizare a tacrolimusului, si, prin urmare, concentratiile sanguine de tacrolimus.

Studiile farmacocinetice au aratat ca aceste cresteri ale concentratiilor sanguine de tacrolimus observate in cazul administrarii concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt in principal rezultatul cresterii biodisponibilitatii orale a tacrolimusului, pe baza inhibarii metabolizarii la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai putin pronuntate.

Daca se administreaza concomitent substante care pot influenta metabolizarea prin CYP3A, se recomandacu insistenta monitorizarea atenta a concentratiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic specialist in transplant, precum si monitorizarea functiei grefei, a intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal si a altor reactii adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzatoare sau intreruperea administrarii dozei de tacrolimus, pentru mentinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 si 4.4). In mod similar, pacientii trebuie atent monitorizati atunci cand tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substante care pot influenta CYP3A4, avand in vedere faptul ca efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scazute.

Medicamentele care influenteaza tacrolimus sunt prezentate in tabelul de mai jos. Exemplele de interactiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesara studierea atenta a etichetei fiecarui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informatii referitoare la calea de metabolizare si modalitatile de interactiune, potentialele riscuri si masurile specifice care trebuie luate in cazul administrarii concomitente.

Medicamente care au efect asupra tacrolimus

[...]

Administrarea concomitenta de tacrolimus cu un inhibitor tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate creste riscul de microangiopatie trombotica (inclusiv sindrom hemolitic uremic si purpura trombotica trombocitopenica) (vezi pct. 4.4).

Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistenta, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactona) (vezi pct. 4.4).

Se impune prudenta atunci cand tacrolimus se administreaza concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim si cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiul, similar cu amilorid. Se recomanda monitorizarea atenta a valorii potasemiei.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizarii altormedicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se stie ca sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.

Timpul de injumatatire plasmatica al ciclosporinei este crescut cand se administreaza concomitent cu tacrolimus. In plus, pot aparea si efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu serecomanda administrarea asociata a ciclosporinei si a tacrolimus si se impune prudenta cand seadministreaza tacrolimus la pacientii carora li s-a administrat anterior ciclosporina (vezi pct. 4.2 si 4.4).

S-a demonstrat ca tacrolimus creste concentratia sanguina afenitoinei.

Intrucat tacrolimus poate reduce clearance-ul anticonceptionalelor steroidiene, crescand expunerea hormonala, o atentie deosebita trebuie acordata luarii deciziilor legate de tratamentulcontraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interactiunea dintre tacrolimus si statine. Datele clinice sugereaza ca farmacocinetica statinelor este, in mare masura, neinfluentata de administrarea concomitenta a tacrolimusului.

O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat ca tacrolimus poate sa reduca clearance-ul si sa prelungeasca timpul de injumatatire plasmatica al pentobarbitalului si al antipirinei.

Acid micofenolic. Se recomanda prudenta atunci cand se trece de la terapia asociata cu ciclosporina, care interfereaza cu recircularea enterohepatica a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificari ale expunerii la acidul micofenolic.

Medicamentele care interfereaza cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potentialul de a reduce concentratia plasmatica si eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutica a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvata atunci cand se trece de la ciclosporina la tacrolimus sau invers.

Imunosupresoarele pot afecta raspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus sa fie mai putin eficace. Se recomanda evitarea utilizarii vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

S-a demonstrat ca, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reactiilor adversein timpul sau asupra evolutiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, in comparatie cu alte imunosupresoare. Totusi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat in considerare cand nu sunt disponibile alte solutii mai sigure si cand beneficiul urmarit justifica potentialele riscuri asupra fatului. In caz de expunere in utero, se recomanda monitorizarea nou- nascutilor pentru potentialele evenimente adverse ale tacrolimusului (in special efecte renale). Exista riscul de nastere prematura (<37 de saptamani) (incidenta 66 din 123 nasteri, adica 53,7%; totusi datele arata ca majoritatea nou-nascutilor au avut o greutate normala pentru varstagestationala), precum si cel de hiperpotasemie la nou-nascuti (incidenta 8 din 111 nou-nascuti, adica 7,2%), care, totusi, se normalizeaza spontan.

La sobolani si iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetala, la doze demonstrate a fi toxice pentru mama (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Datele obtinute la om demonstreaza ca tacrolimusul este excretat in laptele uman. Intrucat nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-nascutului, femeile nu trebuie sa alapteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea

La sobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilitatii masculine sub forma reducerii motilitatii si a numarului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Tacrolimusul poate induce tulburari de vedere si neurologice. Acest efect poate fi accentuat daca tacrolimusul se administreaza concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Avand in vedere afectiunea de baza si administrarea simultana a mai multor medicamente, profilul reactiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reactii adverse (aparand la mai mult de 10% dintre pacienti) sunt tremorul, alterarea functiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infectii, hipertensiune arteriala si insomnie.

Frecventa de aparitie a reactiilor adverse este definita ca fiind urmatoarea: foarte frecvente(mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Infectii si infestari

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacientii tratati cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infectii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice).

Evolutia unor infectii preexistente poate fi agravata. Pot aparea atat infectii generalizate cat si localizate.

La pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atat cazuri de infectie cu CMV, nefropatie asociata cu infectii cu virusul BK, cat si cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva asociata cu infectii cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)

Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar si maligne, inclusiv afectiuni limfoproliferative asociate cu VEB si tumori maligne cutanate.

Tulburari hematologice si limfatice

frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor, leucocitoza

mai putin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare si de sangerare anormale, microangiopatie trombotica

rare: purpura trombotica trombocitopenica, hipoprotrombinemie

cu frecventa necunoscuta: aplazie eritrocitara pura, agranulocitoza, anemie hemolitica, neutropenie febrila

Tulburari ale sistemului imunitar

Au fost observate reactii alergice si anafilactoide la pacientii aflati in tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburari endocrine

rare: hirsutism

Tulburari metabolice si de nutritie

foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie

frecvente: acidoza metabolica, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraincarcare lichidiana, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scadere a poftei de mancare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie

mai putin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburari psihice

foarte frecvente: insomnie

frecvente: confuzie si dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinatii si tulburari mintale, dispozitie depresiva, tulburari si afectiuni ale starii de dispozitie, cosmaruri

mai putin frecvente: tulburari psihotice

Tulburari ale sistemului nervos foarte frecvente: cefalee, tremor

frecvente: tulburari ale sistemului nervos, convulsii, tulburari ale starii de constienta, neuropatie periferica, ameteli, parestezii si disestezii, afectarea scrisului

mai putin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central siaccidente vasculare cerebrale, coma, afectare a vorbirii si a limbajului, paralizii si pareze, amnezie

rare: hipertonie

foarte rare: miastenie

cu frecventa necunoscuta: sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

Tulburari oculare

frecvente: tulburari oculare, vedere incetosata, fotofobie

mai putin frecvente: cataracta

rare: cecitate

cu frecventa necunoscuta: neuropatie optica

Tulburari acustice si vestibulare frecvente: tinitus

mai putin frecvente: hipoacuzie

rare: surditate neurosenzoriala

foarte rare: afectare a auzului

Tulburari cardiace

frecvente: boala coronariana ischemica, tahicardie

mai putin frecvente: insuficienta cardiaca, aritmii ventriculare si stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculara, palpitatii

rare: pericardita exsudativa

foarte rare: torsada varfurilor

Tulburari vasculare

foarte frecvente: hipertensiune arteriala

frecvente: evenimente tromboembolice si ischemice, afectiuni hipotensive de cauza vasculara, hemoragii, afectiuni vasculare periferice

putin frecvente: tromboza venoasa profunda a membrelor, soc, infarct

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringita, congestie si inflamatie nazala

mai putin frecvente: insuficienta respiratorie, boli de tract respirator, astm bronsic rare: sindrom de detresa respiratorie acuta

Tulburari gastro-intestinale

foarte frecvente: diaree, greata

frecvente: semne si simptome gastro-intestinale, varsaturi, dureri gastro-intestinale si abdominale, afectiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro- intestinala, ulceratii si perforare gastro-intestinala, ascita, stomatita si ulceratii, constipatie, semne si simptome de dispepsie, flatulenta, balonare si distensie, scaune de consistenta scazuta

mai putin frecvente: pancreatita acuta si cronica, ileus paralitic, sindrom de reflux

gastroesofagian, evacuare gastrica dificila

rare: pseudochist pancreatic, subileus

Tulburari hepatobiliare

rare: afectiuni ale cailor biliare, leziuni hepatocelulare si hepatita, colestaza si icter, boala veno-ocluziva hepatica, tromboza de arterahepatica

foarte rare: insuficienta hepatica

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoratie

mai putin frecvente: dermatita, fotosensibilitate

rare: necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell)

foarte rare: sindrom Stevens-Johnson

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

frecvente: artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremitatilor

mai putin frecvente: tulburari articulare rare: diminuare a mobilitatii

Tulburari renale si ale cailor urinare

foarte frecvente: alterare a functiei renale

frecvente: insuficienta renala, insuficienta renala acuta, nefropatie toxica, necroza tubulara renala, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale si uretrale

mai putin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anurie foarte rare: nefropatie, cistita hemoragica

Tulburari ale aparatului genital si sanului

mai putin frecvente: dismenoree si hemoragie uterina

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

frecvente: tulburari febrile, durere si disconfort, astenie, edem, tulburari de percepere a temperaturii corpului

mai putin frecvente: afectiuni asemanatoare gripei, nervozitate, senzatie de anormalitate, insuficienta multipla de organe, senzatie de presiune toracica, intoleranta la temperatura mediului

rare: lipotimie, ulcer, constrictie toracica, sete foarte rare: cresterea volumului tesutului adipos

Investigatii diagnostice

foarte frecvente: valori anormale ale testelor care investigheaza functiahepatica

frecvente: crestere a concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline, crestere ponderala mai putin frecvente: crestere a amilazemiei, modificari pe ECG, valori anormale ale frecventei cardiace si pulsului, scadere ponderala, crestere a concentratiei plasmatice a lactat dehidrogenazei

foarte rare: modificari vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe electrocardiograma

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurileutilizate

frecvente: disfunctie primara a grefei

S-au observat erori de medicatie, incluzand trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus. S-a raportat un numar asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecventa de aparitie a acestora nu a putut fi stabilita din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Durerea la nivelul extremitatilor a fost descrisa intr-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de calcineurina-inhibitor (CIPS). Acesta prezinta, de obicei, o durere bilatelara, severa si simetrica, ascendenta in extremitatile inferioare si poate fi asociata cu niveluri supra-terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate raspunde la reducerea dozei de tacrolimus. In unele cazuri, a fost necesara trecerea la o imunosupresie alternativa.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Experienta legata de supradozaj este limitata. Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greata si varsaturi, infectii, urticarie, letargie si cresterile concentratiilor serice de uree, creatinina si alanil-aminotransferaza.

Nu este disponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. In caz de supradozaj, trebuie asigurate masuri suportive generale si tratamentsimptomatic.

Datorita greutatii moleculare crescute, a hidrosolubilitatii scazute si a legarii extensive de eritrocite si de proteinele plasmatice, se anticipeaza ca tacrolimus nu poate fi dializat.

La cateva cazuri izolate de pacienti cu valori ale concentratiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentratiilor toxice. In cazurile deintoxicatie orala, lavajul gastric si/sau utilizarea de absorbanti (precum carbunele activat) pot fi de folos,daca sunt efectuate imediat dupa administrare.