Aimovig solutie injectabila 70mg, 1 stilou injector, Novartis

Indicatii
Aimovig este indicat pentru profilaxia migrenei la adultii care prezinta migrene de cel putin 4 ori pe luna.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de medici cu experienta in diagnosticarea si tratarea migrenei. Doze

Tratamentul este destinat pacientilor care la initierea tratamentului cu erenumab prezinta minimum 4 zile de migrena pe luna.

Doza recomandata de Aimovig este de 70 mg de erenumab la interval de 4 saptamani. Unii pacienti pot avea beneficii in urma administrarii unei doze de 140 mg la interval de 4 saptamani (vezi pct. 5.1).

Fiecare doza de 140 mg este administrata fie sub forma unei injectii subcutanate a 140 mg, fie sub forma a doua injectii subcutanate a cate 70 mg.

Studiile clinice au demonstrat ca cei mai multi pacienti care au raspuns la tratament au prezentat beneficii clinice in interval de 3 luni. Trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului la pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 3 luni de tratament. Se recomanda sa se faca ulterior, regulat, o evaluare a necesitatii continuarii tratamentului.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici (cu varsta de 65 ani si peste)

Aimovig nu a fost studiat la pacienti varstnici. Nu este necesara ajustarea dozei, deoarece farmacocinetica erenumab nu este influentata de varsta.

Insuficienta renala / insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata sau insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Aimovig la copii şi adolescenţi cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Aimovig este destinat administrarii subcutanate.

Aimovig este destinat autoadministrarii de catre pacient dupa o instruire adecvata. Injectiile pot fi, de asemenea, administrate de o alta persoana care a fost instruita in mod adecvat in acest sens. Injectia poate fi administrata in abdomen, coapsa sau partea superioara exterioara a bratului (zona bratului trebuie utilizata numai daca injectia este administrata de o alta persoana decat pacientul; vezi pct. 5.2). Locurile de administrare a injectiei trebuie schimbate si injectiile nu trebuie administrate in zonele unde pielea este dureroasa, invinetita, inrosita sau dura.

Seringa preumpluta

Trebuie injectat continutul intreg al ambelor seringi preumplute Aimovig. Fiecare seringa preumpluta este numai pentru utilizare unica si conceputa pentru a administra continutul integral, fara nicio cantitate reziduala.

Sunt furnizate instructiuni detaliate de administrare in instructiunile de utilizare din prospect.

Stilou premplut

Trebuie injectat continutul intreg al ambelor stilouri injectoare preumplute Aimovig. Fiecare stilou injector preumplut este numai pentru utilizare unica si conceput pentru a administra continutul integral, fara nicio cantitate reziduala.

Sunt furnizate instructiuni detaliate de administrare in instructiunile de utilizare din prospect.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Pacientii cu anumite boli cardiovasculare majore au fost exclusi din studiile clinice (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date de siguranta la acesti pacienti.

Reactii de hipersensibilitate

Dupa punerea pe piata, au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv eruptii cutanate tranzitorii, angioedem si reactii anafilactice la administrarea erenumab. Aceste reactii pot aparea in decurs de cateva minute, cu toate ca unele pot aparea la mai mult de o saptamana dupa tratament. in acest context, pacientii trebuie avertizati cu privire la simptomele asociate cu reactii de hipersensibilitate. Daca apare o reactie grava sau severa de hipersensibilitate, se initiaza tratament adecvat si nu se continua tratamentul cu erenumab (vezi pct. 4.3).

Constipatia

Constipatia este o reactie adversa frecventa a Aimovig si, de obicei, este usoara pana la moderata ca intensitate. in majoritatea cazurilor, debutul a fost raportat dupa administrarea primei doze de Aimovig; totusi, pacientii au prezentat constipatie si mai tarziu pe durata tratamentului. in cele mai multe cazuri, constipatia a disparut in decurs de trei luni. in experienta de dupa punerea pe piata, dupa administrarea erenumab a fost raportata constipatie cu complicatii grave. in unele dintre aceste cazuri, a fost necesara spitalizare, inclusiv au existat cazuri in care au fost necesare interventii chirurgicale.

Constipatia in antecedente sau utilizarea concomitenta de medicamente asociate cu motilitate gastro-intestinala redusa poate creste riscul aparitiei constipatiei mai severe si potentialul aparitiei complicatiilor aferente constipatiei. Pacientii trebuie avertizati cu privire la riscul aparitiei constipatiei si sfatuiti sa solicite asistenta medicala in cazul in care constipatia nu dispare sau se agraveaza.

Pacientii trebuie sa solicite imediat asistenta medicala daca prezinta constipatie severa. Constipatia trebuie tratata prompt dupa cum este clinic adecvat. Pentru constipatie severa, trebuie avuta in vedere intreruperea definitiva a tratamentului.

Trasabilitate

Pentru a imbunatati trasabilitatea medicamentelor biologice, trebuie inregistrat clar numarul seriei medicamentului administrat.

Persoane sensibile la latex

Capacul detasabil al seringii preumplute/stiloului injector Aimovig contine latex din cauciuc natural uscat, care poate cauza reactii alergice la persoanele sensibile la latex.
Interactiuni
Pe baza cailor de metabolizare a anticorpilor monoclonali, nu se anticipeaza niciun efect asupra expunerii la medicamentele administrate concomitent. Nu a fost observata nicio interactiune cu contraceptivele orale (etinil estradiol/norgestimat) sau sumatriptan in studiile efectuate la voluntari sanatosi.
Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea erenumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precauţie, este de preferat sa se evite utilizarea Aimovig in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca erenumab este excretat in laptele matern. Se stie ca IgG umane sunt excretate in laptele matern in primele zile dupa nastere, scazand la concentratii reduse la scurt timp dupa aceea; ca urmare, nu poate fi exclus un risc pentru sugar in aceasta perioada scurta de timp. Ulterior, administrarea Aimovig ar putea fi avuta in vedere in timpul alaptarii, numai daca este necesara din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat niciun impact asupra fertilitatii feminine sau masculine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Se anticipeaza ca Aimovig nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Un total de 2500 pacienti (peste 2600 pacienti ani) au fost tratati cu Aimovig in studiile de autorizare. Dintre acestia, peste 1300 pacienti au fost expusi timp de minimum 12 luni si 218 pacienti au fost expusi timp de 5 ani. Profilul general de siguranta al Aimovig a ramas acelasi timp de 5 ani la pacientii aflati in tratament cronic, regim deschis.

Reactiile adverse raportate pentru doza de 70 mg, respectiv doza de 140 mg au fost reactii la locul de injectare (5,6%/4,5%), constipatie (1,3%/3,2%), spasme musculare (0,1%/2,0%) si prurit (0,7%/1,8%). Cele mai multe reactii au fost de severitate usoara sau moderata. Mai putin de 2% dintre pacientii din aceste studii au intrerupt administrarea din cauza reactiilor adverse.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul 1 prezinta toate reactiile adverse care au aparut la pacientii tratati cu Aimovig in perioadele controlate cu placebo, cu durata de 12 saptamani, din studii, ca si dupa punerea pe piata. in cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt enumerate dupa frecventa, cele mai frecvente reactii adverse fiind mentionate mai intai. in fiecare categorie de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Suplimentar, categoria corespunzatoare de frecventa pentru fiecare reactie adversa se bazeaza pe urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare ( mai putin de 1/10000).

Tabelul 1 Lista reactiilor adverse

Descrierea reactiilor adverse

Reactii la locul de injectare

in studiile integrate, controlate cu placebo, cu durata de 12 saptamani, reactiile la locul de administrare au fost usoare si, in general, tranzitorii. A existat un caz de intrerupere a tratamentului la un pacient care a administrat doza de 70 mg din cauza eruptiilor cutanate tranzitorii aparute la locul de administrare. Cele mai frecvente reactii la locul de injectare au fost durere localizata, eritem si prurit. Durerea la locul de injectare a disparut in maximum 1 ora de la administrare.

Reactii cutanate si de hipersensibilitate

in faza integrata, controlata cu placebo, cu durata de 12 saptamani, din studii, au fost observate cazuri non-grave de eruptii cutanate tranzitorii, prurit si tumefiere/edem, care, in majoritatea cazurilor, au fost usoare si nu au dus la intreruperea tratamentului.

Dupa punerea pe piata, au fost observate cazuri de anafilaxie si angioedem.

Imunogenitate

in timpul schemei de tratament dublu-orb din studiile clinice, incidenta dezvoltarii anticorpilor anti-erenumab a fost de 6,3% (56/884) in randul subiectilor care au utilizat o doza de 70 mg de erenumab (dintre care 3 au prezentat activitate de neutralizare in vitro) si de 2,6% (13/504) in randul subiectilor care au utilizat o doza de 140 mg de erenumab (niciunul dintre acestia nu a prezentat activitate de neutralizare in vitro). intr-un studiu deschis, cu pana la 256 saptamani de tratament, incidenta dezvoltarii anticorpilor anti-erenumab a fost de 11,0% (25/225) in randul pacientilor la care s-au administrat doar doze de 70 mg sau 140 mg, pe tot parcursul studiului (2 pacienti au prezentat activitate de neutralizare in vitro). Nu a existat niciun impact al dezvoltarii anticorpilor anti-erenumab asupra eficacitatii sau sigurantei Aimovig.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in studiile clinice, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

Au fost administrate subcutanat doze de pana la 280 mg in studiile clinice, fara a exista dovezi de toxicitate care sa limiteze doza.

in cazul supradozajului, pacientul trebuie tratat simptomatic si trebuie instituite masuri de sustinere dupa cum este necesar.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Analgezice, preparate anti-migrena, codul ATC: N02CD01 Mecanism de actiune

Erenumab este un anticorp monoclonal uman care se fixeaza de receptorul peptidic al genei calcitoninei (CGRP). Receptorul CGRP este situat in situsuri care sunt relevante pentru fiziopatologia migrenei, de exemplu, ganglionul trigeminal. Erenumab concureaza in mod potent si specific cu legarea CGRP si inhiba functia acesteia la nivelul receptorului CGRP, neavand o activitate semnificativa impotriva altor receptori din familia calcitoninei.

CGRP este o neuropeptida care moduleaza semnalizarea nociceptiva si un vasodilatator care a fost asociat cu fiziopatologia migrenei. Spre deosebire de alte neuropeptide, s-a dovedit ca valorile CGRP cresc semnificativ in timpul migrenei si revin la valori normale o data cu ameliorarea cefaleei.

Perfuzia intravenoasa cu CGRP induce cefalee de tip migrena (cefalee migrenoasa) la pacienti.

Teoretic, inhibarea efectelor CGRP ar putea atenua vasodilatarea compensatorie in bolile asociate ischemiei. Un studiu a evaluat efectul unei singure doze Aimovig 140 mg administrate intravenos la subiecti cu angina pectorala stabila, in conditii controlate de efort fizic. Aimovig a evidentiat o durata similara a efortului fizic, comparativ cu placebo si nu a agravat ischemia miocardica la acesti pacienti.

Eficacitate si siguranta clinica

Aimovig (erenumab) a fost evaluat pentru profilaxia migrenei in doua studii pivot in spectrul migrenei, in migrena cronica si episodica. in ambele studii, pacientii inrolati au prezentat un istoric de cel putin 12 luni de migrene (cu sau fara aura), in conformitate cu criteriile de diagnosticare pentru Clasificarea Internationala a Tulburarilor Cefalalgice (ICHD-III). in intervalul de 12 luni anterior selectiei, in studiul privind migrena cronica au fost exclusi pacienti varstnici ( mai mare de 65 ani) si pacientii cu abuz de opioide, in studiul privind migrena episodica au fost exclusi pacientii cu abuz de medicamente si, de asemenea, au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic preexistent, accident vascular cerebral, accidente vasculare ischemice tranzitorii, angina pectorala instabila, interventie chirurgicala de bypass coronarian sau alte proceduri de revascularizare. Pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata adecvat sau cu IMC mai mare de 40 au fost exclusi din Studiul 1.

Migrena cronica Studiul 1

Erenumab a fost evaluat ca monoterapie pentru profilaxia migrenelor cronice intr-un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, la pacientii diagnosticati cu migrena cu sau fara aura (≥15 zile de cefalee pe luna, cu ≥8 zile de migrena pe luna).

667 pacienti au fost randomizati in raport de 3:2:2 pentru a li se administra placebo (n = 286) sau doza de erenumab 70 mg (n = 191) sau doza de erenumab 140 mg (n = 190), fiind stratificati in functie de prezenta abuzului acut de medicatie (prezent la 41% din totalul pacientilor). in timpul studiului pacientilor li s-a permis sa utilizeze tratamente pentru cefaleea acuta.

Datele demografice si caracteristicile de baza ale afectiunii au fost echilibrate si comparabile intre bratele studiului. Pacientii au avut o varsta mediana de 43 ani, 83% au fost femei si 94% au fost caucazieni. Frecventa medie a migrenelor la momentul initial a fost de aproximativ 18 zile cu migrena pe luna. in ansamblu, la 68% dintre pacienti au esuat anterior unul sau mai multe tratamente farmacologice profilactice, din cauza lipsei eficacitatii sau a tolerabilitatii reduse, iar la 49% dintre pacienti au esuat anterior doua sau mai multe tratamente farmacologice profilactice, din cauza lipsei eficacitatii sau a tolerabilitatii reduse. Un total de 366 (96%) pacienti din bratele in care s-a administrat erenumab si 265 (93%) pacienti din bratul in care s-a administrat placebo au finalizat studiul (si anume, au finalizat evaluarea din Saptamana 12).

Scaderea numarului mediu a zilelor lunare cu migrena, fata de placebo, a fost observata intr-o analiza lunara din Luna 1 si, inca din prima saptamana de administrare, intr-o analiza de monitorizare saptamanala, s-a observat debutul efectului efectului erenumab.

Figura 1 Modificare fata de valoarea initiala a numarului de zile lunare cu migrena, in timp, in Studiul 1 (inclusiv criteriul final principal in Luna 3)Change in Monthly Migrane Days - Modificarea numarului de zile lunare cu migrena

Tabelul 2 Modificarea fata de valoarea initiala privind eficacitatea si rezultatele raportate de pacienti in Saptamana 12 in Studiul 1

La pacientii la care anterior au esuat unul sau mai multe tratamente profilactice de migrena, diferenta intre tratamente din perspectiva scaderii numarului lunar de zile cu migrena (MMD), observata intre doza de erenumab 140 mg si placebo, a fost de -3,3 zile (Ii 95%: -4,6, -2,1) si intre doza de erenumab 70 mg si placebo de -2,5 zile (Ii 95%: -3,8,-1,2). La pacientii la care anterior au esuat doua sau mai multe tratamente profilactice de migrena, diferenta intre tratamente a fost de -4,3 zile (Ii

95%: -5,8; -2,8) intre doza de erenumab 140 mg si placebo si de -2,7 zile (Ii 95%: -4,2, -1,2) intre doza de erenumab 70 mg si placebo. A existat, de asemenea, un procentaj mai mare de subiecti tratati cu erenumab care au obtinut o scadere cu minimum 50% a MMD, comparativ cu placebo, la pacientii la care au esuat unul sau mai multe tratamente profilactice (40,8% pentru doza de erenumab 140 mg, 34,7% pentru doza de erenumab 70 mg, fata de 17,3% pentru placebo), cu un risc relativ de 3,3 (Ii 95%: 2,0, 5,5) pentru doza de erenumab 140 mg si de 2,6 (Ii 95%: 1,6, 4,5) pentru doza de erenumab 70 mg. La pacientii la care anterior au esuat doua sau mai multe tratamente profilactice de migrena, procentajul a fost de 41,3% pentru doza de erenumab 140 mg si de 35,6% pentru doza de erenumab 70 mg, fata de 14,2% pentru placebo, cu un risc relativ de 4,2 (Ii 95%: 2,2, 7,9), respectiv 3,5 (Ii 95%: 1,8, 6,6).

Aproximativ 41% dintre pacientii din studiu au abuzat de medicamente. Diferenta de tratament observata intre doza de erenumab 140 mg si placebo si intre doza de erenumab 70 mg si placebo pentru reducerea MMD la acesti pacienti a fost de 3,10 zile (Ii 95%: -4,81, -1,4) pentru ambele cazuri iar pentru scaderea numarului zilelor de medicatie specifica pentru migrena acuta a fost de -2,8% (Ii 95%: -4,2, -1,4) pentru doza de erenumab 140 mg si -3,3 (Ii 95%: -4,7, -1,9) pentru doza de erenumab 70 mg. A existat o proportie mai mare de pacienti din grupul la care s-a administrat erenumab care a prezentat o scadere cu cel putin 50% a MMD, comparativ cu placebo (34,6% pentru doza de erenumab 140 mg, 36,4% pentru doza de erenumab 70 mg, fata de 17,7% pentru placebo), cu un risc relativ de 2,5 (Ii 95%: 1,3, 4,9), respectiv 2,7 (Ii 95%: 1,4, 5,2).

Eficacitatea a fost sustinuta timp de pana la 1 an in extensia deschisa a Studiului 1 in care pacientii au utilizat doza de erenumab 70 mg si/sau doza de erenumab 140 mg erenumab. 74,1% dintre pacienti au finalizat extensia de 52 saptamami. Centralizata in cele doua doze, s-a observat o scadere de -9,3 MMD dupa 52 saptamani pentru valoarea initiala din studiul principal. 59% dintre pacientii care au finalizat studiul au obtinut un raspuns de 50% in ultima luna a studiului.

Migrena episodica Studiul 2

Erenumab a fost evaluat privind profilaxia migrenei episodice intr-un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 saptamani, la pacientii diagnosticati cu migrena, cu sau fara aura (4-14 zile de migrena pe luna).

955 pacienti au fost randomizati in raport 1:1:1 pentru a li se administra doza de erenumab 140 mg (n = 319) sau doza de erenumab 70 mg (n = 317) erenumab sau placebo (n = 319). Pacientilor li s-a permis sa utilizeze tratamente pentru cefalee acuta in timpul studiului.

Datele demografice si caracteristicile initiale ale afectiunii au fost echilibrate si comparabile intre bratele studiului. Pacientii au avut o varsta mediana de 42 ani, 85% au fost femei si 89% au fost caucazieni. Frecventa medie a migrenelor la momentul initial a fost de aproximativ 8 zile cu migrena pe luna. Per total, la 39% dintre pacienti unul sau mai multe tratamente profilactice anterioare au esuat, din cauza lipsei eficacitatii sau tolerabilitatii nefavorabile. Un total de 294 pacienti (92%) din grupul de tratament cu doza de erenumab 140 mg, 287 (91%) pacienti din grupul de tratament cu doza de erenumab 70 mg si 284 de pacienti (89%) din bratul placebo au finalizat faza dublu-oarba.

Pacientii tratati cu erenumab au prezentat o scadere relevanta din punct de vedere clinic si semnificativa din punct de vedere statistic fata de valoarea initiala a frecventei zilelor cu migrena din Luna 4 pana in Luna 6 (Figura 2), comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo.

Diferentele fata de placebo au fost observate incepand cu Luna 1.

Figura 2 Modificare fata de valoarea initiala a numarului de zile lunare cu migrena, in timp, in Studiul 1 (inclusiv criteriul final principal in Lunile 4, 5 si 6)Change in Monthly Migrane Days - Modificarea numarului de zile lunare cu migrena

Tabelul 3 Modificarea fata de valoarea initiala a eficacitatii si rezultatelor raportate de pacienti in Saptamanile 13-24 in Studiul 2

La pacientii la care anterior au esuat unul sau mai multe tratamente profilactice, diferenta intre tratamente din perspectiva MMD observata intre doza de erenumab 140 mg si placebo a fost de -2,5 (II 95%: -3,4, -1,7) si intre doza de erenumab 70 mg si placebo de -2,0 (II 95%: -2,8, -1,2), A existat, de asemenea, un procentaj mai mare de subiecti tratati cu erenumab care au obtinut o scadere cu minimum 50% a MMD, comparativ cu placebo (39,7% pentru doza de erenumab 140 mg si 38,6% pentru doza de erenumab 70 mg), cu un risc relativ de 3,1 [II 95%: 1,7, 5,5], respectiv 2,9 [II 95%:

1,6, 5,3].

Eficacitatea a fost sustinuta timp de pana la 1 an in partea de re-randomizare activa a Studiului 2 Pacientii au fost re-randomizati in faza activa de tratament (ATP) pentru a utiliza doza de erenumab 70 mg sau doza de erenumab 140 mg. 79,8% au finalizat studiul in 52 saptamani. Reducerea numarului de zile lunare cu migrena, fata de valoarea initiala, pana in Saptamana 52 a fost de -4,22 in grupul ATP cu doza de erenumab 70 mg si de -4,64 zile in grupul ATP cu doza de erenumab 140 mg. In Saptamana 52, procentajul de subiecti care au obtinut o reducere ≥50% a MMD fata de valoarea initiala a fost de 61,0% in grupul ATP cu doza de erenumab 70 mg si de 64,9% in grupul ATP cu doza de erenumab 140 mg.

Studiu de monitorizare pe termen lung

In urma unui studiu controlat, 383 pacienti au continuat intr-o faza deschisa de tratament, pe o perioada de 5 ani, li s-a administrat initial erenumab 70 mg (expunere mediana: 2,0 ani), dintre care la 250 pacienti s-a crescut doza la 140 mg (expunere mediana: 2,7 ani). 214 a finalizat faza deschisa a tratamentului, cu durata de 5 ani.Dintre cei 383 pacienti, 168 (43,9%) au intrerupt administrarea, cele mai frecvente motive fiind la cererea pacientilor (84 pacienti;21,9%), evenimente adverse (19 pacienti;5,0%), pierderea monitorizarii (14 pacienti;3,7%) si lipsa eficacitatii (12 pacienti;3,1%).

Rezultatele indica faptul ca eficacitatea a fost sustinuta timp de pana la 5 ani in faza deschisa de tratament a studiului.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Aimovig in preventia cefaleei de tip migrena la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Erenumab prezinta un profil cinetic neliniar, ca rezultat al legarii la receptorul CGRP-R. Totusi, la doze relevante din punct de vedere terapeutic, farmacocinetica erenumabului dupa administrarea subcutanata la interval de 4 saptamani este predominant liniara, datorita saturatiei legarii la CGRP-R. Administrarea subcutanata a unei doze de 140 mg o data pe luna la voluntari sanatosi si a unei doze de 70 mg o data pe luna a determinat o Cmax medie (deviatia standard [DS]) de 15,8 (4,8) µg/ml, respectiv 6,1 (2,1) µg/ml, si ASClast medie (DS) de 505 (139) zi*µg/ml, respectiv 159 (58) zi*µg/ml.

A fost observata o acumulare de mai putin de 2 ori a concentratiilor plasmatice minime dupa doze de 140 mg administrate subcutanat la interval de 4 saptamani si concentratiile plasmatice minime au atins starea de echilibru la 12 saptamani de la administrare.

Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata la adulti sanatosi a unor doze unice de erenumab 140 mg sau erenumab 70 mg, concentratiile plasmatice maxime mediane au fost atinse in 4 pana la 6 zile, iar biodisponibilitatea absoluta estimata a fost de 82%.

Distributie

Dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de erenumab 140 mg, volumul mediu de distributie (DS) in timpul fazei terminale (Vz) a fost estimat la 3,86 (0,77) l.

Metabolizare / Eliminare

Au fost observate doua faze de eliminare pentru erenumab. La concentratii plasmatice scazute, eliminarea este realizata predominant prin fixarea saturabila la tinta (CGRP-R), in timp ce, la concentratii plasmatice mai mari, eliminarea erenumabului este, in mare parte, realizata printr-o cale proteolitica nespecifica. In perioada administrarii dozelor, erenumabul este eliminat predominant printr-o cale proteolitica nespecifica, cu o durata de injumatatire efectiva de 28 zile.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

Pacientii cu insuficienta renala severa (eGFR sub 30 ml/min si 1,73 m2) nu au fost inclusi in studii. Analiza farmacocinetica populationala a datelor integrate din studiile clinice cu Aimovig nu a evidentiat o diferenta in farmacocinetica erenumabului la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, comparativ cu cei cu functie renala normala (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica. Erenumab, fiind un anticorp monoclonal uman, nu este metabolizat de enzimele citocromului P450, iar clearance-ul hepatic nu este o cale majora de eliminare pentru erenumab (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu privire la erenumab. Erenumab nu este activ din punct de vedere farmacologic la rozatoare. Acesta are activitate biologica la maimutele cynomolgus, dar aceasta specie nu este un model adecvat pentru evaluarea riscului tumorigen. Potentialul mutagen al erenumab nu a fost evaluat; totusi, nu se anticipeaza ca anticorpii monoclonali sa modifice ADN-ul sau cromozomii.

In studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, nu s-au observat efecte adverse la maimutele mature sexual, la doze de pana la 150 mg/kg, administrate subcutanat, de doua ori pe saptamana, timp de pana la 6 luni, la expuneri sistemice de pana la 123 ori, respectiv 246 ori mai mari decat cele atinse dupa utilizarea clinica a dozei de 140 mg, respectiv 70 mg, la interval de 4 saptamani, pe baza ASC plasmatic. De asemenea, in aceste studii, nu au existat efecte adverse asupra parametrilor surogat de fertilitate (patologie anatomica sau modificari histopatologice in organele aparatului genital).

Intr-un studiu privind functia de reproducere efectuat la maimute cynomolgus nu s-au observat efecte asupra gestatiei, dezvoltarii embrio-fetale sau postnatale (pana la varsta de 6 luni) atunci cand erenumab a fost administrat in timpul gestatiei la valori de expunere de aproximativ 17 ori, respectiv 34 ori mai mari decat cele atinse la pacientii la care s-a administrat schema terapeutica cu doza de erenumab 140 mg, respectiv 70 mg, la interval de 4 saptamani. Concentratiile plasmatice masurabile ale erenumab au fost observate la puii de maimute la nastere, confirmand faptul ca erenumab, similar altor anticorpi IgG, traverseaza bariera placentara.