Alecensa 150mg, 224 capsule, Roche

Indicatii
Alecensa este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu cancer pulmonar fara celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK).

Alecensa este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, tratati anterior cu crizotinib.
Dozaj
Tratamentul cu Alecensa trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in utilizarea terapiilor antineoplazice.

Este necesara efectuarea unui test validat pentru identificarea statusului ALK in vederea selectarii pacientilor cu NSCLC ALK-pozitiv. Statusul NSCLC ALK-pozitiv trebuie determinat inainte de initierea tratamentului cu Alecensa.

Doze

Doza recomandata de Alecensa este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrata de doua ori pe zi, impreuna cu alimente (doza zilnica totala de 1200 mg).

Pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh C) trebuie sa primeasca o doza de initiere de 450 mg administrata de doua ori pe zi impreuna cu alimente (doza zilnica totala de 900 mg).

Durata tratamentului

Tratamentul cu Alecensa trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana la aparitia toxicitatii intolerabile.

Omiterea sau intarzierea administrarii dozelor

Daca se omite administrarea unei doze planificate de Alecensa, pacientii isi pot administra doza respectiva in cazul in care au ramas mai mult de 6 ore pana la doza urmatoare. Pacientii nu trebuie sa-si administreze doua doze odata pentru a compensa doza omisa. in cazul in care apar varsaturi dupa administrarea unei doze de Alecensa, pacientii trebuie sa utilizeze doza urmatoare la momentul planificat.

Ajustarea dozelor

Gestionarea reactiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, intreruperea temporara a administrarii sau oprirea permanenta a tratamentului cu Alecensa. Doza de Alecensa trebuie redusa in etape de 150 mg de doua ori pe zi, in functie de tolerabilitate. Tratamentul cu Alecensa trebuie intrerupt permanent in cazul in care pacientii nu tolereaza doza de 300 mg administrata de doua ori pe zi.

Recomandarile privind ajustarea dozelor sunt disponibile mai jos, in tabelele 1 si 2.

Tabelul 1 Schema de scadere a dozelor

ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CPK = creatin fosfokinaza; CTCAE =

Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimentele Adverse ale NCI; PI = pneumopatie interstitiala;

LSVN = limita superioara a valorilor normale

a Frecventa cardiaca sub 60 batai pe minut (bpm).

Grupuri speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei de initiere la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A) sau moderata (Child-Pugh B) ca boala de fond. Pacientilor cu insuficienta hepatica severa Child-Pugh C) trebuie li se administreze o doza de initiere de 450 mg de doua ori pe zi (doza totala de 900 mg) (vezi pct. 5.2). Pentru toti pacientii cu insuficienta hepatica, se recomanda monitorizarea adecvata (de exemplu, markerii functiei hepatice), vezi pct. 4.4.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Alecensa nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala severa. Cu toate acestea, avand in vedere ca eliminarea alectinib pe cale renala este neglijabila, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 5.2).

Pacienti varstnici (≥ 65 de ani)

Datele limitate privind siguranta si eficacitatea Alecensa la pacienti cu varsta ≥ 65 de ani nu sugereaza necesitatea ajustarii dozei de Alecensa la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date cu privire la pacientii cu varsta mai mare de 80 de ani.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Alecensa la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Valori foarte mari ale greutatii corporale (mai mare de 130 kg)

Desi simularile farmacocinetice (FC) cu Alecensa nu indica un grad scazut al expunerii la pacientii cu valori foarte mari ale greutatii corporale (mai mare de 130 kg), alectinib prezinta o distributie generalizata, iar studiile clinice cu alectinib au inrolat pacienti cu valori ale greutatii corporale situate intre 36,9–123 kg. Datele privind pacientii cu greutatea corporala peste 130 kg sunt nu sunt disponibile.

Mod de administrare

Alecensa este indicat pentru administrare pe cale orala. Capsulele trebuie inghitite intregi si nu trebuie desfacute sau dizolvate. Acestea trebuie administrate impreuna cu alimente (vezi pct. 5.2).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la alectinib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Pneumopatie interstitiala (PI)/pneumonita

in studiile clinice efectuate cu Alecensa s-au raportat cazuri de PI/pneumonita (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor pulmonare sugestive pentru pneumonita.

Tratamentul cu Alecensa trebuie intrerupt imediat la pacientii diagnosticati cu PI/pneumonita si se opreste permanent in cazul in care nu se identifica alte cauze posibile ale PI/pneumonitei (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate

Cresterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) si aspartat aminotransferazei (AST) de peste 5 ori fata de limita superioara a valorii normale (LSVN), precum si cresterea valorilor bilirubinei de peste 3 ori fata de LSVN, au survenit la pacientii inrolati in studiile clinice pivot efectuate cu Alecensa (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor evenimente au survenit in primele 3 luni de tratament. in studiile clinice pivot cu Alecensa, s-a raportat faptul ca trei pacienti cu cresteri ale valorilor AST/ALT de grad 3-4 au avut leziuni hepatice induse de medicament. Cresterile concomitente ale valorilor ALT sau AST ≥ 3 ori fata de LSVN si ale bilirubinei totale ≥ 2 fata de LSVN, insotite de valori normale ale fosfatazei alcaline, au survenit la un pacient tratat in studiile clinice efectuate cu Alecensa.

Functia hepatica, inclusiv valorile ALT, AST si bilirubina totala, trebuie monitorizate la momentul initial si, ulterior, la fiecare 2 saptamani pe durata primelor 3 luni de tratament. Prin urmare, monitorizarea trebuie efectuata periodic, deoarece evenimentele pot surveni la interval mai mare de 3 luni, testarile efectuandu-se mai frecvent la pacientii care prezinta cresteri ale valorilor aminotransferazelor si bilirubinei. in functie de severitatea reactiilor adverse, administrarea Alecensa trebuie intrerupta si reluata in doza redusa, sau se opreste permanent, conform descrierii din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2).

Mialgie severa si cresteri ale valorilor creatin fosfokinazei (CPK)

Mialgia sau durerea musculo-scheletica a fost raportata la pacientii din studiile clinice pivot efectuate cu Alecensa, inclusiv evenimente de gradul 3 (vezi pct. 4.8).

in studiile pivot efectuate cu Alecensa, s-au observat cresteri ale valorilor CPK, inclusiv evenimente de gradul 3 (vezi pct. 4.8). in cadrul studiilor clinice (NP28761, NP28673, BO28984), intervalul median pana la cresterea de grad 3 a valorilor CPK a fost de 14 zile.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere, sensibilitate sau slabiciune musculara pentru care nu se identifica o cauza clara. Valorile CPK trebuie determinate la fiecare doua saptamani in prima luna de tratament si in functie de starea clinica, la pacientii simptomatici. Pe baza severitatii cresterii valorii CPK, administrarea Alecensa trebuie intrerupta, urmand sa fie reluata sau ca doza sa fie redusa (vezi pct. 4.2).

Bradicardie

Bradicardia simptomatica poate surveni in cazul utilizarii Alecensa (vezi pct. 4.8). Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala trebuie monitorizate in functie de starea clinica. Ajustarea dozei nu este necesara in cazul bradicardiei asimptomatice (vezi pct. 4.2). Daca pacientii prezinta bradicardie simptomatica sau evenimente care pun in pericol viata, medicamentele administrate concomitent despre care se cunoaste ca determina bradicardie, dar si medicamentele antihipertensive trebuie evaluate si tratamentul cu Alecensa trebuie ajustat conform descrierii din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2 si 4.5, „substraturi ale gp P“ si „substraturi ale BCRP“).

Anemie hemolitica

Anemia hemolitica a fost raportata in cazul utilizarii Alecensa (vezi pct. 4.8). Daca concentratia de hemoglobina este sub 10 g/dL și se suspecteaza anemie hemolitica, administrarea Alecensa trebuie intrerupta și trebuie initiate teste de laborator adecvate. Daca anemia hemolitica este confirmata, administrarea Alecensa trebuie reluata cu o doza redusa, dupa vindecare, conform descrierii din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2).

Perforatia gastro-intestinala

Au fost raportate cazuri de perforatii gastro-intestinale la pacientii cu risc crescut (de exemplu, istoric de diverticulita, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal, utilizarea concomitenta a unui medicament cu risc cunoscut de perforatie gastro-intestinala) tratati cu alectinib. Trebuie luata in considerare intreruperea Alecensa la pacientii care dezvolta perforatie gastro-intestinala. Pacientii trebuie informati despre semnele și simptomele perforatiei gastro-intestinale și trebuie sa solicite imediat sfaturi medicale, daca acestea apar.

Fotosensibilitate

Fotosensibilitatea la lumina solara a fost raportata in cazul utilizarii Alecensa (vezi pct. 4.8). Pacientilor trebuie sa li se recomande sa evite expunerea prelungita la soare pe durata tratamentului cu Alecensa si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea tratamentului. De asemenea, pacientii trebuie sfatuiti sa utilizeze o crema de protectie solara cu spectru extins care ofera protectie impotriva radiatiilor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) si balsam de buze (factor de protectie solara [SPF] ≥50), pentru a se proteja impotriva arsurilor solare.

Femei aflate la varsta fertila

Alecensa poate provoca efecte nocive la fat atunci cand este administrat la femeile gravide. Femeile aflate la varsta fertila care sunt tratate cu Alecensa, trebuie sa utilizeze metode contraceptive cu eficienta inalta pe durata tratamentului si timp de cel putin 3 luni dupa ultima doza administrata de Alecensa (vezi pct. 4.5, 4.6 si 5.3).

Intoleranta la lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit congenital de lactaza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.

Continut de sodiu

Acest medicament contine sodiu 48 mg per doza zilnica (1200 mg), echivalent cu 2,4% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra alectinib

Pe baza datelor in vitro, izoenzima CYP3A4 este principala enzima care mediaza metabolizarea alectinib si a metabolitului sau activ major M4, in timp ce izoenzima CYP3A contribuie la 40% – 50% din metabolizarea hepatica totala. In vitro, M4 a demonstrat potenta si activitate similare impotriva ALK.

Inductori ai izoenzimei CYP3A

Administrarea unor doze orale repetate de 600 mg de rifampicina, un inductor puternic al izoenzimei CYP3A, o data pe zi, concomitent cu o doza unica de 600 mg alectinib administrata oral, a redus Cmax si ASCinf corespunzatoare alectinib cu 51% si, respectiv, cu 73% si a crescut Cmax si ASCinf corespunzatoare M4 de 2,20 si, respectiv, 1,79 ori. Efectul asupra expunerii asociate la alectinib si M4 a fost minor, determinand reducerea Cmax ASCinf cu 4%, respectiv cu 18%. Pe baza efectelor asupra expunerii asociate la alectinib si M4, nu este necesara ajustarea dozelor atunci cand Alecensa este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A. Se recomanda monitorizarea adecvata la pacientii tratati concomitent cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (care includ, dar nu se limiteaza la carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina si sunatoare (Hypericum perforatum)).

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A

Administrarea unor doze orale repetate de 400 mg de posaconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A, de doua ori pe zi, concomitent cu o doza unica de 300 mg alectinib administrata oral, a crescut valorile Cmax si ASCinf corespunzatoare alectinib de 1,18 si respectiv, 1,75 ori si a redus Cmax si ASCinf corespunzatoare M4 cu 71% si, respectiv, cu 25%. Efectul asupra expunerii asociate la alectinib si M4 a fost minor, determinand reducerea Cmax cu 7% si cresterea ASCinf de 1,36 ori. Pe baza efectelor asupra expunerii asociate la alectinib si M4, nu este necesara ajustarea dozelor in cazul in care Alecensa este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A. Se recomanda monitorizarea adecvata la pacientii tratati concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (care includ, dar nu se limiteaza la ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, grepfrut sau portocale de Sevilia).

Medicamente care cresc nivelul pH-ului gastric

Doze repetate de esomeprazol, un inhibitor al pompei de protoni, de 40 mg administrate o data pe zi, nu au demonstrat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii asociate la alectinib si M4. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozelor in cazul in care Alecensa este administrat concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni sau alte medicamente care cresc valoarea pH-ului gastric (de exemplu, antagonisti ai receptorilor H2 sau antiacide).

Efectul transportorilor asupra distributiei alectinib

M4 este substrat al glicoproteinei P (gp P). Deoarece alectinib inhiba gp P, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta cu inhibitori ai gp P sa aiba un efect relevant asupra expunerii la M4. Efectele alectinib asupra altor medicamente

Substraturi ale CYP

In vitro, alectinib si M4 prezinta un grad redus de inhibitie dependenta de timp a izoenzimei CYP3A4, iar la concentratii semnificative din punct de vedere clinic, alectinib prezinta un potential redus de inductie a izoenzimelor CYP3A4 si CYP2B6.

Doze repetate de alectinib 600 mg nu au avut nicio influenta asupra expunerii la midazolam (2 mg), un substrat sensibil al izoenzimei CYP3A. Prin urmare, nu sunt necesare ajustari ale dozelor substraturilor izoenzimei CYP3A administrate concomitent. Nu se poate exclude in totalitate riscul aparitiei unui efect de inductie asupra izoenzimei CYP2B6 si a enzimelor reglate pe calea receptorului pregnane X (PXR), in afara de izoenzima CYP3A4. Eficacitatea administrarii concomitente a contraceptivelor orale ar putea fi redusa.

Substraturi ale gp P

In vitro, alectinib si metabolitul sau activ major M4 sunt inhibitori ai transportorului de eflux gp P. Prin urmare, alectinib si M4 pot determina cresterea potentiala a concentratiilor plasmatice ale substraturilor gp P administrate concomitent. Atunci cand Alecensa este administrat concomitent cu substraturi ale gp P (de exemplu, digoxina, dabigatran etexilat, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib si lapatinib), se recomanda monitorizare corespunzatoare.

Substraturi ale proteinei de rezistenta la cancerul de san (BCRP)

In vitro, alectinib si M4 sunt inhibitori ai transportorului de eflux pentru BCRP. Prin urmare, alectinib si M4 pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale substraturilor BCRP administrate concomitent. Atunci cand Alecensa este administrat concomitent cu substraturi ale BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantrona, topotecan si lapatinib), se recomanda monitorizare corespunzatoare.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptie

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sa ramana gravide pe durata tratamentului cu Alecensa. Femeile aflate la varsta fertila care sunt tratate cu Alecensa trebuie sa utilizeze metode contraceptive cu eficienta inalta pe durata tratamentului si timp de cel putin 3 luni dupa ultima doza administrata de Alecensa (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alectinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Avand in vedere mecanismul sau de actiune, alectinib poate determina efecte nocive la fat daca este utilizat la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Femeile care sunt tratate cu Alecensa care raman gravide pe durata tratamentului cu Alecensa sau in interval de 3 luni dupa ultima doza administrata de Alecensa, trebuie sa contacteze medicul si trebuie avertizate cu privire la efectele potentiale nocive asupra fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca alectinib si-sau metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Mamele trebuie instruite sa nu alapteze pe durata tratamentului cu Alecensa.

Fertilitate

Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea, pentru a evalua efectul alectinib. in studiile de evaluare a toxicologiei generale, nu s-au observat reactii adverse asupra organelor reproducatoare la niciunul dintre sexe (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Alecensa are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Se recomanda precautie atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, deoarece pacientii pot prezenta bradicardie simptomatica (de exemplu, sincopa, ameteli, hipotensiune arteriala) sau tulburari de vedere in timpul tratamentului cu Alecensa (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Datele de mai jos reflecta expunerea la Alecensa a 405 pacienti cu NSCLC cu status ALK-pozitiv in stadiu avansat, care au fost inrolati intr-un studiu clinic de faza III, randomizat (BO28984) si in doua studii clinice de faza II cu un singur brat (NP28761, NP28673). Acestor pacienti li s-a administrat doza recomandata de 600 mg, de doua ori pe zi. in studiile clinice de faza II (NP28761, NP28673; N=253), durata mediana a expunerii la Alecensa a fost de 11,2 luni. in studiul clinic BO28984 (ALEX; N=152), durata mediana a expunerii la Alecensa a fost de 28,1 luni, in timp ce durata mediana a expunerii la crizotinib a fost de 10,8 luni.

Cele mai frecvente reactii adverse asociate tratamentului (RA) (≥ 20%) au fost constipatia, mialgia, edemul, anemia, eruptia cutanata tranzitorie, cresterea valorilor bilirubinei și greata.

Lista reactiilor adverse asociate tratamentului prezentata sub forma de tabel

Tabelul 3 listeaza RA care au survenit la pacientii carora li s-a administrat Alecensa in doua studii clinice de faza II (NP28761, NP28673) si intr-un studiu clinic de faza III (BO28984; ALEX) si in perioada de dupa punerea pe piata.

RA enumerate in Tabelul 3 sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe si in functie de categoriile de frecventa, definite folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare ( mai mic de 1/10000). in cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a frecventei și severitatii. in cadrul aceleași grupe de frecventa și severitate, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 3 RA care au survenit la pacientii tratati cu Alecensa in studii clinice (NP28761, NP28673, BO28984; N=405) si in perioada de dupa punerea pe piata

* Nu au fost observate RA de grad 3-4

** Include un eveniment de grad 5

1) include cazurile de anemie si scadere a valorilor hemoglobinei

2) in perioada de dupa punerea pe piata au fost raportate in studiile clinice cazuri de anemie hemolitica și doua cazuri sugestive de anemie hemolitica. Urmatoarele studii (N=716) au fost incluse in calculul frecventei: NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 cohorta A, YO29449.

3) include cazurile de disgeuzie, hipogeuzie și modificari ale gustului

4) include cazurile de vedere incetosata, afectare a vederii, flocoane vitreene, scadere a acuitatii vizuale, astenopie, diplopie, fotofobie și fotopsie

5) include cazurile de bradicardie si bradicardie sinusala

6) include cazurile de stomatita si ulceratie la nivelul gurii

7) include cazurile de crestere a valorilor bilirubinei sangvine, hiperbilirubinemie, crestere a valorilor bilirubinei conjugate și crestere a valorilor bilirubinei sangvine neconjugate

8) in perioada de dupa punerea pe piata și in studiile clinice pivot de faza II și III a fost raportata creșterea

fosfatazei alcaline

9) include doi pacienti la care s-a raportat un eveniment definit prin termenul MedDRA ca leziune hepatica indusa de medicament, dar si un pacient la care s-a raportat o crestere de grad 4 a valorilor AST si ALT, cu confirmare prin biopsie hepatica a leziunii hepatice induse de tratament

10) include cazurile de eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata tranzitorie maculopapulara, dermatita acneiforma, eritem, eruptie cutanata tranzitorie generalizata, eruptie cutanata tranzitorie papulara, eruptie cutanata tranzitorie pruriginoasa, eruptie cutanata tranzitorie maculara si eruptie cutanata tranzitorie exfoliativa

11) include cazurile de mialgie, durere musculo-scheletica și artralgie

12) include cazurile de edem periferic, edem, edem generalizat, edem palpebral, edem periorbital, edem faciale si edem localizat

Descrierea anumitor reactii adverse la medicament

Profilul de siguranta al Alecensa a fost in general concordant intre studiul clinic pivot de faza III BO28984 (ALEX) si studiile clinice de faza II (NP28761, NP28673).

Pneumopatie interstitiala (PI) / pneumonita

PI/pneumonita severa au survenit la pacientii tratati cu Alecensa. in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), 1 din 405 pacienti tratati cu Alecensa (0,2%) a avut un eveniment de PI de grad

3. Acest eveniment a determinat intreruperea tratamentului cu Alecensa. in studiul clinic de faza III BO28984, PI/pneumonita de grad 3 sau 4 nu a fost observata la pacientii carora li s-a administrat Alecensa, comparativ cu 2,0% din pacientii carora li s-a administrat crizotinib. Nu au existat decese din cauza PI in niciunul dintre studiile clinice. Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor pulmonare sugestive pentru pneumonita (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Hepatotoxicitate

in studiile clinice desfasurate (NP28761, NP28673, BO28984), in cazul a doi pacienti cu cresteri de grad 3-4 ale valorilor AST/ALT s-au confirmat, prin biopsie hepatica, leziuni hepatice induse de tratament. in plus, un pacient a prezentat o leziune hepatica indusa de medicamament de grad 4. in doua din aceste cazuri, tratamentul cu Alecensa a fost intrerupt. La pacientii tratati cu Alecensa in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), au fost raportate reactii adverse de tip cresterea valorilor AST si ALT (17% si, respectiv, 16%). Majoritatea acestor evenimente au fost de grad 1 si 2 ca severitate, iar evenimentele de grad ≥ 3 au fost raportate la 3,7% dintre pacienti si, respectiv creșteri ale valorilor AST si ALT au fost raportate la 3,7% dintre pacienti. in general, evenimentele au survenit pe durata primelor 3 luni de tratament, au fost de obicei tranzitorii si s-au remis dupa intreruperea temporara a tratamentului cu Alecensa (raportate la 1,5% si, respectiv, 3,0% dintre pacienti) sau dupa reducerea dozei (2,0% si, respectiv, 1,5%). La 1,2% si 1,5% dintre pacienti, cresterile valorilor AST si, respectiv, ALT, au determinat intreruperea tratamentului cu Alecensa. Cresterile valorilor ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost observate la 5% dintre pacientii carora li s-a administrat Alecensa, comparativ cu 16%, respectiv 11% dintre pacientii carora li s-a administrat crizotinib in studiul clinic de faza III BO28984.

La 21% dintre pacientii tratati cu Alecensa in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), au fost raportate reactii adverse de tip crestere a valorilor bilirubinei. Majoritatea evenimentelor au fost de grad 1 si 2 ca severitate; evenimente de grad 3 au fost raportate la 3,7% dintre pacienti. Evenimentele au survenit in general pe durata primelor 3 luni de tratament, au fost de obicei tranzitorii si majoritatea s-au remis dupa modificarea dozei. La 7,7% dintre pacienti, cresterea valorilor bilirubinei a determinat modificari ale dozei, iar la 2,0% dintre pacienti, cresterea valorilor bilirubinei a determinat intreruperea permanenta a tratamentului cu Alecensa. in studiul clinic de faza III BO28984, cresterile de grad 3 sau 4 ale valorilor bilirubinei au aparut la 3,9% dintre pacientii carora li s-a administrat Alecensa, comparativ cu niciun pacient dintre cei carora li s-a administrat crizotinib.

Cresterile concomitente ale valorilor ALT sau AST ≥ 3 ori fata de LSVN si ale valorilor bilirubinei totale ≥ 2 ori fata de LSVN, insotite de valori normale ale fosfatazei alcaline, au survenit in cazul unui pacient (0,2%) tratat cu Alecensa in studiile clinice.

Pacientii trebuie monitorizati prin teste de evaluare a functiei hepatice, inclusiv determinarea valorilor ALT, AST si bilirubinei totale conform recomandarilor de la pct. 4.4, iar conduita terapeutica trebuie sa respecte recomandarile de la pct. 4.2.

Bradicardie

La pacientii tratati cu Alecensa in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), au fost raportate cazuri de bradicardie (11%) de grad 1 sau 2. Nu a fost raportat niciun eveniment de grad ≥3. Un numar de 66 din 365 pacienti (18%) tratati cu Alecensa au prezentat valori ale frecventei cardiace sub 50 batai pe minut (bpm) dupa administrarea dozei. in studiul clinic de faza III BO28984, 15% din pacientii tratati cu Alecensa au prezentat valori ale frecventei cardiace sub 50 batai pe minut (bpm) dupa administrarea dozei, comparativ cu 21% din pacientii tratati cu crizotinib. La pacientii care dezvolta bradicardie simptomatica, conduita terapeutica trebuie sa respecte recomandarile de la pct. 4.2 si 4.4. Niciunul dintre aceste cazuri de bradicardie nu a dus la intreruperea tratamentului cu Alecensa.

Mialgie severa si cresteri ale valorilor CPK

Au fost raportate cazuri de mialgie (35%), inclusiv evenimente de tip mialgie (23%), durere musculo- scheletica (0,5%) și artralgie (19%) la pacientii tratati cu Alecensa in studiile clinice pivot de faza II (NP28761, NP28673, BO28984). Majoritatea evenimentelor au fost de grad 1 sau 2 si patru pacienti (1,0%) au avut un eveniment de grad 3. Ajustarea dozelor tratamentului cu Alecensa din cauza acestor evenimente adverse au fost necesare numai in cazul a doi pacienti (0,5%); tratamentul cu Alecensa nu a fost intrerupt din cauza acestor cazuri de mialgie. Cresterile valorilor CPK au survenit la 48% din 363 pacienti pentru care au fost disponibile rezultatele determinarilor de laborator ale CPK in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984) desfasurate cu Alecensa. Incidenta cresterilor de grad ≥ 3 ale valorilor CPK a fost de 4,2%. in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), intervalul median pana la aparitia cresterilor de grad ≥ 3 ale valorilor CPK a fost de 14 zile. Ajustarea dozelor in urma cresterilor valorilor CPK a avut loc la 3,5% dintre pacienti; tratamentul cu Alecensa nu a fost intrerupt din cauza acestor cresteri ale valorilor CPK. in studiul clinic BO28984 a fost raportata artralgie severa la un pacient (0,7%) in bratul de tratament cu alectinib și la doi pacienti (1,3%) in bratul de tratament cu crizotinib. Cresterile de grad ≥ 3 ale CPK au fost raportate la 3,9% dintre pacientii carora li s-a administrat Alecensa si la 3,3% dintre pacientii carora li s-a administrat crizotinib.

Anemia hemolitica

in perioada de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de anemie hemolitica, cu severitatea anemiei variind de la grad 1 pana la grad 3. Din cele 30 de evenimente cu rezultat și actiuni cunoscute asociate cu alectinib, majoritatea (66,7%) s-au recuperat in urma modificarii dozei de alectinib; 10,0% s-au recuperat fara nicio modificare a dozei. in cadrul urmatoarelor studii clinice (NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 cohorta A, YO29449), 2 din 716 pacienti tratati cu Alecensa (0,3%) au prezentat evenimente de grad 1 mai putin severe, sugestive pentru anemie hemolitica. Unul dintre aceste cazuri a dus la intreruperea tratamentului cu Alecensa. Nu s-au observat cazuri de anemie hemolitica de grad 4 sau grad 5 (letal) in studiile clinice sau dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Efecte gastro-intestinale

Reactiile adverse gastro-intestinale (GI) raportate cel mai frecvent au fost constipatia (38%), senzatia de greata (20%), diareea (19%) si varsaturile (14%). Majoritatea acestor evenimente au fost de la usoare la moderate ca severitate; evenimente de grad 3 fiind raportate in cazul diareei (1,0%), senzatiei de greata (0,5%), varsaturilor (0,2%) și constipatiei (0,2%). Aceste evenimente nu au determinat intreruperea tratamentului cu Alecensa. in studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), intervalul median de timp pana la aparitia evenimentelor de tip constipatie, senzatie de greata, diaree si/sau varsaturi a fost de 22 zile. Frecventa evenimentelor s-a redus dupa prima luna de tratament. in studiul clinic de faza III BO28984, evenimente de grad 3 și 4 de greata, diaree și constipatie au fost raportate fiecare la un pacient (0,7%) in bratul de tratament cu alectinib iar incidenta evenimentelor de grad 3 sau 4 in cazul senzatiilor de greata, diareei și varsaturilor a fost de 3,3%, 2,0% si, respectiv 3,3%, in bratul cu crizonitib.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V
Supradozaj
Pacientii care prezinta supradozaj trebuie sa fie supravegheati cu atentie si sa beneficieze de ingrijirea suportiva generala. Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu Alecensa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti anti-neoplazici, inhibitor de protein kinaza; codul ATC: L01ED03.

Mecanism de actiune

Alectinib este un inhibitor puternic si cu selectivitate inalta al tirozin kinazelor ALK si rearanjate in timpul transfectiei (rearranged during transfection) (RET). in studiile pre-clinice, inhibarea activitatii tirozin kinazei ALK a dus la blocarea cailor de semnalizare intracelulara, inclusiv transductori ai semnalului si activatori ai transcriptiei 3 (STAT 3) si fosfoinozitid 3- kinaza (PI3K)/protein kinaza B (AKT) si la inducerea mortii celulelor tumorale (apoptoza).

Alectinib a demonstrat activitate in vitro si in vivo impotriva formelor cu mutatii ale enzimei ALK, inclusiv a mutatiilor cu rol in rezistenta la crizotinib. In vitro, metabolitul major al alectinib (M4) a demonstrat potenta si activitate similare.

Pe baza datelor preclinice, alectinib nu este substrat al P-gp sau al BCRP, ambele fiind transportori de eflux la nivelul barierei hematoencefalice, si are, prin urmare, capacitatea de a fi distribuit in sistemul nervos central si de a fi retinut la nivelul acestuia.

Eficacitate si siguranta clinica

Cancer pulmonar fara celule mici ALK pozitiv

Pacienti netratati anterior

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu Alecensa au fost studiate intr-un studiu clinic global de faza III, randomizat, deschis (BO28984, ALEX) la pacienti cu NSCLC cu status pozitiv pentru ALK, care nu au fost tratati anterior. Anterior randomizarii in studiu, a fost necesara testarea la nivel central a probelor tisulare prelevate de la toti pacientii, in vederea stabilirii pozitivitatii expresiei proteinei ALK, cu ajutorul testului imunohistochimic Ventana anti-ALK (D5F3).

in total, 303 pacienti au fost inrolati in studiul clinic de faza III, 151 pacienti au fost randomizati in bratul de tratament cu crizotinib si 152 pacienti in bratul de tratament cu Alecensa, carora li s-a administrat Alecensa pe cale orala, in doza recomandata de 600 mg, de doua ori pe zi.

Scorul de performanta pentru Grupul de Oncologie Orientala Cooperanta ((SP ECOG) (0/1 versus 2)), rasa (asiatica versus non-asiatica) si metastazele la nivelul Sistemului Nervos Central (SNC) la momentul initial (prezente versus absente) au constituit factori de stratificare in procesul de randomizare. Obiectivul principal al studiului a fost demonstrarea superioritatii Alecensa comparativ cu crizotinib pe baza supravietuirii fara progresia bolii (SFP) conform evaluarii investigatorului in functie de criteriile Criteriile de Evaluare a Raspunsului in Tumorile Solide (RECIST) versiunea 1.1. Caracteristicile bolii si cele demografice ale pacientilor la momentul initial pentru bratul de tratament cu Alecensa au fost varsta mediana de 58 de ani (54 ani pentru crizotinib), subiecti de sex feminin in proportie de 55% (58% pentru crizotinib), non-asiatici in proportie de 55% (54% pentru crizotinib), 61% nefumatori (65% pentru crizotinib), 93% cu SP ECOG de 0 sau 1 (93% pentru crizotinib), 97% cu boala in stadiul IV (96% pentru crizotinib), 90% cu histologie de adenocarcinom (94% pentru crizotinib), 40% cu metastaze la nivel SNC la momentul initial (38% pentru crizotinib) si 17% subiecti tratati anterior cu radioterapie la nivel SNC (14% pentru crizotinib).

Studiul si-a atins obiectivul principal la analiza primara, demonstrand o imbunatatire semnificativa statistic a SFP, conform evaluarii investigatorului. Datele privind eficacitatea sunt rezumate in Tabelul 4 si in curba Kaplan-Meier pentru SFP conform evaluarii de catre investigator, prezentate in Figura 1.

Tabelul 4 Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea provenite din studiul BO28984 (ALEX)

* Parametri secundari esentiali de evaluare a eficacitatii care sunt inclusi testarea ierarhica

** Analiza a riscurilor concurente in care progresia la nivel CNS, progresia sistemica si decesul reprezinta

evenimente concurente

*** 2 pacienti din bratul cu crizotinib si 6 pacienti din bratul cu alectinib au prezentat RC

Ii = interval de incredere; SNC = sistem nervos central; RC = raspuns complet; DR = durata raspunsului;

RR = risc relativ; CIE = comitet independent de evaluare; INV = investigator; NE = nu poate fi estimat; RRO = rata de raspuns obiectiv; SFP= supravietuirea fara progresia bolii;

Beneficiul reprezentat de SFP a fost concordant intre pacientii cu metastaze la nivel SNC la momentul initial (risc relativ (RR) = 0,40, interval de incredere (Ii) 95%: 0,25-0,64, SFP mediana pentru bratul cu Alecensa = nu poate fi estimat (NE), Ii 95%: 9,2-NE, SFP mediana pentru bratul cu crizotinib = 7,4 luni, Ii 95%: 6,6-9,6) si cei fara metastaze la nivel SNC la momentul initial (RR = 0,51, Ii 95%: 0,33- 0,80, SFP mediana pentru bratul cu Alecensa = NE, Ii 95%: NE, NE, SFP mediana pentru bratul cu crizotinib = 14,8 luni, Ii 95%: 10,8-20,3), indicand superioritatea beneficiului obtinut cu Alecensa fata de crizotinib, in ambele subgrupuri.

Figura 1 Curba Kaplan Meier pentru SFP evaluata de INV in studiul clinic BO28984 (ALEX)Pacienti tratati anterior cu crizotinib

Siguranta si eficacitatea Alecensa la pacientii cu NSCLC ALK-pozitiv tratati anterior cu crizotinib au

fost studiate in doua studii clinice de faza I/II (NP28673 si NP28761).

NP28673

Studiul NP28673 a fost un studiu de faza I/II, multicentric, cu un singur brat de tratament, efectuat la pacienti cu NSCLC ALK-pozitiv in stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii dupa tratamentul cu crizotinib. in afara de crizotinib, a fost posibil ca pacientii sa fi utilizat anterior chimioterapie. in total, 138 de pacienti au fost inclusi in etapa de faza II a studiului si li s-a administrat tratament oral cu Alecensa, in doza recomandata de 600 mg, de doua ori pe zi.

Criteriul principal final a fost de a evalua eficacitatea tratamentului cu Alecensa in functie de rata de raspuns obiectiv (RRO) conform evaluarii Comitetului Independent de Evaluare (CIR) la nivel central, folosind RECIST versiunea 1.1 in cadrul populatiei generale (cu sau fara expunere anterioara la chimioterapie citotoxica). Al doilea criteriu principal a fost de a evalua RRO conform evaluarii CIR central folosind RECIST 1.1 la pacientii cu expunere anterioara la chimioterapia citotoxica. O valoare mai mica a limitei de incredere pentru RRO estimat peste valoarea-prag pre-specificata de 35% va duce la obtinerea unui rezultat semnificativ statistic.

Caracteristicile demografice ale pacientilor au fost concordante cu cele ale unei populatii de pacienti cu NSCLC ALK pozitiv. Caracteristicile demografice ale populatiei generale a studiului au fost: 67% de rasa caucaziana, 26% de rasa asiatica, 56% au fost femei, iar varsta mediana a fost de 52 de ani.

Majoritatea pacientilor nu au fost vreodata fumatori (70%). SP pentru ECOG la momentul initial a fost de 0 sau 1 la 90,6% dintre pacienti si de 2 la 9,4% dintre pacienti. La momentul inrolarii in studiu, 99% dintre pacienti au avut boala in stadiul IV, 61% au avut metastaze cerebrale si la 96% dintre pacienti tumorile au fost clasificate ca adenocarcinom. Dintre pacientii inrolati in studiu, 20% au prezentat progresia bolii sub tratament numai cu crizotinib, iar 80% sub tratament cu crizotinib si cel putin o schema de chimioterapie.

Studiul NP28761

Studiul NP28761 a fost un studiu de faza I/II multicentric, cu un singur brat de tratament efectuat la pacienti cu NSCLC ALK-pozitiv in stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii dupa tratamentul cu crizotinib. in afara de crizotinib, a fost posibil ca pacientii sa fi utilizat anterior chimioterapie. in total, 87 de pacienti au fost inclusi in etapa de faza II a studiului si li s-a administrat tratament oral cu Alecensa, in doza recomandata de 600 mg de doua ori pe zi.

Criteriul principal final a fost de a evalua eficacitatea tratamentului cu Alecensa in functie de RRO conform evaluarii CIR la nivel central folosind RECIST versiunea 1.1. O valoare mai mica a limitei de incredere pentru RRO estimat peste valoarea-prag pre-specificata de 35% va duce la obtinerea unui rezultat semnificativ statistic.

Caracteristicile demografice ale pacientilor au fost concordante cu cele ale unei populatii de pacienti cu NSCLC ALK pozitiv. Caracteristicile demografice ale populatiei generale a studiului au fost: 84% au fost de rasa caucaziana, 8% de rasa asiatica, 55% au fost femei. Varsta mediana a fost de 54 ani.

Majoritatea pacientilor nu au fost vreodata fumatori (62%). SP pentru ECOG la momentul initial a fost de 0 sau 1 la 89,7% dintre pacienti si de 2 la 10,3% dintre pacienti. La momentul inrolarii in studiu, 99% dintre pacienti au avut boala in stadiul IV, 60% au avut metastaze cerebrale si la 94% dintre pacienti tumorile au fost clasificate ca adenocarcinom. Dintre pacientii inrolati in studiu, 26% au prezentat progresia bolii sub tratament numai cu crizotinib, iar 74% sub tratament cu crizotinib si cel putin o schema de chimioterapie.

Principalele rezultate privind eficacitatea provenite din studiile NP28673 si NP28761 sunt prezentate in Tabelul 5. Rezumatul analizei cumulate a criteriilor asociate SNC sunt prezentate in Tabelul 6.

Tabelul 5 Rezultate privind eficacitatea provenite din studiile NP28673 si NP28761

Ii = interval de incredere; DR = durata raspunsului; CIR = comitet independent de evaluare; NE = Nu poate fi estimat; RRO = rata de raspuns obiectiv; SFP = supravietuire fara progresia bolii; RE = cu raspuns evaluabil

a Au existat 16 pacienti care nu au avut boala evaluabila la momentul initial conform CIR si nu au fost inclusi in

populatia cu raspuns evaluabil de catre CIR.

b Au existat 20 de pacienti care nu au avut boala evaluabila la momentul initial conform CIR si nu au fost inclusi in populatia cu raspuns evaluabil de catre CIR

Rezultatele privind RRO din studiile NP28673 si NP28761 au fost concordante pentru subgrupuri stabilite in functie de caracteristici initiale ale pacientilor, cum sunt vârsta, sexul, rasa, SP pentru ECOG, prezenta metastazelor la nivelul SNC si utilizarea anterioara a chimioterapiei, mai ales având in vedere numarul mic de pacienti din unele subgrupuri.

Tabelul 6 Rezumatul analizei cumulate a criteriilor SNC din studiile NP28673 si NP28761

Ii = interval de incredere; DR = durata raspunsului; CIR = comitet independent de evaluare; RRO = rata de

raspuns obiectiv; NE = nu poate fi estimat.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Alecensa la toate subgrupele de copii si adolescenti in cancerul pulmonar (cu si fara celule mici) (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
Proprietati farmacocinetice
 
Parametrii farmacocinetici ai alectinib si ai metabolitului sau activ major (M4) au fost caracterizati la pacienti cu NSCLC ALK-pozitiv si la voluntari sanatosi. Pe baza analizei de farmacocinetica populationala, media geometrica (coeficient de variatie %) la starea de echilibru pentru Cmax, Cmin si ASC0-12hr pentru alectinib au fost de aproximativ 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) si, respectiv, 7430 ng*h/ml (45,7%). Media geometrica la starea de echilibru pentru Cmax, Cmin si ASC0-12hr pentru M4 au fost de aproximativ 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) si, respectiv, 2810 ng*h/ml (45,9%).

Absorbtie

Dupa administrarea orala a 600 mg de doua ori pe zi, impreuna cu alimente, la pacienti cu NSCLC

ALK-pozitiv, alectinib a fost absorbit, atingând Tmax dupa aproximativ 4 - 6 ore.

Starea de echilibru pentru alectinib este atinsa in interval de 7 zile in conditiile administrarii continue de 600 mg de doua ori pe zi. Raportul de acumulare pentru schema de administrare de doua ori pe zi in doza de 600 mg a fost de aproximativ 6 ori mai mare. Analiza de FC populationala sustine proportionalitatea in functie de doza a alectinib, pentru intervalul de doze cuprins intre 300 - 900 mg in conditiile administrarii cu alimente.

Biodisponibilitatea absoluta a alectinib capsule a fost de 36,9% (Ii 90%: 33,9%, 40,3%) in conditiile administrarii impreuna cu alimente la voluntari sanatosi.

Dupa o doza orala unica de 600 mg administrata impreuna cu o masa bogata in calorii si grasimi, expunerea la alectinib si M4 a crescut de aproximativ 3 ori raportat la administrarea in conditii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2).

Distributie

Alectinib si metabolitul sau major M4 se leaga in proportie inalta de proteinele plasmatice umane (>99%), independent de concentratia substantei active. In vitro, valorile medii ale raportului concentratie sangvina:concentratie plasmatica pentru alectinib si M4 sunt de 2,64 si respectiv, 2,50, la concentratii semnificative din punct de vedere clinic.

Media geometrica pentru volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) pentru alectinib dupa

administrarea intravenoasa (i.v.) a fost de 475 l, indicând distributia extensiva la nivel tisular.

Pe baza datelor observate in vitro, alectinib nu este substrat al P-gp. Alectinib si M4 nu sunt substraturi ale BCRP sau ale polipeptidului de transport al anionilor organici (OATP) 1B1/B3.

Metabolizare

Studiile in vitro privind metabolizarea au demonstrat ca izoenzima CYP3A4 este principala izoforma a CYP care mediaza metabolizarea alectinib si a metabolitului sau major M4, estimându-se o contributie de 40-50% la metabolizarea alectinib. Rezultatele din studiul privind absorbtia, distributia, metabolizarea si caile de excretie la om au demonstrat ca alectinib si M4 au fost principalele componente circulante din plasma, cu 76% din radioactivitatea totala din plasma. Media geometrica a raportului metabolit/substanta nemodificata la starea de echilibru este de 0,399.

Metabolitul M1b a fost depistat ca metabolit minor in vitro si in plasma umana la voluntari sanatosi. Este posibil ca formarea metabolitului M1b si a izomerului sau minor M1a sa fie catalizata de o combinatie de izoenzime CYP (inclusiv izoenzime diferite de izoenzima CYP3A) si de enzima aldehid dehidrogenaza (ALDH).

Studiile in vitro indica faptul ca, la concentratii relevante din punct de vedere clinic, nici alectinib, nici metabolitul sau activ major (M4) nu au actiune inhibitorie asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6.In vitro, La concentratii relevante din punct de vedere clinic, Alectinib nu a avut actiune inhibitorie asupra OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 sau OCT2.

Eliminare

Dupa administrarea orala a unei doze de alectinib marcat 14C la voluntari sanatosi, doza radioactiva a fost excretata majoritatea in materiile fecale (valoare medie a recuperarii 97,8%), excretia urinara fiind minima (valoare medie a recuperarii 0,46%). in materiile fecale, 84% si 5,8% din doza a fost excretata sub forma nemodificata de alectinib sau, respectiv, M4.

Pe baza unei analize de FC populationala, clearance-ul aparent (Cl/F) al alectinib a fost de 81,9 l/ora. Media geometrica a estimarilor individuale privind timpul de injumatatire prin eliminare pentru alectinib a fost de 32,5 ore. Valorile corespunzatoare pentru M4 au fost de 217 l/ora si, respectiv, 30,7 ore.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti

Insuficienta renala

Cantitati neglijabile de alectinib si de metabolit activ M4 sunt excretate nemodificate in urina (< 0,2%

din doza). Pe baza analizei de farmacocinetica populationala, valorile de expunere la alectinib si M4

au fost similare la pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata si la cei cu functie renala normala. Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica

Deoarece eliminarea alectinib se realizeaza predominant prin metabolizare hepatica, insuficienta hepatica poate creste concentratia plasmatica a alectinib si/sau a metabolitului sau major M4. Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, valorile de expunere la alectinib si M4 au fost similare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si functie hepatica normala.

Dupa administrarea orala a unei singure doze de alectinib de 300 mg la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) Cmax in cazul alectinib a avut aceeasi valoare si ASCinf a fost de 2,2-ori mai mare, comparativ cu aceeasi parametri la subiectii sanatosi corespunzatori. ASCinf si Cmax corespunzatoare M4 s-a redus cu 39% si, respectiv 34%, rezultând o expunerea asociata a alectinib si M4 (ASCinf) de 1,8-ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica severa, comparativ cu subiectii sanatosi corespunzatori.

Studiul privind insuficienta hepatica a inclus, de asemenea, un grup cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh B) si a fost observata o crestere modesta la expunerea asociata la alectinib in acest grup, comparativ cu subiectii sanatosi corespunzatori. Cu toate acestea, in general, pacientii din grupul

Child-Pugh B, nu prezinta valori anormale ale bilirubinei, albuminei sau a timpului de protrombina, indicând faptul ca ei nu pot fi pe deplin reprezentativi pentru pacientii cu insuficienta hepatica moderata cu capacitate metabolica scazuta.

Efectul vârstei, greutatii corporale, rasei si sexului

Vârsta, greutatea corporala, rasa si sexul nu au avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la alectinib si M4. Pacientii inrolati in studiile clinice au avut greutatea corporala intre 36,9-123 kg. Datele privind pacientii cu valori foarte mari ale greutatii corporale (>130 kg) nu sunt disponibile (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga potentialul carcinogen al alectinib.

Mutagenitate

Alectinib nu a prezentat efecte mutagene in vitro la testul de depistare a mutatiilor de reversie bacteriene (Ames), insa a indus o usoara crestere a aberatiilor numerice la testul citogenetic in vitro folosind celule pulmonare de hamster chinezesc (CHL) cu activare metabolica, si a micronucleilor intr-un test de micronucleu pe maduva de sobolan. Mecanismul inducerii micronucleului a fost segregarea anormala a cromozomilor (aneugenitate) si nu un efect efect clastogen asupra cromozomilor.

Afectarea fertilitatii

Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea pentru a evalua efectul alectinib. Nu s-au observat reactii adverse asupra organelor de reproducere la niciunul dintre sexe in studiile privind toxicologia generala. Aceste studii au fost efectuate la sobolani si maimute la valori de expunere egale sau mai mari de 2,6, si respectiv, 0,5 ori, decât valoarea de expunere la om, determinat conform ariei de sub curba (ASC), corespunzator dozei recomandate de 600 mg de doua ori pe zi.

Teratogenitate

Alectinib a provocat toxicitate embrio-fetala la femele gestante de sobolan si iepure. La femele gestante de sobolan, alectinib a provocat pierdere embrio-fetala (avort spontan) la expuneri echivalente cu de 4,5 ori valoarea de expunere la om conform ASC si fetus de dimensiuni mici cu retard de osificare si anomalii minore de organ la expuneri echivalente cu de 2,7 ori valoarea de expunere la om conform ASC. La femele gestante de iepure, alectinib a provocat pierdere embrio- fetala, fetus de dimensiuni mici si incidenta crescuta a variatiilor scheletice la expuneri echivalente cu de 2,9 ori valoarea de expunere la om conform ASC la doza recomandata.

Alte informatii

Alectinib absoarbe lumina ultravioleta (UV) intre 200 si 400 nm si a demonstrat potential fototoxic intr-un test in vitro de evaluare a sigurantei privind fotosensibilitatea in culturi murine de fibroblasti dupa iradiere cu UVA.

Organele tinta la sobolan si maimuta la valori de expunere relevante din punct de vedere clinic in studiile de toxicologie cu doze repetate au inclus, insa nu s-au limitat la sistemul eritroid, tractul digestiv si sistemul hepatobiliar.

Anomalii ale morfologiei eritrocitelor au fost observate la valori de expunere egale sau mai mari cu 10-60% decât valoarea de expunere la om pe baza ASC pentru doza recomandata. Extensia zonei proliferative in mucoasa gastro-intestinala (GI) la ambele specii a fost observata la valori de expunere egale sau mai mari cu 20-120% decât valoarea de expunere la om pe baza ASC pentru doza recomandata. Cresterea valorilor fosfatazei alcaline (ALP) hepatice si bilirubinei directe, dar si vacuolizarea/degenerarea/necroza epiteliului ductului biliar si crestere in volum/necroza focala a hepatocitelor au fost observate la sobolani si/sau maimute la valori de expunere egale sau mai mari cu 20-30% decât valoarea de expunere la om pe baza ASC pentru doza recomandata.

Un usor efect hipotensiv a fost observat la maimute, la valori de expunere similare celor relevante din punct de vedere clinic.