Indicatii
Algocalmin este indicat la adulti, adolescenti si copii pentru:
durere severa acuta, post-traumatica sau post-operatorie;
colici;
dureri de origine tumorala;
alte dureri severe, acute sau cronice, daca alte mijloace terapeutice nu sunt indicate;
febra mare, care nu raspunde la alte mijloace terapeutice.
Dozaj
Doze
Doza este determinata de intensitatea durerii sau febrei si de sensibilitatea individuala in ceea ce priveste raspunsul la tratamentul cu Algocalmin.
Este esential sa se aleaga cea mai mica doza care controleaza durerea si/sau febra.
La copii si adolescenti cu varsta de pana la 14 ani, se poate administra in doza unica de 8 - 16 mg metamizol pe kg greutate corporala. In general, la copii, in caz de febra, este suficienta o doza de 10 mg metamizol pe kilogram greutate corporala.
Adultii si adolescentii cu varsta peste 15 ani (peste 53 kg) pot lua pana la 1000 mg, ca doza unica. In functie de doza zilnica maxima, doza unica poate fi luata de pana la 4 ori pe zi, la interval de 6 8 ore. Un efect terapeutic cert poate fi asteptat dupa un interval de 30 pana la 60 minute de la administrarea orala.
Tabelul de mai jos prezinta dozele unice recomandate si doza zilnica maxima, in functie de greutate sau varsta:
| Greutate corporala | Vârsta | Doza unica | Doza zilnica maxima |
| (kg) | (luni/ani) | (picaturi) | (mg) | (picaturi) | (mg) |
| sub 9 | sub 12 luni | 1 – 5 | 25 – 125 | 4 – 20 | 100 – 500 |
| 9 – 15 | 1 – 3 ani | 3 – 10 | 75 – 250 | 12 – 40 | 300 – 1000 |
| 16 – 23 | 4 – 6 ani | 5 – 15 | 125 – 375 | 20 – 60 | 500 – 1500 |
| 24 – 30 | 7 – 9 ani | 8 – 20 | 200 – 500 | 32 – 80 | 800 – 2000 |
| 31 – 45 | 10 – 12 ani | 10 – 30 | 250 – 750 | 40 – 120 | 1000 – 3000 |
| 46 – 53 | 13 – 14 ani | 15 – 35 | 375 – 875 | 60 – 140 | 1500 – 3500 |
| peste 53 | ≥ 15 ani | 20 – 40 | 500 – 1000 | 80 – 160 | 2000 – 4000 |
Deoarece o doza de metamizol de 10 mg per kilogram greutate corporala este in general suficienta pentru copiii cu febra, urmatoarele doze unice pot fi administrate ca alternativa, in functie de greutate sau varsta.
| Greutate corporala | Vârsta | Doza unica | |
| (kg) | (luni/ani) | (picaturi) | (mg) |
| sub 9 | sub 12 luni | 1 – 3 | 25 – 75 |
| 9 – 15 | 1 – 3 ani | 4 – 6 | 100 – 150 |
| 16 – 23 | 4 – 6 ani | 6 – 9 | 150 – 225 |
| 24 – 30 | 7 – 9 ani | 10 – 12 | 250 – 300 |
| 31 – 45 | 10 – 12 ani | 13 – 18 | 325 – 450 |
| 46 – 53 | 13 – 14 ani | 18 – 21 | 450 – 525 |
Durata utilizarii
Durata tratamentului depinde de tipul si severitatea bolii.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici, pacienti debilitati si pacienti cu clearance-ul creatininei redus
Doza trebuie redusa la pacientii varstnici, la pacientii debilitati si la cei cu clearance-ul creatininei redus, deoarece eliminarea produsilor de metabolizare a metamizolului poate fi prelungita.
Insuficienta hepatica si insuficienta renala
Deoarece rata de eliminare este redusa atunci cand functia renala sau hepatica este afectata, trebuie evitata administrarea de doze mari repetate. Pentru utilizarea pe termen scurt nu este necesara reducerea dozei.
Pana in prezent, experienta privind utilizarea de metamizol pe termen lung la pacientii cu insuficienta hepatica si renala severa este insuficienta.
Mod de administrare
Algocalmin este pentru administrare orala.
Se recomanda ca picaturile sa se administreze cu o cantitate suficienta de apa (cu aproximativ o jumatate de pahar cu apa).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau alte pirazolone sau pirazolidine (aceasta categorie include si pacientii care, de exemplu, au dezvoltat agranulocitoza dupa utilizarea acestor medicamente) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
La pacientii cunoscuti cu sindrom de astm bronsic indus de analgezice sau cu intoleranta la analgezice cu manifestari cum sunt urticarie/edem, adica pacienti care reactioneaza prin bronhospasm sau alte tipuri de reactii anafilactoide (cum sunt urticarie, rinite, angioedem) la administrarea de salicilati, paracetamol sau alte analgezice non-narcotice, cum sunt diclofenac, ibuprofen, indometacin sau naproxen.
Tulburari ale functiei maduvei osoase (de exemplu, dupa tratament cu medicamente citostatice) sau tulburari ale hematopoiezei;
Deficit ereditar de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (risc de hemoliza);
Porfirie hepatica acuta intermitenta (risc de inducere a unui atac de porfirie);
Al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Algocalmin contine derivatul de pirazolona metamizol si este asociat in cazuri rare cu soc si agranulocitoza, care pot pune viata in pericol (vezi pct. 4.8).
Pacientii care dezvolta reactii anafilactoide la metamizol prezinta un risc special de a dezvolta reactii similare la alte analgezice non-narcotice.
Pacientii care dezvolta o reactie anafilactoida sau alte reactii mediate imunologic (de exemplu, agranulocitoza) la metamizol prezinta, de asemenea, un risc special de a dezvolta reactii similare la alte pirazolone si pirazolidine.
Agranulocitoza
Daca apar semne de agranulocitoza sau trombocitopenie (vezi pct. 4.8), administrarea Algocalmin trebuie intrerupta imediat si este necesara monitorizarea hemoleucogramei (incluzand formula leucocitara). Tratamentul trebuie intrerupt inainte de aflarea rezultatelor testelor de laborator (vezi pct. 4.8).
Pancitopenie
Daca apare pancitopenie, administrarea trebuie intrerupta imediat si trebuie monitorizat numarul celulelor sanguine, pana cand numarul celulelor sanguine revine in limita valorilor normale (vezi pct. 4.8). Toti pacientii trebuie sfatuiti sa solicite asistenta medicala daca in cursul tratamentului apar semne si simptome care indica o discrazie sanguina (de exemplu, o deteriorare a starii generale, infectie, febra persistenta, hematoame, sangerari, greata).
Tratamentul pe termen lung cu Algocalmin necesita examinari regulate ale numarului celulelor sanguine, inclusiv formula leucocitara.
Reactii anafilactice/anafilactoide
Riscul de aparitie a reactiilor anafilactoide severe in cazul utilizarii de Algocalmin este deosebit de crescut la pacientii cu:
sindrom de astm bronsic indus de analgezice sau intoleranta la analgezice cu manifestari cum sunt urticarie/angioedem (vezi pct. 4.3),
astm bronsic, in special concomitent cu rino-sinuzita si polipi nazali,
urticarie cronica,
intoleranta la agenti de colorare (de exemplu, tartrazina) sau conservanti (de exemplu, benzoati),
intoleranta la alcool. Acesti pacienti reactioneaza chiar si la cantitati minime de bauturi alcoolice prin simptome cum sunt stranut, lacrimare si eritem facial sever. Existenta unei asemenea intolerante la alcool poate indica un sindrom de astm bronsic indus de analgezice, nediagnosticat anterior (vezi pct. 4.3).
Inainte de administrarea Algocalmin, pacientilor trebuie sa li se efectueze anamneza amanuntita. La pacientii cu risc crescut de reactii anafilactoide, utilizarea Algocalmin trebuie sa se faca numai dupa evaluarea cu atentie a riscurilor potentiale comparativ cu beneficiile anticipate. Daca se administreaza Algocalmin in astfel de cazuri, pacientul trebuie monitorizat indeaproape de catre un medic si trebuie sa fie disponibile facilitati pentru situatii de urgenta medicala.
Socul anafilactic poate sa apara la pacientii perdispusi. Astfel, trebuie luate masuri de precautie speciale la pacientii cu astm bronsic sau atopie.
Reactii cutanate severe
In cursul utilizarii metamizolului au fost raportate reactiile cutanate care pot pune viata in pericol, sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET). Daca apar semne sau simptome (eruptii cutanate progresive, adeseori asociate cu flictene sau leziuni ale mucoaselor) de SSJ sau NET, tratamentul cu Algocalmin trebuie intrerupt imediat si nu trebuie reluat.
Pacientii trebuie avertizati in privinta semnelor si simptomelor si trebuie monitorizati atent pentru detectarea reactiilor cutanate, in special in primele saptamani de tratament.
Reactii hipotensive izolate
Metamizolul poate induce reactiile hipotensive (vezi si pct. 4.8). Aceste reactii pot fi dependente de doza. Probabilitatea de aparitie este mai mare pentru administrarea parenterala, in comparatie cu administrarea orala.
Riscul aparitiei acestor reactii este crescut la:
pacientii cu hipotensiune arteriala preexistenta, hipovolemie sau deshidratare, instabilitate circulatorie sau insuficienta circulatorie preexistenta (de exemplu, pacienti cu infarct miocardic sau politraumatism);
pacienti cu febra mare.
Prin urmare, la acesti pacienti indicatia de utilizare trebuie stabilita cu atentie, fiind necesara monitorizare atenta. Pot fi necesare masuri preventive (de exemplu, stabilizare circulatorie) pentru a reduce riscul de reactii hipotensive.
Algocalmin poate fi administrat numai in conditiile monitorizarii atente a parametrilor hemodinamici la pacientii la care trebuie evitata o scadere a tensiunii arteriale, de exemplu pacienti cu boala coronariana severa sau stenoza vasculara cerebrala semnificativa.
La pacienti cu insuficienta renala sau insuficienta hepatica, Algocalmin trebuie utilizat numai dupa evaluarea cu atentie a raportului dintre beneficii si riscuri si numai dupa ce au fost luate masurile de precautie adecvate (vezi pct. 4.2).
Afectiuni hepatice induse medicamentos
La pacientii tratati cu metamizol, au fost raportate cazuri de hepatita acuta de tip predominant hepatocelular, cu debut la cateva zile pana la cateva luni de la initierea tratamentului. Semnele si simptomele includ concentratii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice, asociate sau nu cu icter, frecvent in contextul altor reactii de hipersensibilitate la medicamente (de exemplu eruptii cutanate tranzitorii, discrazii sanguine, febra si eozinofilie) sau insotite de caracteristicile hepatitei autoimune. Majoritatea pacientilor s-au recuperat la intreruperea tratamentului cu metamizol; cu toate acestea, in cazuri izolate, a fost raportata evolutia catre insuficienta hepatica acuta, care a necesitat transplant hepatic.
Mecanismul afectiunilor hepatice induse de metamizol nu este elucidat in mod clar, insa datele indica un mecanism imunoalergic.
Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului in cazul aparitiei simptomelor sugestive de afectiuni hepatice. La acesti pacienti, administrarea de metamizol trebuie intrerupta, iar functia hepatica trebuie evaluata.
Administrarea de metamizol nu trebuie reluata la pacientii cu un episod de afectiune hepatica in timpul tratamentului cu metamizol, pentru care nu s-a determinat nicio alta cauza a afectiunii hepatice.
Influenta asupra metodelor de examinare
La pacientii care iau tratament cu metamizol, au fost raportate anomalii la testele de laborator si testele diagnostice bazate pe reactia Trinder sau pe reactii similare ( de exemplu determinarea creatininei, trigliceridelor, HDL colesterolului sau a concentratiilor serice de acid uric).
Acest medicament contine sodiu 1,45 mmol (33,41 mg) in 1 ml (20 de picaturi), echivalentul a 1,67% din doza zilnica recomandata de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.
Interactiuni
Administrarea concomitenta de metamizol si clorpromazina poate duce la hipotermie severa.
Administrarea concomitenta de metamizol si metotrexat poate creste toxicitatea hematologica a metotrexatului, in special la pacientii varstnici. Prin urmare, trebuie evitata administrarea concomitenta.
Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic (ASA) asupra agregarii trombocitelor. Prin urmare, metamizolul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care iau acid acetilsalicilic in doza mica pentru protectie cardiaca.
Clasa de substante active derivate din pirazolona are un potential cunoscut de a determina interactiuni cu anticoagulante orale, captopril, litiu, metotrexat si triamteren, precum si un potential de a influenta eficacitatea medicamentelor antihipertensive si diuretice. Nu s-a stabilit amplitudinea acestor interactiuni, in cazul administrarii concomitente cu metamizol.
Inducerea farmacocinetica a enzimelor metabolizante:
Metamizolul poate fi inductor pentru enzimele metabolizante, inclusiv CYP2B6 si CYP3A4. Administrarea concomitenta de metamizol si bupropiona, efavirenz, metadona, valproat, ciclosporina, tacrolimus sau sertralina poate determina o diminuare a concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu o potentiala scadere a eficacitatii clinice. Prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand metamizolul este administrat concomitent; trebuie monitorizate raspunsul clinic si/sau concentratiile plasmatice ale medicamentelor, dupa cum se considera adecvat.
Sarcina
Sarcina
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea metamizolului la femeile gravide.
Pe baza datelor publicate de la femeile gravide expuse la metamizol in timpul primului trimestru de sarcina (n = 568), nu au fost identificate dovezi privind efectele teratogene sau embriotoxice. In anumite cazuri, dozele unice de metamizol in timpul primului si al doilea trimestru de sarcina ar putea fi acceptabile, atunci cand nu exista alte optiuni de tratament. Cu toate acestea, in general, utilizarea metamizolului in primul si al doilea trimestru de sarcina nu este recomandata. Utilizarea in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina este asociata cu fetotoxicitate (insuficienta renala si constrictie a canalului arterial) si, prin urmare, utilizarea metamizolului este contraindicata in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3). In cazul utilizarii accidentale a metamizolului in timpul celui de-al treilea trimestru, lichidul amniotic si canalul arterial trebuie controlate prin intermediul ecografiei si ecocardiografiei.
Metamizolul traverseaza bariera placentara.
La animale, metamizolul a indus toxicitate asupra functiei de reproducere, dar fara teratogenitate (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
Metabolitii metamizolului sunt excretati in laptele matern in cantitati considerabile si nu poate fi exclus un risc pentru nou-nascutii alaptati. In mod special, trebuie evitata utilizarea repetata a metamizolului in timpul alaptarii. In cazul unei singure administrari de metamizol, mamele sunt sfatuite sa colecteze si sa arunce laptele matern timp de 48 de ore dupa administrarea dozei.
Condus auto
In cazul administrarii de doze cuprinse in intervalul de doze recomandate, nu s-a raportat niciun caz de afectare a capacitatii de concentrare sau de a reactiona. Totusi, ca masura de precautie, cel putin la doze mai mari, trebuie luata in considerare posibilitatea afectarii, iar pacientii nu trebuie sa utilizeze utilaje, sa conduca vehicule sau sa se angajeze in alte activitati periculoase. Acest lucru se aplica in mod special situatiilor in care administrarea a fost asociata cu consumul de alcool.
Reactii adverse
Reactiile adverse au fost clasificate in functie de frecventa utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si sub 1/100), rare ( 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tulburari hematologice si limfatice
Rare: Leucopenie.
Foarte rare: Agranulocitoza, inclusiv cazuri letale sau trombocitopenie.
Cu frecventa necunoscuta: Anemie aplastica, pancitopenie, inclusiv cazuri cu evolutie letala. Aceste reactii pot aparea chiar daca administrarea anterioara de metamizol a fost fara complicatii. Exista dovezi in cazuri izolate ca riscul de agranulocitoza poate fi marit daca metamizolul sodic este administrat pe o perioada mai mare de o saptamana.
Aceasta reactie nu este dependenta de doza si poate aparea in orice moment al tratamentului. Este caracterizata prin febra mare, frisoane, durere in gat, dificultati la inghitire si inflamatie la nivelul gurii, nasului, faringelui si zonelor genitala si anala. Cu toate acestea, la pacientii care utilizeaza concomitent antibiotice aceste semne pot fi minime. Marirea volumului ganglionilor limfatici si splinei este mica sau absenta. Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) este marita in mod semnificativ, iar numarul de granulocite este considerabil redus sau se constata absenta totala a granulocitelor. In general, dar nu in orice situatie, valorile hemoglobinei, numarul de eritrocite si numarul de trombocite sunt normale (vezi pct. 4.4).
Intreruperea imediata a tratamentului este esentiala pentru recuperare. Prin urmare, se recomanda in mod insistent sa se intrerupa imediat tratamentul cu Algocalmin, fara a se mai astepta rezultatele testelor diagnostice de laborator, daca apar semne de agranulocitoza, daca febra nu scade sau reapare sau daca apar leziuni dureroase ale mucoaselor, mai ales in zona gurii, nasului si gatului.
Daca apare pancitopenie, tratamentul trebuie intrerupt imediat si trebuie sa fie monitorizata hemoleucograma, pana cand aceasta este in limite normale (vezi pct. 4.4).
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: Reactii anafilactoide sau anafilactice*
Foarte rare: Sindromul de astm bronsic indus de analgezice. La pacientii cu sindromul de astm bronsic indus de analgezice, reactiile de intoleranta se manifesta, de obicei, sub forma de crize de astm.
Cu frecventa necunoscuta: Soc anafilactic*
* Aceste reactii pot sa apara mai ales dupa administrarea parenterala de metamizol. Ele pot fi severe si pot pune viata in pericol, iar in unele cazuri pot fi chiar letale. Acestea pot aparea si daca metamizolul a fost administrat anterior fara complicatii.
De obicei, reactiile mai usoare se manifesta ca reactii la nivelul pielii si mucoaselor (de exemplu, prurit, senzatie de arsura, eritem, urticarie, tumefiere), dispnee si, mai rar, tulburari gastrointestinale. Astfel de reactii usoare pot deveni severe prin aparitia de manifestari cum sunt urticarie generalizata, angioedem sever (inclusiv edem laringian), bronhospasm sever, aritmii cardiace, scadere marcata a tensiunii arteriale (uneori precedata de o crestere a tensiunii arteriale) si soc circulator.
Prin urmare, daca apar reactii cutanate, tratamentul cu Algocalmin trebuie intrerupt imediat.
Tulburari cardiace
Cu frecventa necunoscuta: sindromul Kounis.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Reactii hipotensive in cursul administrarii sau dupa administrare, care pot fi de origine farmacologica si nu sunt insotite de alte semne de reactie anafilactoida sau anafilactica. Acest tip de reactie poate determina rareori o scadere marcata a tensiunii arteriale. Injectarea intravenoasa rapida creste riscul aparitiei unei asemenea reactii hipotensive.
In contextul hiperpirexiei, in functie de doza administrata, poate sa apara o reducere severa a tensiunii arteriale, neinsotita de alte simptome ale unei reactii de hipersensibilitate.
Tulburari gastrointestinale
Cu frecventa necunoscuta Au fost raportate cazuri de sangerare gastrointestinala.
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta afectiuni hepatice induse medicamentos, care includ hepatita acuta,
icter, valori serice crescute ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.4).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: eruptie fixa indusa de medicament.
Rare: eruptii cutanate tranzitorii (de exemplu, exantem maculopapular).
Foarte rare: sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermica toxica (tratamentul trebuie intrerupt, vezi pct. 4.4)
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte rare: agravare acuta a functiei renale, cu aparitia foarte rara a proteinuriei, oliguriei sau anuriei, sau a insuficientei renale acute, nefrita interstitiale acuta.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Colorarea in rosu a urinei poate fi cauzata de un metabolit inofensiv al metamizolului (acid rubazonic).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
In caz de supradozaj acut, simptomele raportate includ greata, varsaturi, durere abdominala, disfunctie renala/insuficienta renala acuta (de exemplu, cu un tablou clinic de nefrita interstitiala) si, mai rar, de simptome ale sistemului nervos central (ameteli, somnolenta, coma, convulsii) si o scadere a tensiunii arteriale, care uneori pot progresa catre soc si tahicardie. Dupa administrarea de doze foarte mari, eliminarea de acid rubazonic poate determina o coloratie rosie a urinei.
Tratament
Nu este cunoscut un antidot specific pentru metamizol. Daca ingestia de metamizol sodic a fost recenta, pot fi incercate masuri de masuri de reducere a absorbtiei in organism utilizand detoxifiere primara (de exemplu, lavaj gastric) sau agenti de reducere a absorbtiei (de exemplu carbune activat). Metabolitul principal (4-N-metilaminoantipirina) poate fi eliminat prin hemodializa, hemofiltrare, hemoperfuzie sau filtrare a plasmei.
Tratamentul intoxicatiei si prevenirea complicatiilor severe poate necesita masuri generale si specifice de monitorizare si tratament in conditii de terapie intensiva.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analgezice, alte analgezice si antipiretice, pirazolone, codul ATC: N02BB02
Metamizolul este un derivat de pirazolona si are proprietati analgezice, antipiretice si spasmolitice. Mecanismul de actiune nu este complet elucidat. Unele studii arata ca metamizolul si principalul sau metabolit (4-N-metilaminoantipirina) pot avea atat un mecanism central de actiune, cat si un mecanism periferic de actiune.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala, metamizolul este complet hidrolizat la metabolitul farmacologic activ 4-N- metil-amino-antipirina (MAA). Biodisponibilitatea MAA este de aproximativ 90% si este oarecum mai mare dupa administrarea orala, decat dupa administrarea parenterala. Ingestia concomitenta a alimentelor nu are un efect relevant asupra cineticii metamizolului.
Metabolizare
Eficacitatea clinica este predominant datorata MAA, dar intr-o anumita masura, si metabolitului activ 4-amino-antipirina (AA). Valorile ASC pentru AA reprezinta aproximativ 25% din valorile ASC pentru MAA. Metabolitii 4-N-acetil-amino-antipirina (AAA) si 4-N-formil-amino-antipirina (FAA) sunt aparent inactivi farmacologic.
Distributie
Trebuie notat faptul ca toti metabolitii au farmacocinetica neliniara. Semnificatia clinica a acestui fenomen nu este cunoscuta. In tratamentul de scurta durata, acumularea de metaboliti este nesemnificativa.
Metamizolul traverseaza bariera placentara. Metabolitii metamizolului sunt excretati in laptele matern. Legarea de proteinele plasmatice se face in procent de 58% pentru MAA, 48% pentru AA, 18% pentru FAA si 14% pentru AAA.
Eliminare
Dupa administrarea orala a unei doze unice, 85% dintre metabolitii eliminati in urina au fost identificati. Dintre acestea, MAA a reprezentat 3 ± 1%, AA 6 ± 3%, AAA 26 ± 8% si FAA 23 ± 4%. Clearance-ul renal dupa administrarea orala a unei doze unice de 1 g metamizol a fost de 5 ± 2 ml/min pentru MAA, 38 ± 13 ml/min pentru AA, 61 ± 8 ml/min pentru AAA si 49 ± 5 ml/min pentru FAA. Timpul de injumatatire plasmatica asociat a fost de 2,7 ± 0,5 ore pentru MAA, 3,7 ± 1,3 ore pentru AA, 9,5 ± 1,5 ore pentru AAA si 11,2 ± 1,5 ore pentru FAA.
Varstnici
In tratamentul pacientilor varstnici, ASC creste de 2 - 3 ori. Dupa administrarea orala a unei doze unice, timpul de injumatatire plasmatica al MAA si FAA la pacientii cu ciroza hepatica a crescut de aproximativ 3 ori, in timp ce timpul de injumatatire plasmatica al AA si AAA nu a crescut in aceeasi masura. Dozele mari trebuie evitate la acesti pacienti.
Insuficienta renala
Datele disponibile pentru pacientii cu insuficienta renala arata o rata redusa de eliminare pentru anumiti metaboliti (AAA si FAA). Prin urmare, in cazul acestor pacienti trebuie evitate dozele mari.
Biodisponibilitate
Un studiu care a evaluat biodisponibilitatea picaturilor, efectuat in 1987 la 12 subiecti, a demonstrat urmatoarele valori pentru 4-MAA, in comparatie cu un medicament de referinta (administrarea intravenoasa pentru 2 minute).
| Picaturi (1 g) | Administrare intravenoasa (1 g) | |
| Concentratie plasmatica maxima(Cmax) (mg/l) | 14,3±2,89 | 56,5±12,2 |
| Durata de timp pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime(tmax) (ora) | 1,15±0,45 | Sfarsitul inhectarii |
| Aria de sub curba timp-concentratie (ASC) (mg×ora/l) | 69,1±19,6 | 71,2±13,7 |
(Valorile sunt prezentate ca medie si deviatie standard).
(Valorile sunt prezentate ca medie si deviatie standard).
Biodisponibilitatea totala a solutiei orale, masurate ca ASC pentru concentratia plasmatica a 4-MAA, este de 81% (vezi figura).
Timp [ore]
Modificarile concentratiei plasmatice medii, in comparatie cu un medicament de referinta intr-un grafic concentratie-timp.
Date preclinice de siguranta
Au fost efectuate studii de toxicitate subcronica si cronica la diferite specii de animale. La sobolan s-a administrat oral o doza de 100900 mg metamizol sodic/kg corp, pe o perioada de 6 luni. La doza cea mai mare (900 mg/kg), a fost observata dupa 13 saptamani o crestere a reticulocitelor si aparitia corpilor Heinz.
La caine s-au administrat doze de 30600 mg/kg corp pe o perioada de 6 luni. Incepand de la doza de 300 mg/kg corp, a fost observata aparitia anemiei hemolitice si modificari ale functiei renale si hepatice.
Investigatiile in vitro si in vivo asupra mutagenitatii metamizolului au dus la rezultate contradictorii. Investigatiile pe termen lung efectuate la sobolan nu au dat indicatii privind existenta unui potential tumorigen. In 2 din 3 studii pe termen lung efectuate la soarece, au fost observate incidente crescute ale adenoamelor hepatocelulare in cazul utilizarii de doze mari.
Studiile de embriotoxicitate efectuate la sobolan si iepure nu au adus dovezi privind existenta vreunui efect teratogen.
Efecte embrioletale au fost observate la iepure, incepand de la doza zilnica de 100 mg/kg corp, doza care nu a avut efecte toxice la mama. La sobolan, efectele embrioletale au aparut la doze toxice pentru mama.
La sobolan, dozele zilnice mai mari de 100 mg/kg au dus la prelungirea gestatiei si complicatii la nastere, insotite de o crestere a mortalitatii in randul femelelor si puilor.
Testele de fertilitate au indicat o usoara reducere a frecventei gestationale la generatia parentala, la doze de peste 250 mg/kg corp/ zi. Fertilitatea generatiei F1 nu a fost afectata.
Metabolitii metamizolului trec in laptele matern. Nu exista studii privind efectele lor asupra sugarului.