Algoxib 100mg, 30 capsule, Zentiva

Indicatii

• Algoxib este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilozante.
• Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a riscurilor globale pentru pacient (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj
Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare (CV) ale celecoxibului pot creste odata cu doza si durata expunerii, trebuie sa se utilizeze doza minima eficace si cea mai scurta durata posibila de tratament. Necesitatile pacientului in ceea ce priveste ameliorarea simptomatica si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales in cazul pacientilor cu artroza (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).

Artroza

Doza uzuala recomandata este de 200 mg pe zi, administrata oral, in doza unica sau fractionata in 2 prize. La unii pacienti, cu ameliorare insuficienta a simptomatologiei, cresterea dozei la 200 mg de doua ori pe zi poate duce la cresterea eficacitatii tratamentului. Daca dupa 2 saptamani de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Poliartrita reumatoida

Doza initiala recomandata este de 200 mg pe zi, administrata oral, in 2 prize. Daca este necesar, doza poate fi ulterior crescuta la 200 mg, de doua ori pe zi. Daca dupa 2 saptamani de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Spondilita anchilozanta

Doza zilnica recomandata este de 200 mg, administrata o data pe zi sau in 2 prize. La unii pacienti, cu ameliorare insuficienta a simptomatologiei, cresterea dozei la 400 mg o data pe zi sau in doua prize poate duce la cresterea eficacitatii tratamentului. Daca dupa 2 saptamani de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Doza maxima recomandata este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicatiile.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Similar cu adultii mai tineri, trebuie utilizata o doza initiala de 200 mg pe zi. Daca este necesar, doza poate fi ulterior crescuta la 200 mg, de doua ori pe zi. Se recomanda precautii speciale in cazul pacientilor varstnici cu greutatea corporala mai mica de 50 kg (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.

Pacienti cu activitate enzimatica de metabolizare lenta prin intermediul CYP2C9

La pacientii care sunt cunoscuti sau suspecti de activitate enzimatica de metabolizare lenta prin intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau a antecedentelor/experientei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenta, deoarece riscul aparitiei reactiilor adverse dependente de doza este crescut. Trebuie luata in considerare reducerea dozei la jumatate din cea mai mica doza recomandata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata confirmata si cu valori ale concentratiei albuminei plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie initiat cu jumatate din doza recomandata. La astfel de pacienti, experienta clinica este limitata la cei cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Experienta clinica in ceea ce priveste pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata este limitata, de aceea tratamentul la acesti pacienti trebuie sa se efectueze cu prudenta (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Mod de administrare Administrare orala.

Capsula Algoxib trebuie inghitita intreaga, cu apa. Capsulele pot fi administrate cu sau fara alimente.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate cunoscuta la sulfonamide.
• Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastrointestinale (GI).
• Pacienti cu astm bronsic, rinita acuta, polipoza nazala, angioedem, urticarie sau alte reactii alergice la administrarea de acid acetilsalicilic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2.
• Sarcina si femei aflate la varsta fertila, in lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). S-a demonstrat potentialul celecoxibului de a induce malformatii la doua specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 si 5.3). Potential de risc asupra sarcinii la om nu este cunoscut si nu poate fi exclus.
• Alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).
• Disfunctii hepatice severe (albumina plasmatica mai mic de 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
• Pacienti cu clearance estimat al creatininei mai mic de 30 ml/min.
• Afectiuni inflamatorii intestinale.
• Insuficienta cardiaca congestiva (clasa NYHA II-IV).
• Afectiune cardiaca ischemica confirmata, afectiune arteriala periferica si/sau afectiune vasculara cerebrala.

Atentionari
Efecte gastrointestinale (GI)

La pacientii tratati cu celecoxib au fost inregistrate complicatii la nivelul tractului gastrointestinal superior si inferior [perforatii, ulcere gastrointestinale sau hemoragii], unele cu rezultat letal. Se recomanda precautie la pacientii cu risc de aparitie a complicatiilor gastro-intestinale in urma tratamentului cu AINS, la pacientii varstnici care utilizeaza concomitent orice alt AINS sau medicamente antiplachetare (cum ar fi acid acetilsalicilic), glucocorticoizi, la pacientii care consuma alcool sau la pacientii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulcerele sau hemoragiile gastro-intestinale.

La pacientii la care se administreaza celecoxib concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici) exista un risc crescut de reactii adverse gastro-intestinale la celecoxib (ulceratii sau alte complicatii gastro-intestinale). In studiile clinice de lunga durata nu a fost demonstrata o diferenta semnificativa intre asocierea inhibitori selectivi ai COX-2 + acid acetilsalicilic si asocierea AINS + acid acetilsalicilic in ceea ce priveste profilul de siguranta pentru tractul gastro-intestinal (vezi pct. 5.1).

Utilizare concomitenta a AINS

Utilizarea concomitenta de celecoxib si un AINS altul decat acidul acetilsalicilic trebuie evitata.

Efecte cardiovasculare

In cadrul unui studiu de lunga durata, placebo controlat, la subiecti cu polipoza adenomatoasa sporadica tratati cu celecoxib in doze de 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi, s-a observat un numar crescut de evenimente CV grave, inclusiv infarct miocardic, , comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).

Deoarece riscul CV al celecoxibului poate creste odata cu cresterea dozei sau a duratei expunerii la medicament, trebuie utilizat pentru cea mai scurta durata posibila si la cea mai mica doza eficace. Atunci cand au fost administrate pe termen lung AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu un risc crescut de evenimente adverse CV si trombotice. Severitatea exacta a riscului asociat cu administrarea unei singure doze nu a fost determinata si nici durata exacta a tratamentului asociata cu riscul crescut. Necesitatile pacientului in ceea ce priveste ameliorarea simptomatica si raspunsul la tratament trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).

Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente adverse CV (de exemplu: hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu celecoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent pentru acidul acetilsalicilic in profilaxia afectiunilor trombo-embolice CV, din cauza faptului ca aceste substante nu au efecte antiplachetare . De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie intrerupte (vezi pct. 5.1).

Retentie de lichide si edem

Similar altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, la pacientii tratati cu celecoxib au fost observate fenomene de retentie hidrosalina si edeme. De aceea, celecoxib va fi administrat cu prudenta la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, disfunctie ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la pacientii cu edeme preexistente de orice alta cauza, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea functiei renale si retentie hidrosalina. De asemenea, este necesara precautie la pacientii tratati cu diuretice sau care prezinta risc de hipovolemie prin alte mecanisme.

Hipertensiune arteriala

Similar tuturor AINS, celecoxib poate duce la aparitia de novo a hipertensiunii arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, fiecare dintre acestea putand contribui la cresterea incidentei evenimentelor CV. De aceea, tensiunea arteriala trebuie monitorizata indeaproape la initierea tratamentului cu celecoxib si pe tot parcursul tratamentului.

Efecte renale si hepatice

Este mai probabil ca la varstnici functiile renale sau hepatice sa fie compromise si, in special, sa existe disfunctie cardiaca; de aceea, la varstnici, este necesara supraveghere medicala atenta.

AINS, inclusiv celecoxibul pot produce toxicitate renala. Studiile clinice cu celecoxib au aratat ca efectele renale sunt similare cu cele observate in cazul tratamentului cu AINS. Pacientii cu cel mai mare risc de toxicitate renala sunt cei cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, cei la care se administreaza diuretice, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, precum si persoanele varstnice (vezi pct. 4.5). Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate unele cazuri de reactii hepatice severe la administrarea de celecoxib, inclusiv hepatita fulminanta (in unele cazuri letala), necroliza hepatica si insuficienta hepatica (in unele cazuri letala sau care necesita transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul pana la debutul reactiei adverse, cele mai multe reactii adverse hepatice au aparut intr-un interval de timp de cel mult o luna de la initierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Daca in timpul tratamentului apar disfunctii ale oricarui organ dintre cele mentionate mai sus, trebuie luate masurile corespunzatoare si trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu celecoxib.

Inhibare a CYP2D6

Celecoxibul inhiba izoenzima CYP2D6. Desi nu este un inhibitor puternic al acestei izoenzime, poate fi necesara reducerea dozei pentru medicamentele a caror doza se stabileste individual, metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Metabolizatorii lenti CYP2C9

Pacientii cunoscuti cu un fenotip de activitate enzimatica lenta de metabolizare prin intermediul CYP2C9 trebuie tratati cu prudenta (vezi pct. 5.2).

Reactii de hipersensibilitate cutanate si sistemice

Au fost raportate foarte rar, in asociere cu utilizarea de celecoxib, reactii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai mare de aparitie al acestor reactii pentru pacienti este precoce in cursul tratamentului: debutul acestor reactii avand loc in prima luna de tratament in majoritatea cazurilor. La pacientii tratati cu celecoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave (anafilaxie, angioedem si eruptie cutanata tranzitorie cu eozinofilie si simptome sistemice (asa-numitul sindrom DRESS, sau sindrom de hipersensibilitate)) (vezi pct. 4.8). Pacientii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau orice alergie medicamentoasa pot prezenta un risc mai mare de aparitie a reactiilor cutanate grave sau a reactiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie intrerupt la primele semne de eruptie cutanata, leziune la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Date generale

Celecoxibul poate masca febra si alte semne de inflamatie.

Utilizare concomitenta cu anticoagulante orale

La pacientii tratati concomitent cu warfarina au fost raportate hemoragii severe, unele dintre acestea letale. S-a raportat un timp de protrombina (INR) crescut in cazul tratamentului concomitent. Prin urmare, acesta trebuie monitorizat cu atentie la pacientii carora li se administreaza anticoagulante orale de tip warfarina/cumarina, in special la initierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitenta de anticoagulante si AINS poate creste riscul de hemoragie. Se recomanda precautie in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib si warfarina sau alte anticoagulante orale, inclusiv anticoagulante noi (de exemplu apixaban, dabigatran si rivaroxaban).

Excipienti

Algoxib 100 mg capsule si Algoxib 200 mg capsule contin lactoza (149,75 mg si, respectiv, 49,75 mg). Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Algoxib contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „ nu contine sodiu”.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Anticoagulante

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacientii tratati concomitent cu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice, in special in primele zile de la initierea tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece acesti pacienti au risc crescut pentru complicatiile hemoragice. De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale, timpul de protrombina / INR, trebuie atent monitorizate, in special in primele zile de la initierea tratamentului cu celecoxib sau de la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate cu cresterea timpului de protrombina, unele dintre acestea fiind letale, mai ales la varstnicii tratati concomitent cu celecoxib si warfarina.

Antihipertensive

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, diuretice si beta blocante. Similar AINS, riscul de insuficienta renala acuta, care este de regula reversibila, poate creste la unii pacienti cu functie renala afectata (de exemplu: pacienti deshidratati, tratati cu diuretice sau varstnici) daca inhibitorii ECA, antagonistii receptorilor pentru angiotensina II si/sau diureticele sunt utilizate concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib (vezi pct. 4.4). De aceea, aceste administrari concomitente trebuie efectuate cu precautie, in special la pacientii varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod adecvat, iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea terapiei concomitente si periodic in timpul acesteia.

Intr-un studiu clinic cu durata de 28 zile la pacienti cu hipertensiune arteriala de gradul I si II, controlata cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg, de doua ori pe zi, nu a determinat cresteri semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu administrarea de placebo, ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice medii zilnice, masurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, timp de 24 ore. Dintre pacientii tratati cu celecoxib 200 mg de doua ori pe zi, 48% au fost considerati ca non-responsivi la lisinopril la vizita medicala finala (definiti fie prin tensiune arteriala diastolica la incheietura mainii >90 mmHg fie prin cresterea tensiunii arteriale diastolice la incheietura mainii > 10%, comparativ cu valoarea initiala), in comparatie cu 27% dintre pacientii la care s-a administrat placebo; aceasta diferenta a fost semnificativa statistic.

Ciclosporina si tacrolimus

Administrarea concomitenta de AINS si ciclosporina sau tacrolimus poate creste efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand celecoxibul este administrat concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.

Acid acetilsalicilic

Celecoxibul poate fi utilizat concomitent cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un inlocuitor al acidului acetilsalicilic in profilaxia afectiunilor CV. In studiile comunicate, similar altor AINS, a fost demonstrat un risc crescut de ulceratii sau alte complicatii gastro-intestinale in cazul administrarii concomitente de acid acetilsalicilic in doze mici, comparativ cu situatiile in care a fost administrat celecoxib in monoterapie (vezi pct. 5.1).

Interactiuni farmacocinetice

Efectele celecoxibului asupra altor medicamente

Inhibare a CYP2D6

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Concentratiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru aceasta izoenzima pot creste in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2D6 sunt: antidepresive (triciclice si ISRS), neuroleptice, antiaritmice etc. Poate fi necesara reducerea dozelor substraturilor enzimei CYP2D6, a caror doza necesita stabilire individualizata, atunci cand se initiaza tratament concomitent cu celecoxib, sau cresterea dozelor la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitenta de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi a determinat cresteri de 2,6 ori si 1,5 ori ale concentratiilor plasmatice de dextrometorfan si, respectiv, metoprolol (substraturi pentru CYP2D6). Aceste cresteri sunt cauzate de inhibarea metabolizarii substraturilor pentru CYP2D6 de catre celecoxib.

Inhibare a CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potential de inhibare a metabolizarii prin intermediul izoenzimei CYP2C19. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2C19 sunt diazepam, citalopram si imipramina.

Metotrexat

La pacientii cu poliartrita reumatoida, celecoxibul nu a influentat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate in reumatologie). Totusi, pacientii trebuie supravegheati cu atentie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de metotrexat, atunci cand cele doua medicamente sunt administrate concomitent.

Litiu

La indivizi sanatosi, administrarea concomitenta de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si litiu 450 mg de doua ori pe zi a dus la o crestere medie a Cmax cu 16% si a ASC cu 18% pentru litiu. De aceea, pacientii tratati cu litiu trebuie supravegheati cu atentie la initierea sau intreruperea tratamentului cu celecoxib.

Contraceptive orale

Intr-un studiu de interactiune, celecoxibul nu a influentat in mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor orale (noretisterona 1 mg /etinilestradiol 35 micrograme).

Glibenclamida/ tolbutamida

Celecoxibul nu influenteaza relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau glibenclamidei.

Efecte ale altor medicamente asupra celecoxibului

Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9

La indivizii cu activitate enzimatica lenta de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9,la care s-a demonstrat expunere sistemica crescuta la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP2C9, cum este fluconazolul poate determina cresteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrari concomitente trebuie evitate la indivizii cunoscuti cu activitate enzimatica lenta de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Inhibitori si inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat indeosebi prin intermediul izoenzimei CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumatate din doza recomandata la pacientii tratati cu fluconazol. Administrarea concomitenta a unei doze unice de celecoxib 200 mg concomitent cu fluconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C9 in doza de 200 mg o data pe zi, a dus la cresterea medie a Cmax cu 60% si a ASC cu 130% pentru celecoxib. Administrarea concomitenta de inductori ai izoenzimei CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina si barbituricele, poate reduce concentratiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol si antiacide

Nu a fost observata modificarea farmacocineticii celecoxibului de catre ketoconazol sau antiacide.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Studiile la animale (sobolan si iepure) au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere, inclusiv malformatii (vezi pct. 4.3 si 5.3). Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot afecta in mod negativ sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugereaza existenta unui risc crescut de avort spontan dupa utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la inceputul sarcinii. Riscul potential pentru om in timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul, similar altor medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine, poate determina hipotonie uterina sau inchidere prematura a canalului arterial, in cazul administrarii in cursul ultimului trimestru de sarcina.

In timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcina, AINS inclusiv celecoxib pot determina disfunctie renala fetala care poate sa duca la scaderea volumului lichidului amniotic sau oligohidramnios in cazuri severe. Astfel de efecte pot sa apara la scurt timp de la initierea tratamentului si, de obicei, sunt reversibile.

Tratamentul cu celecoxib este contraindicat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila (vezi pct. 4.3 si 4.4). Daca o femeie ramane gravida in timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie intrerupt.

Alaptarea

Celecoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan in concentratii similare cu cele plasmatice. Administrarea de celecoxib la un numar limitat de femei care alapteaza a demonstrat o trecere foarte mica a celecoxibului in laptele matern. Femeile tratate cu Algoxib nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Pe baza mecanismului de actiune, utilizarea de AINS, inclusiv celecoxib, poate intarzia sau bloca ruperea foliculilor ovarieni, care a fost asociata cu infertilitate reversibila la unele femei.

Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu Algoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme si organe si clasificate in functie de frecventa in Tabelul 1, reflectand date din urmatoarele surse:

Reactiile adverse raportate la pacienti cu artroza si pacienti cu poliartrita reumatoida, cu incidente mai mari de 0,01% si mai mari decat cele raportate pentru placebo, in cadrul a 12 studii clinice controlate cu placebo si/sau cu comparator activ, cu o durata de pana la 12 saptamani, cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg pana la 800 mg. In studii suplimentare, utilizand AINS neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienti cu artrita au fost tratati cu celecoxib in doze zilnice de pana la 800 mg, incluzand aproximativ 2300 de pacienti tratati timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse observate la administrarea de celecoxib in aceste studii suplimentare au fost in concordanta cu cele observate la pacientii cu artroza si poliartrita reumatoida, enumerate in Tabelul 1.

Reactii adverse raportate cu incidente mai mari decat cele raportate pentru placebo, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in studii pe termen lung de preventie a polipilor, cu o durata de pana la 3 ani (studiile de preventie a adenomului cu celecoxib - Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) si profilaxia polipilor adenomatosi colorectali sporadici - Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP)), vezi pct. 5.1 Siguranta CV – studii pe termen lung implicand indivizi cu polipi adenomatosi sporadici).

Reactiile adverse din perioada dupa punerea pe piata a medicamentului, raportate spontan intr-o perioada de timp in care se estimeaza ca au fost tratati cu celecoxib > 70 de milioane de pacienti (doze, durata si indicatii diferite). Chiar daca acestea au fost identificate ca reactii adverse din raportarile dupa punerea pe piata, datele din studiile clinice au fost consultate pentru a estima frecventa. Frecventele se bazeaza pe o meta-analiza cumulativa, cu punerea in comun a studiilor care reprezinta expunerea la 38102 de pacienti.

Urmatorul tabel insumeaza reactiile adverse la medicament pentru celecoxib, impartite pe grupe conform terminologiei MedDRA, impreuna cu frecventa lor de aparitie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile):

Tabel 1. Reactii adverse provenind din Studiile Clinice cu Celecoxib si din Activitatea de Farmacovigilenta (Termeni Agreati MedDRA)1,2

1 Reactii adverse care au fost raportate in studii de preventie a polipilor, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in 2 studii clinice cu durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP). Reactiile adverse mentionate mai sus pentru studiile de preventie a polipilor sunt doar acelea care au fost in prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului dupa punerea pe piata sau care au aparut cu o frecventa mai mare decat in studiile privind artrita.

2 De asemenea, urmatoarele reactii adverse anterior necunoscute, au fost raportate in studiile de preventie a polipilor, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in 2 studii clinice cu durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP): Frecvente: angina pectorala, sindrom de intestin iritabil, nefrolitiaza, crestere a creatininemiei, hiperplazie benigna de prostata, crestere in greutate. Mai putin frecvente: infectii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintita, infectii gingivale, lipom, corp flotant in vitros, hemoragie conjunctivala, tromboza venoasa profunda, disfonie, hemoragie hemoroidala, peristaltism accelerat, ulceratii la nivelul cavitatii bucale, dermatita alergica, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginala, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare, crestere a concentratiilor sodiului in sange.

3 Femeile care intentionau sa ramana gravide au fost excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date pentru aprecierea frecventei acestui eveniment nu a fost relevanta.

4 Frecventele se bazeaza pe meta-analiza cumulativa, cu punerea in comun a studiilor care reprezinta expunerea la 38102 de pacienti.

In datele finale (determinate) ale studiilor APC si PreSAP la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg zilnic pe o durata de pana la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct. 5.1), frecventa in exces, comparativ cu placebo, pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienti (mai putin frecvente) si nu a existat o frecventa in exces, comparativ cu placebo, pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferentiate pe tipuri).

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul. Doze unice de pana la 1200 mg celecoxib si doze repetate de pana la 1200 mg celecoxib de doua ori pe zi au fost administrate indivizilor sanatosi timp de noua zile, fara reactii adverse semnificative clinic. In cazul suspectarii unui supradozaj, trebuie luate masuri de sustinere adecvate, de exemplu, evacuarea continutului gastric, supraveghere medicala si, daca este necesar, initierea unui tratament simptomatic. Este putin probabil ca dializa sa fie o metoda eficace de eliminare a medicamentului, din cauza unei proportii mari de legare de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare nesteroidiene si antireumatice, coxibi, codul ATC: M01AH01

Mecanism de actiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) in cazul administrarii orale in intervalul de doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sanatosi, nu a fost observata o inhibare semnificativa statistic a COX-1 (evaluata prin inhibarea formarii ex vivo a tromboxanului B2 [TXB2]).

Efecte farmacodinamice

Ciclooxigenaza este responsabila de formarea de prostaglandine. Au fost identificate doua izoforme: COX-1 si COX-2. S-a aratat ca activitatea izoformei COX-2 a enzimei este indusa de stimulii proinflamatori si este considerata ca fiind in principal responsabila de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamatiei si reactiei febrile. De asemenea, activitatea COX-2 este implicata in ovulatie, nidare si inchiderea canalului arterial, reglarea functiilor renale si a functiilor sistemului nervos central (inducerea reactiei febrile, perceptia durerii si functiile cognitive). De asemenea, poate sa participe la vindecarea ulcerului. Activitatea COX-2 a fost evidentiata in tesuturile din jurul leziunilor ulceroase gastrice la oameni, dar importanta sa in vindecarea ulcerului nu a fost demonstrata.

Diferentele, in ceea ce priveste activitatea antiplachetara, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 si inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicatii clinice la pacientii cu risc de aparitie a reactiilor

trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminua formarea prostaciclinelor sistemice (si, posibil, si cele endoteliale), fara afectarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril-substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-arilaminice (de exemplu, tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxazolul si alte antibiotice sulfonamidice).

La doze mari de celecoxib, a fost observata afectarea formarii de TXB2, care este un efect dependent de doza. Totusi, la indivizii sanatosi, in studii cu doze repetate mici, de 600 mg de 2 ori pe zi (de trei ori cea mai mare doza recomandata), celecoxibul nu a afectat agregarea plachetara si timpul de sangerare, comparativ cu placebo.

Eficacitate si siguranta clinica

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacitatii si sigurantei in tratamentul artrozei, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din gonartroza si coxartroza, la aproximativ 4200 pacienti, in cadrul studiilor controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de pana la 12 saptamani. De asemenea, a fost evaluat si in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din poliartrita reumatoida, la aproximativ 2100 pacienti, in cadrul studiilor clinice controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de pana la 24 saptamani. La doze zilnice de 200 mg - 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii in primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienti in cadrul studiilor clinice controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de pana la 12 saptamani. In cadrul acestor studii, la doze de 100 mg de doua ori pe zi, 200 mg o data pe zi, 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg o data pe zi celecoxibul a determinat imbunatatirea semnificativa a indicilor de durere, de evolutie generala a afectiunii si de activitate in spondilita anchilozanta.

Au fost realizate 5 studii randomizate, dublu-orb, controlate, incluzand control endoscopic al tractului gastrointestinal superior, la aproximativ 4500 pacienti fara ulceratii initiale (celecoxibul a fost utilizat in doze de 50 mg - 400 mg de doua ori pe zi). In studiile implicand investigatii endoscopice, cu durata de 12 saptamani, celecoxibul (100-800 mg/zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, fata de naproxen (1000 mg/zi) si ibuprofen (2400 mg/zi). Datele privind comparatia cu diclofenacul (150 mg/zi) au fost neconcludente. In doua dintre studiile cu durata de 12 saptamani, procentul pacientilor cu ulceratii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit intre placebo si celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi.

Intr-un studiu prospectiv de lunga durata privind siguranta (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienti cu artroza si 2200 pacienti cu poliartrita reumatoida au utilizat celecoxib 400 mg de doua ori pe zi (de 4 ori si, respectiv, de 2 ori dozele terapeutice recomandate in artroza si poliatrita reumatoida), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de doua ori pe zi (ambele la doze terapeutice). 22% din pacientii inrolati au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg/zi), mai ales pentru profilaxie CV. In cazul criteriului de evaluare final principal– ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforatii sau obstructii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferente statistic semnificative fata de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac, considerate individual. De asemenea, in ceea ce priveste ulcerele complicate, grupul tratat cu AINS (date combinate pentru AINS utilizate) nu a prezentat diferente semnificative statistic (risc relativ 0,77, II 95% 0,41-1,46, pentru toata durata studiului). In cazul criteriului de evaluare secundar, ulcere complicate si simptomatice, incidenta a fost semnificativ mai mica in cazul grupului tratat cu celecoxib, fata de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, II 95% 0,45-0,97, dar nu si fata de grupul tratat cu diclofenac. Pacientii tratati concomitent cu celecoxib si acid acetilsalicilic in doze mici au prezentat o frecventa de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, fata de cei tratati numai cu celecoxib. Incidenta diminuarii concentratiei de hemoglobina care a fost clinic semnificativa (mai mare de 2 g/dl), confirmata prin teste repetate, a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu celecoxib, fata de grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, II 95% 0,17-0,48). Incidenta semnificativ mai mica a acestui eveniment pentru celecoxib s-a mentinut si in prezenta si in absenta tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Intr-un studiu prospectiv, randomizat, pentru evaluarea sigurantei, cu o durata de 24 de saptamani, la pacienti cu varsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastroduodenal (excluzand utilizatori de acid acetilsalicilic), procentul de pacienti cu scaderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) si/sau ale hematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse de origine gastrointestinala, a fost mai mic in cazul pacientilor tratati cu celecoxib 200 mg de doua ori pe zi (N=2238), fata de pacientii tratati cu diclofenac cu eliberare modificata (SR) 75 mg de doua ori pe zi si omeprazol 20 mg o data pe zi (N=2246) (0,2% fata de 1,1% pentru origine gastrointestinala dovedita, p= 0,004; 0,4% fata de 2,4% pentru origine gastrointestinala presupusa, p = 0,0001). Incidenta de aparitie a complicatiilor gastrointestinale manifestate clinic, precum perforatie, obstructie sau hemoragie a fost foarte scazuta si fara diferente intre grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranta cardiovasculara – studii de lunga durata la subiecti cu polipi adenomatosi sporadici

Au fost efectuate doua studii cu celecoxib in care au fost inclusi subiecti cu polipi adenomatosi sporadici, adica studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) si studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In studiul APC, a existat o crestere dependenta de doza a criteriului de evaluare final compus privind decesul CV, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (determinat) in cazul administrarii de celecoxib, fata de placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelasi criteriu de evaluare final compus.

In cadrul studiului APC, riscurile relative, comparativ cu placebo, pentru un criteriu de evaluare final compus (determinat), incluzand deces CV, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost de 3,4 (II 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de doua ori pe zi si de 2,8 (II 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi. Procentele cumulate pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671 indivizi) si, respectiv, de 2,5% (17/685 indivizi), comparativ cu 0,9% (6/679 indivizi) pentru placebo. Cresterile observate in ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate in principal de incidenta crescuta a infarctului miocardic.

In studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelasi criteriu de evaluare final compus (determinat) a fost de 1,2 (II 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o data pe zi. Frecventele cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 2,3% (21/933 indivizi) si, respectiv, 1,9% (12/628 indivizi). Incidenta infarctului miocardic (determinat) a fost de 1,0% (9/933 indivizi) pentru celecoxib 400 mg o data pe zi si de 0,6% (4/628 indivizi) pentru placebo.

Datele de la un al treilea studiu de lunga durata, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nu au aratat un risc CV semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi, comparativ placebo. Riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (II 95% 0,61- 2,15) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi. Incidenta infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienti) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si de 1,2% (13/1070 pacienti) pentru placebo.

Evaluarea randomizata prospectiva a sigurantei integrate a Celecoxib fata de Ibuprofen sau Naproxen (PRECISION)

Studiul PRECISION a fost un studiu dublu-orb cu privire la siguranta cardiovasculara la pacientii cu artroza sau poliartrita reumatoida, cu risc crescut de boli cardiovasculare sau avand boli cardiovasculare, care a comparat administrarea de celecoxib (200-400 mg zilnic) cu utilizarea de naproxen (750-1000 mg zilnic) si ibuprofen (1800-2400 mg zilnic). Criteriul principal de evaluare, Colaborarea Cercetarilor Antiplachetare (APTC), a fost un criteriu compus, determinat independent, format din deces cardiovascular (inclusiv moarte prin hemoragie), infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Studiul a fost planificat cu o potenta de 80% pentru evaluarea non-inferioritatii. Tuturor pacientilor din studiul deschis le-a fost prescris esomeprazol (20-40 mg) pentru protectia gastro-intestinala. Pacientilor care luau doze mici de acid acetilsalicilic li s-a permis continuarea tratamentului, la momentul initial, aproape jumatate dintre subiecti erau tratati cu acid acetilsalicilic. Doza medie administrata a fost de 209 ± 37 mg/zi pentru celecoxib, 2045 ± 246 pentru ibuprofen si 852 ± 103 pentru naproxen. In ceea ce priveste criteriul principal de evaluare, celecoxibul, in comparatie fie cu naproxenul, fie cu ibuprofenul, a intrunit toate cele patru cerinte prestabilite de non-inferioritate, vezi Tabelul 2.

Alte criterii secundare si tertiare, testate in mod independent, au inclus rezultate cardiovasculare, gastrointestinale si renale. In plus, a existat un sub-studiu de 4 luni, concentrat pe efectele celor trei medicamente asupra tensiunii arteriale masurate prin monitorizarea ambulatorie (ABPM).

Tabelul 2. Analiza primara a criteriului principal de evaluare compus determinat APTC

Rezultatele au fost in general similare numeric in grupurile de tratament cu celecoxib si comparator pentru criteriile secundare si tertiare si nu au existat, in general, rezultate neasteptate in ceea ce priveste siguranta.

Luate impreuna datele din studiul PRECISION indica faptul ca celecoxibul, la doza cea mai mica aprobata de 100 mg de doua ori pe zi, nu este inferior ibuprofenului administrat in intervalul 600 mg - 800 mg de trei ori pe zi sau naproxenului administrat in intervalul 375 mg - 500 mg de doua ori pe zi, cu privire la efectele adverse cardiovasculare. Riscurile cardiovasculare ale clasei AINS, inclusiv coxibii, sunt dependente de doza, prin urmare, rezultatele pentru celecoxib 200 mg zilnic pentru criteriul final compus cardiovascular nu pot fi extrapolate la schemele terapeutice cu doze mai mari de celecoxib.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitenta cu alimente (mese bogate in grasimi) intarzie absorbtia celecoxibului cu aproximativ 1 ora, determinand un Tmax de aproximativ 4 ore si creste biodisponibilitatea cu aproximativ 20%.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentratiile plasmatice terapeutice, iar medicamentul nu se leaga preferential de eritrocite.

Metabolizare

Metabolizarea celecoxibului este mediata in principal prin intermediul citocromului P450 izoenzima 2C9. In plasma umana au fost identificati trei metaboliti inactivi din punct de vedere al inhibarii COX- 1 sau COX-2, anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzator si glucurono-conjugatul acestuia.

Activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P450 este redusa la indivizii cu polimorfism genetic, cum ar fi homozigoti cu polimorfism CYP2C9*3, fapt care duce la scaderea activitatii enzimatice.

Intr-un studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o data pe zi la voluntari sanatosi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele Cmax si ASC0-24 ale celecoxibului in ziua 7 au fost de aproximativ 4 ori mai mari si, respectiv, de 7 ori mai mari, la subiectii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. In trei studii separate cu doza unica, care au inclus un numar total de 5 subiecti cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC0-24 pentru doza unica a crescut de aproximativ 3 ori, fata de cea observata la metabolizatorii normali. Se estimeaza ca frecventa de aparitie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% intre diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precautie pacientilor care sunt cunoscuti sau suspicionati cu activitate enzimatica lenta de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9, pe baza antecedentelor/experientei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu au fost observate diferente semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului intre persoanele varstnice afro-americane si cele caucaziene.

Concentratiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile varstnice (mai mare de 65 de ani).

Fata de indivizii cu functie hepatica normala, pacientii cu insuficienta hepatica usoara au Cmax mai mare in medie cu 53% si ASC mai mare in medie cu 26%. Valorile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta hepatica moderata au fost de 41% si, respectiv, 146%. Capacitatea metabolica la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata a fost cel mai bine corelata cu valorile albuminemiei. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (cu albumina plasmatica de 25-35 g/l), tratamentul trebuie initiat cu jumatate din doza recomandata. Nu au fost desfasurate studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa (albumina plasmatica mai mic de 25 g/l) si, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienti.

Nu exista suficienta experienta clinica in ceea ce priveste utilizarea celecoxibului in cazul insuficientei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta renala, dar este improbabil ca aceasta sa fie influentata in mod semnificativ. De aceea, se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala. Celecoxibul este contraindicat in cazul insuficientei renale severe.

Eliminare

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai putin de 1% din doza administrata este excretata sub forma neschimbata in urina. Variabilitatea inter-individuala in ceea ce priveste expunerea la celecoxib prezinta un factor de aproximativ 10. In cazul administrarii de doze situate in intervalul dozelor terapeutice, celecoxibul prezinta o farmacocinetica independenta de doza si timp. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 8-12 ore. Concentratia plasmatica la starea de echilibru este atinsa in 5 zile de tratament.

Date preclinice de siguranta
Pe baza studiilor conventionale de toxicitate dupa doze repetate, mutagenicitate sau carcinogenitate, datele de siguranta non-clinice nu au identificat nici un risc potential pentru om, cu exceptia celor deja mentionate la punctele 4.4, 4.6 si 5.1 ale RCP.

Administrat pe cale orala la doze ≥150 mg/kg/zi (aproximativ de 2 ori expunerea la om la doza de 200 mg de doua ori pe zi, masurata pe baza ASC0-24), celecoxibul a determinat o crestere a incidentei defectelor septale ventriculare, un eveniment rar, si modificari fetale, cum sunt coaste sudate, sternebre sudate si sternebre diforme atunci cand a fost utilizat la iepuri in perioada organogenezei. O crestere a incidentei herniilor diafragmatice dependenta de doza a fost observata atunci cand la sobolani s-a administrat oral celecoxib la doze ≥30 mg/kg/zi (aproximativ de 6 ori expunerea la om la doza de 200 mg de 2 ori pe zi, pe baza ASC0-24) in perioada organogenezei. Aceste efecte sunt de

asteptat ca urmare a inhibarii sintezei de prostaglandine. La sobolani, expunerea la celecoxib in timpul dezvoltarii embrionare precoce a rezultat in pierderi pre-implantare si post-implantare, si in reducerea supravietuirii embrio/fetale.

Celecoxibul este excretat in laptele de sobolan. Intr-un studiu peri- si postnatal la sobolan, au fost observate fenomene toxice la pui.

Intr-un studiu de toxicitate cu durata de 2 ani, la sobolanii masculi tratati cu doze mari a fost observata cresterea frecventei trombozei, cu alta localizare decat la nivelul glandei medulosuprarenale.