Indicatii
Mezoteliom pleural malign
ALIMTA in asociere cu cisplatina este indicat in tratamentul pacientilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici
ALIMTA in asociere cu cisplatina este indicat ca tratament de prima linie al cancerului pulmonar altul decat cel cu celule mici local avansat sau metastatic avand o alta histologie decat cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
ALIMTA este indicat ca monoterapie in tratamentul de intretinere in cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decat cel cu celule mici, avand o alta histologie decat cea cu celule predominant scuamoase la pacienti a caror boala nu a progresat imediat dupa chimiotereapia pe baza de platina (vezi pct. 5.1).
ALIMTA este indicat ca monoterapie in tratamentul de linia a doua la pacienti cu cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, avand o alta histologie decat cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze
ALIMTA trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic calificat in utilizarea chimioterapiei anticanceroase.
ALIMTA in asociere cu cisplatina
Doza recomandata de ALIMTA este 500 mg/m2 (aria suprafetei corporale), administrata ca perfuzie intravenoasa in decurs de 10 minute in prima zi a fiecarei cure de 21 zile. Doza recomandata de cisplatina este 75 mg/m2, perfuzata in decurs de doua ore, dupa aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, in prima zi a fiecarui ciclu de 21 zile. Pacientilor trebuie sa li se administreze tratament antiemetic corespunzator si hidratare adecvata inainte si/sau dupa administrarea de cisplatina (vezi, de asemenea si, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatina, pentru recomandari specifice de dozaj).
ALIMTA in monoterapie
La pacientii tratati pentru cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici dupa chimioterapie anterioara, doza de ALIMTA recomandata este 500 mg/m2, administrata ca perfuzie intravenoasa, in decurs de 10 minute, in prima zi a fiecarui ciclu de 21 zile.
Premedicatie
Pentru a reduce incidenta si severitatea reactiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi inainte, in ziua administrarii de premetrexed si o zi dupa aceea. Glucocorticoidul trebuie sa fie administrat in doza echivalenta cu 4 mg dexametazona, administrat oral, de doua ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a scadea toxicitatea, pacientilor tratati cu pemetrexed trebuie sa li se administreze si suplimentare vitaminica (vezi pct. 4.4). Pacientii trebuie sa primeasca zilnic, pe cale orala, acid folic sau un produs cu multivitamine care sa contina acid folic (350 - 1000 micrograme). In cele sapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel putin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie sa continue pe intregul parcurs al terapiei si timp de 21 zile dupa ultima doza de pemetrexed. Pacientilor trebuie, de asemenea, sa li se administreze o doza intramusculara de vitamina B12 (1000 micrograme) in saptamana anterioara primei doze de pemetrexed si o data la fiecare trei cicluri dupa aceasta. Urmatoarele injectii de vitamina B12 se pot administra in aceeasi zi cu pemetrexed.
Monitorizare
Pacientii carora li se administreaza pemetrexed trebuie sa fie monitorizati inaintea fiecarei doze prin hemograma completa, incluzand formula leucocitara (FL) si numaratoarea trombocitelor. Inaintea fiecarei administrari a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea functiei renale si hepatice. Inainte de inceperea fiecarui ciclu al chimioterapiei, pacientii trebuie sa indeplineasca urmatoarele cerinte: numarul absolut de neutrofile (NAN) trebuie sa fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie sa fie ≥ 100.000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie sa fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totala trebuie sa fie ≤ 1,5 ori limita superioara a valorii normale. Fosfataza alcalina (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) si alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie sa fie ≤ 3 ori limita superioara a valorii normale. Fosfataza alcalina, ASAT si ALAT ≤ 5 ori limita superioara a valorii normale sunt acceptabile daca exista diseminare tumorala la nivel hepatic.
Ajustari ale dozei
Ajustarile dozei la inceputul unui nou ciclu trebuie sa se bazeze pe valorile minime ale numaratorilor hematologice sau pe maximul toxicitatii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.
Tratamentul poate fi amanat pentru a permite suficient timp de recuperare. In functie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 si 3, care se aplica pentru ALIMTA utilizata in monoterapie sau in asociere cu cisplatina.
| Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru ALIMTA (in monoterapie sau in asociere) si cisplatina – toxicitate hematologica | |
| NAN minim < 500/mm3 si trombocite minime≥ 50000/mm3 | 75 % din doza anterioara (atat pentru ALIMTA cat si pentru cisplatina). |
| Numarul minim de trombocite <50000/mm3 indiferent de NAN minim | 75 % din doza anterioara (atat pentru ALIMTA cat si pentru cisplatina). |
| Numarul minim de trombocite <50000/mm3 insotit de sangerarea, indiferent de NAN minim | 50 % din doza anterioara (atat pentru ALIMTA cat si pentru cisplatina). |
aAcest criteriu semnifica o saangerare de grad ≥ 2 conform definitiei standard din Criteriile de Toxicitate Comuna ale Institutului National al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
Daca pacientul dezvolta toxicitate non-hematologica de grad ≥ 3 (excluzand neurotoxicitatea), ALIMTA trebuie intrerupta pana la revenirea la o valoare mai mica sau egala cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat in conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
| Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru ALIMTA (in monoterapie sau in asociere) si cisplatina - toxicitate non-hematologica a,b | ||
| Doza de ALIMTA (mg/m2) | Doza de cisplatina (mg/m2) | |
| Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu exceptia mucozitei | 75 % din doza anterioara | 75 % din doza anterioara |
| Orice diaree care necesita spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4. | 75 % din doza anterioara | 75 % din doza anterioara |
| Mucozita de grad 3 sau 4 | 50 % din doza anterioara | 100 % din doza anterioara |
a Conform criteriilor de Toxicitate Tomuna ale Institutului National al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
b Excluzand neurotoxicitatea
In cazul neurotoxicitatii, ajustarea recomandata a dozei de ALIMTA si de cisplatina este prezentata in Tabelul 3. Pacientii trebuie sa intrerupa terapia daca se observa neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
| Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru ALIMTA (in monoterapie sau in asociere) si cisplatina - neurotoxicitate | ||
| Gradul CTCa | Doza de ALIMTA (mg/m2) | Doza de cisplatina (mg/m2) |
| 0 - 1 | 100 % din doza anterioara | 100 % din doza anterioara |
| 2 | 100 % din doza anterioara | 50 % din doza anterioara |
a Criteriile de Toxicitate Comuna ale Institutului National al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu ALIMTA trebuie intrerupt dupa 2 scaderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologica sau nehematologica de grad 3 sau 4, sau imediat, daca se observa neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
In studiile clinice, nu au existat date care sa sugereze ca pacientii in varsta de 65 ani sau mai mult prezinta risc crescut de reactii adverse in comparatie cu pacientii cu varsta mai mica de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustari ale dozelor decat cele recomandate pentru toti pacientii.
Copii si adolescenti
ALIMTA nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatiile de mezoteliom pleural malign si cancer bronhopulmonar fara celule mici.
Pacienti cu insuficienta renala (formula standard cockcroft si gault sau rata filtrarii glomerulare masurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)
Pemetrexed se elimina in principal nemodificat, prin excretie renala. In studiile clinice, pacientii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustari ale dozei decat cele recomandate pentru toti pacientii. La pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizarii pemetrexed sunt insuficiente; in consecinta, in aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu au fost identificate relatii intre ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totala si farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacientii cu insuficienta hepatica, cum ar fi bilirubina
mai mare de 1,5 ori limita superioara a valorii normale si/sau transaminaze mai mare de 3,0 ori limita superioara a valorii normale (in cazul absentei metastazelor hepatice) sau mai mare de 5,0 ori limita superioara a valorii normale (in cazul prezentei metastazelor hepatice) nu au fost studiati in mod specific.
Mod de administrare
ALIMTA este pentru administrare intravenoasa. ALIMTA trebuie administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de peste 10 minute, in prima zi a fiecarui ciclu de 21 de zile.
Pentru precautii necesare in vederea manipularii sau administrarii ALIMTA si pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea ALIMTA inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Alaptare (vezi pct.4.6).
Vaccinarea concomitenta cu vaccin impotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Pemetrexed poate sa deprime functia maduvei osoase, cu manifestari ca: neutropenie, trombocitopenie si anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacientii trebuie monitorizati pentru mielosupresie in cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacientilor pana cand numarul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numarul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scaderile dozei pentru curele ulterioare se bazeaza pe cea mai mica valoare a NAN si a numarului de trombocite si pe toxicitatea non-hematologica maxima observate in ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci cand a fost administrata suplimentarea vitaminica reprezentata de acid folic si vitamina B12 s-au raportat toxicitate mai scazuta si reducerea toxicitatii hematologice si non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrila si infectia cu neutropenie de grad 3/4. In consecinta, toti pacientii tratati cu pemetrexed trebuie sa fie instruiti sa-si administreze acid folic si vitamina B12, ca masura profilactica de reducere a toxicitatii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacientii care nu au fost pretratati cu un glucocorticoid, s-au raportat reactii cutanate. Pretratamentul cu dexametazona (sau un echivalent) poate sa reduca incidenta si severitatea reactiilor cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un numar insuficient de pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. In consecinta, nu este recomandata utilizarea pemetrexed la pacientii cu clearance al creatininei
mai mic de 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei de la 45 pana la 79 ml/min) trebuie sa evite sa ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul si acidul acetilsalicilic (mai mare de 1,3 g pe zi) timp de 2 zile inainte, in ziua administrarii de premetrexed si timp de 2 zile dupa aceea (vezi pct. 4.5).
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de injumatatire plasmatica lung trebuie intrerupta timp de cel putin 5 zile inainte, in ziua administrarii de premetrexed si cel putin 2 zile dupa aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienta renala acuta, au fost raportate la pemetrexed atat in monoterapie cat si in asociere cu alti agenti chimioterapeutici. Multi dintre pacientii la care au aparut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzand deshidratare sau hipertensiune arteriala sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen si necroza tubulara renala au fost raportate, de asemenea, in timpul perioadei dupa punerea pe piata, in cazul utilizarii de pemetrexed in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.
Majoritatea acestor evenimente s-au remis dupa oprirea utilizarii pemetrexed. Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfunctiei renale si semnelor si simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).
Efectul pemetrexed asupra colectiilor lichidiene, cum ar fi revarsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de faza II, efectuat la 31 de pacienti cu tumori solide si colectii lichidiene stabile, a aratat ca nu este nicio diferenta intre concentratiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, in comparatie cu pacientii care nu prezinta colectii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colectii lichidiene inainte de administrarea pemetrexed trebuie luata in considerare, dar poate sa nu fie necesara.
Datorita toxicitatii gastro-intestinale a pemetrexed administrat in asociere cu cisplatina a fost observata deshidratare severa. In consecinta, pacientilor trebuie sa li se administreze tratament antiemetic adecvat si hidratare corespunzatoare inainte de si/sau dupa administrarea tratamentului.
In cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzand infarctul miocardic si evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai putin frecvent si s-au produs de obicei atunci cand pemetrexed a fost administrat in asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai multi dintre pacientii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenti (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventa la pacientii cu cancer. In consecinta, nu se recomanda utilizarea concomitenta a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice daunatoare. Barbatii maturi din punct de vedere sexual sunt sfatuiti sa nu procreeze in cursul tratamentului si timp de pana la 3 luni dupa acesta. Sunt recomandate masuri contraceptive sau abstinenta. Datorita posibilitatii ca tratamentul cu pemetrexed sa determine infertilitate ireversibila, barbatii sunt sfatuiti sa solicite consiliere privind conservarea de sperma inainte de inceperea tratamentului.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze contraceptie eficienta in timpul tratamentului cu pemetrexed si timp de 6 luni dupa terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonita de iradiere la pacienti care au facut radioterapie inaintea, in timpul sau dupa tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordata o atentie speciala acestor pacienti si este necesara precautie in utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacientii care au efectuat radioterapie cu cateva saptamani sau ani inainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reaparitie a leziunilor post-iradiere.
Excipienti
ALIMTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica, practic "nu contine sodiu".
ALIMTA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila
Acest medicament contine sodiu 54 mg per flacon, echivalent cu 2,7 % din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Interactiuni
Pemetrexed se elimina in principal nemodificat pe cale renala, prin secretie tubulara si in mai mica masura prin filtrare glomerulara. Administrarea concomitenta a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansa, compusi cu platina, ciclosporina) pot determina intarzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenta. Daca este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitenta a altor substante secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilina) poate determina intarzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie facuta cu prudenta. Daca este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul mai mare de 1600 mg/zi) si acidul acetilsalicilic in doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot sa scada eliminarea pemetrexed si, in consecinta, sa creasca frecventa reactiilor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesara prudenta atunci cand se administreaza doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic in doze mai mari, in asociere cu pemetrexed.
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitenta de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic in doze mai mari trebuie evitata timp de 2 zile inainte, in ziua administrarii de pemetrexed si 2 zile dupa aceea (vezi pct. 4.4).
In absenta datelor cu privire la interactiunea potentiala cu AINS cu timp de injumatatire plasmatica mai indelungat, ca piroxicam si rofecoxib, administrarea lor concomitenta cu pemetrexed, la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, trebuie intreruptatimp de cel putin 5 zile inainte, in ziua si cel putin 2 zile dupa administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Daca este necesara administrarea concomitenta de AINS, pacientii trebuie monitorizati atent pentru toxicitate, in special mielosupresie si toxicitate gastrointestinala.
Pemetrexed sufera o metabolizare hepatica limitata. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arata ca nu se prevede determinarea de catre pemetrexed a unei inhibitii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 si CYP1A2.
Interactiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Datorita riscului trombotic crescut la pacientii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventa. Variabilitatea intra-individuala mare a statusului coagularii in cursul bolilor si posibilitatea interactiunilor dintre anticoagulantele orale si chimioterapia anticanceroasa necesita o intensificare a
monitorizarii INR (International Normalised Ratio), daca se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitenta contraindicata: vaccinul impotriva febrei galbene - risc de boala vaccinala generalizata letala (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitenta nerecomandata: vaccinuri vii atenuate (cu exceptia celui impotriva febrei galbene, la care este contraindicata utilizarea concomitenta) - risc de boala sistemica, posibil letala. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de baza. Se va utiliza un vaccin inactivat, daca este disponibil (poliomielita) (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei si barbati
Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile de varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu pemetrexed si timp de pana la 6 luni dupa acesta.
Barbatii maturi din punct de vedere sexual sunt sfatuiti sa foloseasca metode contraceptive eficace si sa nu procreeze in cursul tratamentului si timp de pana la 3 luni dupa acesta.
Sarcina
Nu exista date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspecteaza ca, la fel ca alti antimetaboliti, pemetrexed determina malformatii congenitale grave atunci cand este administrat in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat in cursul sarcinii cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar, dupa luarea atenta in considerare a necesitatilor mamei si a riscului pentru fat (vezi pct. 4.4).
Alaptarea
Nu se cunoaste daca pemetrexed se excreta in laptele uman iar reactiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. In cursul terapiei cu pemetrexed alaptarea trebuie intrerupta (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilitatii ca tratamentul cu pemetrexed sa produca infertilitate ireversibila, barbatii sunt sfatuiti sa solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de sperma, inainte de inceperea tratamentului.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat ca pemetrexed poate sa determine oboseala. In consecinta, pacientii trebuie avertizati sa nu conduca autovehicule sau sa foloseasca utilaje daca apare aceasta reactie.
Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atat in monoterapie, cat si in asociere, sunt: supresia medulara, manifestata prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie si toxicitatea gastrointestinala, manifestata prin anorexie, greata, varsaturi, diaree, constipatie, faringita, mucozita si stomatita. Alte reactii adverse includ toxicitatea renala, cresterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanata, infectia/sepsis-ul si neuropatia. Rar, s-au inregistrat sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.
Prezentarea tabelara a reactiilor adverse
Tabelul numarul 4 prezinta reactiile adverse indiferent de relatia de cauzalitate asociata cu administrarea pemetrexed fie in monoterapie sau in asociere cu cisplatina in studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN si PARAMOUNT) si din raportarile de dupa punerea pe piata.
Reactiile adverse sunt enumerate conform clasificarii MedDRA, pe aparate, sisteme si organe. Categoria de frecventa corespunzatoare pentru fiecare RAM se bazeaza pe urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1 /10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabelul 4. Frecventa reactiilor adverse de orice grad indiferent de relatia de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (ALIMTA comparativ cu Docetaxel), JMDB (ALIMTA si Cisplatina comparativ cu GEMZAR si Cisplatina, JMCH (ALIMTA plus Cisplatina comparativ cu Cisplatina), JMEN si PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportiva optima comparativ cu Placebo plus terapie suportiva optima si din perioada de dupa punerea pe piata.
| Aparate, sisteme si organe (MedDRA) | Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Infectii si infestări | Infectiea Faringita | Sepsisb | Dermo- hipodermita | |||
| Tulburari hematologice si limfatice | Neutropenie Leucopenie Scaderea hemoglobi- nemiei | Neutropenie febrile Scaderea numărului de trombocite | Pancitopenie | Anemie hemolitica autoimuna | ||
| Tulburari ale sistemului imun | Reactie alergica/ hipersensibilitate | Soc anafilactic | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Deshidratare | |||||
| Tulburari ale sistemului nervos | Tulburari ale gustului Neuropatie periferica motorie Neuropatie periferica senzitiva Ameteala | Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene | ||||
| Tulburari oculare | Conjunctivita Ochi uscati Secretie lacrimala crescuta Keratoconjuctivita uscata Edem periorbital Afectare a suprafetei oculare | |||||
| Tulburari cardiace | Insuficienta cardiaca Aritmie | Angina pectorala Infarct miocardic Boala coronariana Aritmie supraventriculara | ||||
| Tulburari vasculare | Ischemie perifericac | |||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Embolie pulmonara Pneumonie interstitialabd | |||||
| Tulburari gastro- intestinale | Stomatita Anorexie Varsaturi Diareea Greata | Dispepsie Constipatie Durere abdominala | Hemoragie rectala Hemoragie gastrointestinala Perforatie intestinala Esofagita Colita e | |||
| Tulburari hepatobiliare | Crestere a valorilor ALT (GPT) Crestere a valorilorAST (GOT) | Hepatita | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie Descuamare | Hiperpigmentare Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie | Eritem | Sindrom Stevens- Johnsonb Necroliza epidermica toxicab Pemfigus Dermatita buloasa Epidermoliza buloasa dobandita Edem eritematosf Pseudocelulita Dermatita Eczema Prurit | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Clearance al creatininei scazut Crestere a creatinineie | Insuficienta renala Scaderea ratei de filtrare glomerulara | Diabetul insipid nefroge nNecroza tubulararenala | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Fatigabilitate | Febra Durere EdemDureri toracice Inflamatia mucoaselor | ||||
| Investigatii diagnostice | Crestere a gama-glutamiltransferazei | |||||
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | Esofagita de iradiere Pneumonita de iradiere | Fenomen,,recall” |
a cu sau fără neutropenie
a cu sau fara neutropenie
b letala, in unele cazuri
c conducand uneori la necrozarea extremitatilor
d cu insuficienta respiratorie
e observata doar in asocierea cu cisplatina
f in principal ale membrelor superioare
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozita, polineuropatie senzoriala si eruptie cutanata. Complicatiile anticipate ale supradozajului includ supresia maduvei osoase manifestata prin neutropenie, trombocitopenie si anemie. In plus, se pot intalni infectie cu sau fara febra, diaree si/sau mucozita. In cazul in care se suspecteaza supradozaj, pacientii trebuie monitorizati prin hemoleucograma si trebuie sa li se administreze terapie de sustinere dupa cum este necesar. In managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luata in considerare utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
ALIMTA (pemetrexed) este un medicament anticanceros, anti-folat multi-tinta, care actioneaza prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esentiale pentru replicarea celulara.
Studiile in vitro au aratat ca pemetrexed se comporta ca un antifolat multi-tinta prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) si glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice si purinice. Pemetrexed este transportat in celula atat de purtatorul de folat redus cat si de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leaga folatii. Odata ajuns in celula, pemetrexed este rapid si eficient transformat in forme poliglutamat de catre enzima folil-poliglutamat-sintetaza.
Formele poliglutamat sunt retinute in celule si sunt inhibitori chiar mai potenti ai TS si GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp si de concentratie care are loc in celulele tumorale si, intr-o masura mai mica, in tesuturile normale. Metabolitii poliglutamati au un timp crescut de injumatatire intracelulara, ceea ce are ca rezulat actiunea prelungita a medicamentului in celulele maligne.
Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ALIMTA la toate subgrupele de copii si adolescenti, in indicatiile aprobate (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea clinica
Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu ALIMTA plus cisplatina versus cisplatina la pacienti cu mezoteliom pleural malign fara chimioterapie anterioara, a aratat ca pacientii tratati cu ALIMTA si cisplatina au avut un avantaj in supravietuirea mediana de 2,8 luni, semnificativ clinic, fata de pacientii carora nu li s-a administrat decat cisplatina.
In timpul studiului, in tratamentul pacientilor a fost introdusa suplimentarea cu doze mici de acid folic si vitamina B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primara a acestui studiu a fost efectuata la populatia reprezentata de toti pacientii repartizati aleator intr-unul din bratele de tratament carora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizati si tratati). S-a efectuat o analiza de subgrup la pacientii carora li s-a administrat suplimentare cu acid folic si vitamina B12 pe intregul parcurs al studiului (pacienti cu suplimentare completa). Rezultatele acestor analize ale eficacitatii sunt prezentate in rezumat in tabelul de mai jos:
Tabelul 5. Eficacitatea ALIMTA plus cisplatina comparativ cu cisplatina in mezotelioamele pleurale maligne
| Pacienti randomizati si tratati | Pacienti cu suplimentare completa | |||
| Parametrul de eficacitate | ALIMTA/ cisplatina (N=226) | Cisplatina (N=222) | ALIMTA/ cisplatina (N=168) | Cisplatina (N=163) |
| Supravietuirea generala mediana (luni) (IÎ 95%) | 12,1(10,0 – 14,4) | 9,3(7,8 – 10,7) | 13,3(11,4 – 14,9) | 10,0(8,4 – 11,9) |
| Valoarea p Log Ranka | 0,020 | 0,051 | ||
| Timpul median pana la progresia tumorii (luni)(IÎ 95%) | 5,7(4,9 – 6,5) | 3,9(2,8 – 4,4) | 6,1(5,3 – 7,0) | 3,9(2,8 – 4,5) |
| Valoarea p Log Rank a | 0,001 | 0,008 | ||
| Timpul pana la esecul tratamentului (luni)(IÎ95%) | 4,5(3,9 – 4,9) | 2,7(2,1 – 2,9) | 4,7(4,3 – 5,6) | 2,7(2,2 – 3,1) |
| Valoarea p Log Rank a | 0,001 | 0,001 | ||
| Rata generala de raspuns b(IÎ 95%) | 41,3%(34,8 – 48,1) | 16,7%(12,0 – 22,2) | 45,5 %(37,8 – 53,4) | 19,6 %(13,8 – 26,6) |
| Valoarea p, testul exact Fisher a | < 0,001 | < 0,001 | ||
Prescurtare: II= interval de incredere
a valoarea p se refera la comparatia dintre bratele de tratament.
b In bratul cu ALIMTA/cisplatina, randomizati si tratati (N = 225) si cu suplimentare completa (N = 167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativa statistic a simptomelor relevante clinic (durere si dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign in bratul de tratament cu ALIMTA/cisplatina (212 pacienti) versus bratul de tratament cu cisplatina in monoterapie (218 pacienti). Au fost observate, de asemenea, diferente semnificative statistic intre testele functiei pulmonare. Separarea dintre bratele de tratament a fost realizata de ameliorarea functiei pulmonare in grupa ALIMTA/cisplatina si de deteriorarea in timp a functiei pulmonare in bratul de control.
Exista date limitate la pacienti cu mezoteliom pleural malign tratati cu ALIMTA in monoterapie. ALIMTA in doza de 500 mg/m2 a fost studiata in monoterapie la 64 pacienti fara chimioterapie anterioara cu mezoteliom pleural malign. Rata generala de raspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al ALIMTA versus docetaxel la pacientii cu NSCLC (cancer pulmonar fara celule mici) local avansat sau metastazat, dupa chimioterapie anterioara, a evidentiat timpi de supravietuire mediani de 8,3 luni la pacientii tratati cu ALIMTA (populatia de tratat, n = 283) si de 7,9 luni la pacientii tratati cu docetaxel (populatia de tratat, n = 288). Chimioterapia anterioara nu a inclus ALIMTA. O analiza a impactului histologiei NSCLC asupra supravietuirii generale a fost in favoarea ALIMTA fata de docetaxel pentru alte histologii decat cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 fata de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; II 95%=0,61- 1,00, p=0,047) si a fost in favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasa (n=172, 6,2 fata de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; II 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferente relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranta al ALIMTA in cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de faza 3, sugereaza ca datele de eficacitate (supravietuire generala, supravietuire fara progresie) pentru pemetrexed sunt similare intre pacientii tratati anterior cu docetaxel (n=41) si pacientii care nu au fost tratati anterior cu docetaxel (n=540).
Tabelul 6. Eficacitatea ALIMTA comparativ cu docetaxel la populatia ITT de tratat cu NSCLC
| ALIMTA | Docetaxel | |
| Timpul de supravietuire (luni) | (n= 283) | (n= 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0 – 9,4) | (6,3 – 9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82 – 1,20) | ||
| 0,226 | ||
| Supravietuirea fara progresie (luni) | (n= 283) | (n= 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Timpul pana la esecul tratamentului (TET - luni) | (n= 283) | (n= 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
| Raspunsul (nr. calificati pt. evaluarea | (n= 264) | (n= 274) |
| raspunsului) | ||
| 9,1 (5,9 – 13,2) | 8,8 (5,7 – 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
- Mediana (luni)
- II 95% al medianei
- RR
- II 95% al RR
- Valoarea p de non-inferioritate (RR)
- Mediana
- RR (II 95%)
- Mediana
- RR (II 95%)
- Rata de raspuns (%) (II 95%)
- Boala stabila (%)
- Prescurtari: II = interval de incredere; RR = risc relativ; ITT = intentie de tratament (intention to treat); n = marimea totala a populatiei.
NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 care a evaluat ALIMTA plus cisplatina fata de gemcitabina plus cisplatina la pacienti cu cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost tratati anterior cu chimioterapice, a demonstrat ca ALIMTA plus cisplatina (populatia in intentie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare si a avut o eficacitate similara gemcitabinei plus cisplatina (ITT n=863) asupra supravietuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; II 95% 0,84-1,05). Toti pacientii inclusi in acest studiu au avut un status al performantei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacitatii primare s-a bazat pe populatia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilitatii criteriilor finale de evaluare a eficacitatii pentru populatia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacitatii utilizand populatia PQ sunt concordante cu analizele pentru populatia ITT si sustin non-inferioritatea asocierii AC fata de GC.
Supravietuirea fara progresie (SFP) si rata generala de raspuns au fost similare intre bratele de tratament: SFP mediana a fost de 4,8 luni pentru ALIMTA plus cisplatina fata de 5,1 luni pentru gemcitabina plus cisplatina (risc relativ ajustat 1,04; II 95% 0,94-1,15) si rata generala de raspuns a fost 30,6% (II 95% 27,3-33,9) pentru ALIMTA plus cisplatina fata de 28,2% (II 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabina plus cisplatina. Datele de SFP au fost confirmate partial de catre o evaluare independenta (400 din 1725 pacienti au fost selectati aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravietuirii generale a demonstrat diferente semnificative statistic asupra supravietuirii in functie de bratul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Tabelul 7. Eficacitatea ALIMTA + cisplatina comprativ cu gemcitabina + cisplatina in tratamentul de prima linie al cancerului pulmonar fara celule mici – Populatia ITT si subgrupurile histologice
| Populatia ITT si subgrupurile histologice | Supravietuirea generala mediana in luni (IÎ 95%) | Risc relativ ajustat (RR) | Superiori- tatea | |||
| ALIMTA + cisplatina | Gemcitabina + cisplatina | (IÎ 95%) | valorii p | |||
| Populatia ITT (N = 1725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N=862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N=863 | 0,94 a(0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Adenocarcinom | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| (N=847) | (10,7 – 13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71–0,99) | |||
| Celule mari | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| (N=153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Altele | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Celule | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| scuamoase | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00–1,51) | |||
| (N=473) | ||||||
Prescurtari: II = interval de incredere; ITT = intentie de tratament; N = numar total de pacienti. aNon-inferioritate semnificativa statistic, cu intregul interval de incredere pentru RR mult sub
marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p mai mic de .001).
Curba Kaplan Meier a supravietuirii generale in functie de tipul histologic
Nu au fost observate diferente relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranta al ALIMTA plus cisplatina in cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacientii tratati cu ALIMTA si cisplatina au necesitat mai putine transfuzii (16,4% fata de 28,9%, p mai mic de 0.001), transfuzii de masa eritrocitara (16,1% fata de 27,3%, p mai mic de .001) si transfuzii de masa trombocitara (1,8% fata de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacientii au necesitat mai putine administrari de eritropoetina/darbepoetina (10,4% fata de 18,1%, p mai mic de .001), G-CSF/GM-CSF (3,1% fata de 6,1%, p=0,004) si preparate pe baza de fier (4,3% fata 7,0%, p=0,021).
NSCLC, tratamentul de intretinere
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea si siguranta tratamentului de intretinere cu ALIMTA plus cel mai bun tratament de sustinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienti cu cancer pulmonar fara celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a caror afectiune nu a progresat dupa 4 cicluri de tratament cu dublete de prima linie continand cisplatina sau carboplatina in asociere cu gemcitabina, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de prima linie cu dublet continand ALIMTA. Toti pacientii inclusi in acest studiu au avut un status al performantei ECOG de 0 sau 1. Pacientii au primit tratamentul de intretinere pana cand s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea si siguranta au fost determinate dupa finalizarea tratamentului de prima linie (de inductie), de la momentul randomizarii. Pacientii au primit tratament de intretinere cu ALIMTA pentru o perioada mediana de 5 cicluri si cu placebo pentru o perioada de 3,5 cicluri. Un numar total de 213 pacienti (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament si 103 pacienti (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu ALIMTA.
Studiul si-a atins obiectivul primar si a demonstrat o imbunatatire semnificativa a SFP in grupul tratat cu ALIMTA fata de cel tratat cu placebo (n = 581, populatie supusa unei evaluari independente; durata mediana 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, II 95%: 0,49-0,73, p mai mic de 0,00001). Evaluarea independenta a examinarilor computer-tomograf ale pacientilor a confirmat datele obtinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediana a OS (overall survival, supravietuire generala) pentru populatia generala (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru bratul de studiu cu ALIMTA si de 10,3 luni pentru bratul cu placebo, risc relativ = 0,79 (II 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).
In concordanta cu alte studii cu ALIMTA, in studiul JMEN s-a observat o diferenta in eficacitate in functie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacientii cu NSCLC cu histologie celulara predominant scuamoasa (n = 430, populatie evaluata independent) valoarea mediana a SFP a fost de 4,4 luni pentru bratul cu ALIMTA si de 1,8 luni pentru bratul cu placebo, risc relativ = 0,47, II 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediana a supravietuirii generale (OS) la pacientii cu NSCLC altul decat cel cu histologie celulara predominant scuamoasa (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru bratul cu ALIMTA si de 10,3 luni pentru bratul cu placebo, risc relativ = 0,70, II 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediana a supravietuirii generale (OS), incluzand faza de inductie, la pacientii cu NSCLC altul decat cel cu histologie celulara predominant scuamoasa a fost de 18,6 luni pentru bratul pe ALIMTA si de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, II 95%: 0,56-0,88, p=0,002).
Rezultatele pe SFP si OS la pacientii cu histologie celulara scuamoasa a sugerat ca ALIMTA nu are nici un avantaj fata de placebo.
Nu s-au observat diferente relevante clinic ale profilului de siguranta al ALIMTA in cadul subtipurilor histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravietuirii fara progresie a bolii (SFP) si a supravietuirii generale ALIMTA fata de placebo la pacienti cu NSCLC altul decat cel cu histologie celulara predominant scuamoasa:
Supravietuire fara progresia bolii Supravietuire generala
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de faza 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea si siguranta tratamentului de intretinere prin continuare cu ALIMTA plus cea mai buna asistenta suportiva (n=359) cu placebo plus cea mai buna asistenta suportiva (n=180) la pacienti cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decat cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat dupa 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:ALIMTA cu cisplatina. Din 939 de pacienti tratati cu ALIMTA in asociere cu inductie cu cisplatina, 539 de pacienti au fost repartizati randomizat sa li se administreze tratamentul de intretinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacientii repartizati randomizat 44,9 % au avut un raspuns complet /partial si 51,9 % au inregistrat boala stabila ca raspuns la tratamentul cu ALIMTA si cisplatina. Pacientii repartizati randomizat la tratamentul de intretinere a fost necesar sa fi avut un status al performantei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la initierea tratamentului cu ALIMTA in asociere cu inductie cu cisplatina pana la inceperea tratamentului de intretinere a fost de 2,96 luni atat pe bratul pemetrexed cat si pe bratul tratat cu placebo. Pacientii repartizati randomizat au primit tratament de intretinere pana la progresia bolii. Eficacitatea si siguranta au fost masurate de la momentul repartizarii randomizate, adica dupa finalizarea tratamentului de prima linie (inductie).Pacientii carora li s-au administrat, in medie, 4 cicluri de tratament de intretinere cu ALIMTA si 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienti (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de intretinere cu ALIMTA reprezentand cel putin 10 cicluri totale de ALIMTA.
Studiul a indeplinit obiectivul primar si a aratat o imbunatatire semnificativa statistic a SFP pe bratul cu ALIMTA fata de bratul cu placebo (n= 472, populatie revizuita independent ; respectiv mediana la 3,9 si 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independenta a tomografiilor pacientilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP facuta de investigatori. La pacientii repartizati randomizat, SFP medie evaluata de investigator, masurata de la inceperea tratamentului de prima linie constand in inductie cu ALIMTA plus cisplatina, a fost de 6,9 luni pentru bratul cu ALIMTA si 5,6 luni pentru bratul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).
Ulterior inductiei prin asociere ALIMTA cu cisplatina (4 cicluri), tratamentul cu ALIMTA a fost statistic superior fata de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravietuirii, 28,7% dintre pacientii din grupul tratat cu ALIMTA fata de 21,7% in grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu ALIMTA a fost coerent pe plan intern in subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reactia la inductie, ECOG PS, statutul de fumator sau nefumator, sex, histologie si varsta) si similar cu cel observat in analizele neajustate SG si SFP. Ratele de supravietuire de 1 an si 2 ani pentru pacientii tratati cu ALIMTA au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% si 21 % pentru pacientii la care s-a administrat placebo. De la inceputul terapiei de inductie de prima linie cu ALIMTA si cisplatina, mediana SG a pacientilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu ALIMTA si 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienti la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru ALIMTA si 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT:Analiza Kaplan Meier a supravietuirii fara progresie (SFP) si a Supravietuirii Generale (SG) la continuarea ALIMTA in mentinere fata de placebo la pacienti cu NSCLC altul decat cu histologie predominant scuamoasa (masurata de la randomizare). Supravietuire fara progresie Supravietuire Generala
Pemetrexed
_ _ _ Placebo 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Pemetrexed Placebo
1.0
Probabilitate Supravietuire
0.9
Probabilitate SFP
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
PFS Probability
0.2
0.1
0.0
0 3 6 9 12 15
m
Timpul SFP (luni)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Timpul Supravietuire Generala (luni)
Profilurile de siguranta in tratamentul de intretinere cu ALIMTA din cele doua studii JMEN si PARAMOUNT au fost similare.
Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale pemetrexed dupa administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 pacienti cu cancer cu diferite tumori solide, in doze de la 0,2 la 838 mg/m2, perfuzate in decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distributie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arata ca pemetrexed se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectata considerabil in cazul insuficientei renale de diferite grade. Pemetrexed sufera o metabolizare hepatica limitata. Pemetrexed se elimina in principal prin urina, 70 % - 90 % din doza administrata regasindu-se fara modificari in urina in primele 24 ore dupa administrare. Studiile in vitro au aratat ca pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter 3” -
transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este 3,5 ore la pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuala a clearance-ului este moderata, 19,3 %.
Expunerea sistemica totala la pemetrexed (ASC) si concentratia plasmatica maxima cresc proportional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constanta de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietatile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influentate de administrarea concomitenta de cisplatina. Suplimentarea orala cu acid folic si intramusculara cu vitamina B12 nu afecteaza farmacocinetica pemetrexed.
Date preclinice de siguranta
Administrarea pemetrexed la femele gestante de soarece a determinat viabilitate fetala scazuta, greutate fetala scazuta, osificare incompleta a unor structuri scheletale si despicatura de palat dur.
Administrarea pemetrexed la soareci masculi a determinat toxicitate asupra functiei de reproducere caracterizata prin rata redusa a fertilitatii si atrofie testiculara. Intr-un studiu de administrare timp de 9