Alkeran 2mg, 25 comprimate filmate, Aspen Pharmacare

Indicatii
Comprimatele Alkeran sunt indicate pentru tratamentul:

• mieloamelor multiple;
• adenocarcinoamelor ovariene in stadiu avansat.

Comprimatele Alkeran pot fi utilizate pentru tratamentul:

• carcinoamelor mamare: melfalan fie in monoterapie, fie in asociere cu alte medicamente, are efect terapeutic semnificativ la pacientii suferind de carcinom mamar in stadiu avansat;
• policitemiei rubra vera.

Dozaj
Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresiv, sunt esentiale hemoleucogramele frecvente efectuate in timpul terapiei, iar administrarea trebuie amanata sau dozele trebuie ajustate daca este necesar (vezi pct. 4.4).

Evenimente tromboembolice

S-a raportat un risc crescut de tromboembolism venos in cazul asocierii melfalanului cu lenalidomida si prednison sau in asociere cu talidomida si prednison sau cu dexametazona.

Tromboprofilaxia trebuie administrata cel putin in primele 5 luni de tratament, in special la pacienti cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia de a lua masuri profilactice antitrombotice trebuie sa fie luata dupa o evaluare atenta a factorilor de risc subiacenti individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Daca pacientul prezinta evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie inceputa terapia anticoagulanta standard. Dupa ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant si toate complicatiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu melfalan in combinatie cu lenalidomida si prednison sau talidomida si prednison sau dexametazona poate fi reinceput cu doza initiala, insa numai dupa efectuarea unei evaluari a riscurilor si beneficiilor.

Pacientul trebuie sa continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu melfalan. Doze

Adulti

Doza orala uzuala este de 0,15 mg/kg greutate corporala si zi in doze impartite in 4 zile si repetate la intervale de 6 saptamani. S-au folosit totusi numeroase scheme de administrare si trebuie sa fie consultata literatura stiintifica pentru detalii.

Administrarea de Alkeran oral in asociere cu prednison poate fi mai eficienta decat monoterapia cu Alkeran. Asocierea este de obicei administrata cu intermitente.

Prelungirea tratamentului peste un an la pacientii care raspund la tratament nu pare sa imbunatateasca rezultatele terapeutice.

Adenocarcinom ovarian in stadiu avansat

O schema de administrare uzuala este de 0,2 mg/kg greutate corporala si zi, administrate oral timp de 5 zile. Aceasta se repeta la intervale de 4-8 saptamani sau de indata ce hemoleucograma sangelui periferic a revenit la valori normale.

Carcinom mamar

Melfalanul se administreaza oral in doza de 0,15 mg/kg greutate corporala sau 6 mg/m2 aria suprafetei corporale si zi, timp de 5 zile, repetata la intervale de 6 saptamani. Doza a fost redusa daca s-a observat toxicitate la nivelul maduvei osoase.

Policitemie rubra vera

Pentru inducerea remisiunii se administreaza doze de 6-10 mg zilnic timp de 5-7 zile, dupa care se administreaza 2-4 mg pe zi pana cand se obtine un control satisfacator asupra bolii. Pentru tratamentul de intretinere se administreaza o doza de 2-6 mg o data pe saptamana.

Datorita riscului de mielosupresie severa in cazul administrarii continue de melfalan, este esentiala efectuarea frecventa a hemoleucogramelor in timpul terapiei, cu ajustarea dozelor sau pauzelor in timpul tratamentului, dupa cum este cazul, pentru mentinerea controlului hematologic.

Copii si adolescenti

Melfalanul, la nivelul conventional de administrare a dozelor, este rareori indicat la copii, si nu exista o doza recomandata la copii.

Varstnici

Desi melfalanul este utilizat frecvent la nivelul conventional de administrare a dozelor la persoanele varstnice, nu exista informatii specifice privind administrarea sa la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta renala

Clearance-ul melfalanului, desi variabil, poate fi redus in cazul insuficientei renale (vezi pct. 4.4). Desi datele farmacocinetice disponibile nu justifica recomandarea absoluta de reducere a dozelor administrate de Alkeran comprimate la pacientii care sufera de insuficienta renala, este prudent sa se foloseasca initial doze reduse pana cand se stabileste toleranta.

Mod de administrare

Administrarea orala la adulti. Absorbtia Alkeran dupa administrarea orala este variabila. Poate fi necesara cresterea atenta a dozei pana cand se observa mielosupresia, pentru a asigura atingerea concentratiilor cu potential terapeutic.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Alaptarea.

Atentionari
Melfalan este un medicament activ citotoxic care trebuie prescris numai de catre medicii specializati in administrarea acestor medicamente.

Imunizarea prin utilizarea unui vaccin viu atenuat poate determina infectii la gazdele a caror imunitate a fost compromisa. De aceea, nu se recomanda imunizarile cu vaccinuri vii atenuate.

Monitorizarea

Deoarece Alkeran este un medicament mielosupresiv puternic, este esentiala o monitorizare atenta a hemoleucogramelor pentru a evita mielosupresia si riscul de aplazie ireversibila a maduvei osoase hematogene.

Valorile hemoleucogramelor pot continua sa scada dupa oprirea tratamentului, asadar la primul semn de scadere anormal de mare a numarului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie intrerupt temporar.

Alkeran trebuie administrat cu precautie la pacientii care au efectuat recent radioterapie sau chimioterapie, avandu-se in vedere riscul de toxicitate crescuta la nivelul maduvei osoase.

Manipularea in siguranta a comprimatelor Alkeran (vezi pct. 6.6)

Manipularea formulelor de melfalan trebuie sa respecte instructiunile privind manipularea medicamentelor citotoxice, conform recomandarilor si/sau regulamentelor locale in vigoare.

Insuficienta renala

Clearance-ul melfalanului poate fi redus la pacientii care sufera de insuficienta renala si care pot suferi, de asemenea, de supresie medulara uremica. In acest caz poate fi necesara reducerea dozelor (vezi pct. 4.2), iar pacientii trebuie sa fie supravegheati cu atentie.

Mutagenitate

La pacientii tratati cu acest medicament au fost observate aberatii cromozomiale.

Carcinogenitate (Al doilea cancer primar)

Leucemia mieloida acuta (LMA) si sindromul mielodisplazic (SMD)

S-a reportat ca melfalanul, la fel ca alte medicamente alchilante, determina cresterea riscului de leucemie in special la pacientii varstnici, dupa o asociere prelungita de terapie si radioterapie. Exista rapoarte privind cazuri de leucemie acuta in urma tratamentului cu melfalan in cazul bolilor cum sunt amiloidoza, melanomul malign, mielomul multiplu, macroglobulinemia, sindromul de aglutinare la rece si cancerul ovarian.

O comparatie efectuata intre paciente suferind de cancer ovarian carora li s-au administrat medicamente alchilante si cele carora nu li s-a administrat, a aratat ca administrarea agentilor alkilanti a crescut semnificativ riscul incidentei leucemiei acute.

Inainte de administrarea melfalanului, trebuie pus in balanta riscul leucemogen (LMA si SMD) cu posibilul beneficiu terapeutic daca se ia in considerare utilizarea melfalanului in asociere cu talidomida si prednisonul. Prin urmare, inainte si dupa tratament, medicii trebuie sa monitorizeze in permanenta pacientul, efectuand analizele uzuale, pentru a asigura depistarea precoce a cancerului si inceperea tratamentului, daca este necesar.

Inainte de inceperea tratamentului, riscul leucemic (LMA si SMD) trebuie sa fie evaluat prin comparatie cu beneficiul terapeutic potential, in special daca se ia in considerare utilizarea melfalanului in combinatie cu talidomida si lenalidomida si prednisonul, intrucat s-a demonstrat faptul ca aceste combinatii cresc riscul leucemic. De aceea, inainte de tratament, in timpul tratamentului si dupa tratament, medicii trebuie sa examineze permanent pacientul prin mijloacele de apreciere uzuale, pentru a asigura detectarea precoce a cancerului si a initia tratamentul daca este necesar.

Tumori solide

Utilizarea unor agenti alchilanti a fost legata de aparitia unui al doilea cancer primar In special, melfalanul in asociere cu lenalidomida si prednison si, intr-o mai mica masura, talidomida si prednison, a fost asociat cu cresterea riscului de aparitie a tumorilor solide la pacientii varstnici nou diagnosticati cu mielom multiplu.

La initierea tratamentului cu melfan trebuie evaluate caracteristicile pacientului (de exemplu varsta, etnie), indicatia primara si modalitatile de tratament (de exemplu radioterapie, transplant), precum si factorii de risc din mediu (de exemplu, utilizarea tutunului).

Contraceptia

Datorita unui risc crescut de aparitie a tromboembolismului venos la pacientele carora li se administreaza melfalan in asociere cu lenalidomida si prednison sau in asociere cu talidomida si prednison sau cu dexametazona, nu se recomanda contraceptive hormonale combinate . Daca o pacienta utilizeaza in prezent contraceptive hormonale combinate, aceasta trebuie sa treaca pe o alta metoda contraceptiva sigura (adica pilule numai cu progesteron, pentru inhibarea ovulatiei, precum desogestrel, metoda tip bariera, etc.). Riscul aparitiei tromboembolismului venos se mentine timp de 4-6 saptamani dupa intreruperea administrarii contraceptivelor hormonale combinate.

Interactiuni
Imunizarile cu vaccinuri vii atenuate

Nu se recomanda imunizarile cu vaccinuri vii atenuate la persoanele a caror imunitate este compromisa. (vezi pct. 4.4).

Acidul nalidixic

Acidul nalidixic asociat cu o doza mare de melfalan administrat intravenos a determinat decesul la copii si adolescenti, din cauza unei enterocolite hemoragice.

Busulfan

La copii si adolescenti, s-a raportat ca, in cazul utilizarii combinatiei Busulfan-Melfalan, administrarea melfalanului la mai putin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan poate influenta aparitia reactiilor toxice.

Ciclosporina

S-au descris cazuri de insuficienta renala la pacientii la care s-a administrat terapie de salvare cu celule stem hematopoietice, conditionati de o doza mare de melfalan administrat intravenos si carora li s-a administrat ulterior ciclosporina pentru a preveni boala grefa contra gazda.

Asocierea unei doze mari de melfalan cu ciclosporina poate produce toxicitate renala, desi melfalanul in monoterapie nu are efect nefrotoxic.

Sarcina
Fertilitatea

Melfalanul determina inhibarea functiei ovariene la femei in perioada de pre-menopauza, ducand la amenoree la un numar semnificativ de paciente.

Anumite studii efectuate la animale au relevat faptul ca melfalanul poate avea reactii adverse asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). De aceea, este posibil ca melfalanul sa produca sterilitate temporara sau permanenta la pacientii de sex masculin. Este recomandat ca barbatii care urmeaza tratamentul cu Alkeran sa nu procreeze in timpul tratamentului si timp de pana la 6 luni dupa terminarea acestuia si sa efectueze un consult cu privire la conservarea spermei inainte de tratament, din cauza posibilitatii de aparitie a infertilitatii ireversibile ca urmare a tratamentului cu Alkeran.

Sarcina

Potentialul teratogen al Alkeran nu a fost studiat. Datorita proprietatilor mutagene si similaritatii structurale cu alti compusi teratogeni cunoscuti, este posibil ca melfalan sa determine aparitia unor malformatii congenitale la nou-nascutii pacientilor tratati cu acest medicament.

Similar tuturor chimioterapiilor citotoxice, este necesara luarea unor masuri contraceptive adecvate atunci cand unuia dintre pacienti i se administreaza melfalan.

Utilizarea melfalanului trebuie evitata pe cat posibil in timpul sarcinii, mai ales in timpul primului trimestru. Pentru fiecare caz individual trebuie pus in balanta riscul potential asupra fatului cu beneficiul pentru mama.

Alaptarea

Mamele carora li se administreaza melfalan nu trebuie sa alapteze.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Pentru acest medicament nu exista informatii clinice moderne care ar putea fi utilizate pentru a determina frecventa reactiilor adverse. Aparitia reactiilor adverse poate varia in functie de indicatii si de doza administrata si, de asemenea, daca sunt administrate in asociere cu alte medicamente.

Pentru clasificarea frecventei a fost utilizata urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000, mai mic de 1/100), rare (≥1/10000, mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

S-au raportat rar reactii alergice la melfalan, cum sunt urticaria, eruptia cutanata tranzitorie, edemul si socul anafilactic in urma administrarii dozei initiale sau a dozelor ulterioare, in special dupa administrarea intravenoasa. S-au raportat rar cazuri de stop cardiac in asociere cu aceste reactii.

S-au raportat tulburari gastro-intestinale cum sunt greata si varsaturile la pana la 30% din pacientii carora li s-au administrat pe cale orala doze uzuale de melfalan.

A fost observata cresterea temporara semnificativa a ureei sanguine in stadiile incipiente ale tratamentului cu melfalan la pacientii cu mielom care au afectare renala.

Reactiile adverse importante clinic, asociate cu utilizarea melfalanului in combinatie cu talidomida si prednisonul sau dexametazona si, in mai mica masura, cu utilizarea melfalanului in combinatie cu lenalidomida si prednisonul, includ: tromboza venoasa profunda si embolism pulmonar (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome si semne

Tulburarile gastro-intestinale, inclusiv greata, varsaturi si diaree sunt de obicei primele semne ale supradozajului acute pe cale orala.

Efectul toxic principal este supresia maduvei osoase, ducand la leucopenie, trombocitopenie si anemie.

Tratament

Daca este necesar, trebuie aplicate masuri generale de sustinere a functiilor vitale si transfuzii de sange sau de trombocite si trebuie avuta in vedere spitalizarea, administrarea de medicamente antiinfectioase si utilizarea factorilor de crestere hematologici.

Nu exista un antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizata atent timp de cel putin 4 saptamani dupa supradozaj, pana cand exista dovezi ale recuperarii.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice si imunomodulatoare, antineoplazice, agenti alchilanti, analogi ai derivatilor de azot mustar, codul ATC: L01AA03.

Mecanism de actiune

Melfalanul este un agent alchilant bifunctional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din fiecare din cele doua grupari bis-2-cloroetil, face posibila alchilarea prin legaturi covalente cu 7-azot a guaninei la ADN, formand legaturi incrucisate intre doua lanturi de ADN, impiedicand astfel replicarea celulelor.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia melfalanului administrat pe cale orala este foarte variabila in functie atat de timp, cat si de prima aparitie a medicamentului in plasma si de concentratia plasmatica maxima.

In studiile cu privire la biodisponibilitatea absoluta a melfalanului media biodisponibilitatii absolute a variat de la 56 la 85%.

Poate fi utilizata administrarea intravenoasa pentru a evita variabilitatea absorbtiei asociate cu tratamentul mieloablativ.

Intr-un studiu la 18 pacienti carora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan, pe cale orala, s-a atins concentratia plasmatica maxima (intre 87 si 350 ng/ml) intr-o perioada de 0,5–2,0 ore.

Administrarea comprimatelor de melfalan imediat dupa masa a intarziat atingerea concentratiei plasmatice maxime si a redus aria de sub curbele concentratie plasmatica-timp cu un procent cuprins intre 39% si 54%.

Distributie

Melfalanul penetreaza in mod limitat bariera hematoencefalica. Mai multi investigatori au recoltat probe de lichid cefalorahidian si nu au depistat o cantitate masurabila de medicament. S-au observat concentratii scazute (~10% din concentratia plasmatica) in cadrul unui singur studiu cu doze mari efectuat la copii si adolescenti.

Eliminare

La 13 pacienti carora li s-au administrat 0,6 mg/kg de melfalan pe cale orala, timpul mediu terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 90 ± 57 min, 11% din medicament fiind recuperat in urina in decurs de 24 ore.

La 18 pacienti carora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan pe cale orala, timpul mediu de injumatatire prin eliminare a fost de 1,12 ± 0,15 ore.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Clearance-ul melfalanului poate fi redus in cazul insuficientei renale (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Varstnici

Nu s-a stabilit nicio legatura intre varsta si clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de injumatatire prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2)

Date preclinice de siguranta
Mutageneza

Melfalanul este mutagenic la animale. Studii de fertilitate

La soarece, melfalanul administrat intraperitoneal in doza de 7,5 mg/kg a prezentat efecte ce pot fi considerate citotoxice asupra functiei de reproducere, la nivelul anumitor stadii ale celulelor germinale masculine, si a indus mutatii dominante letale si translocari mostenite in celulele germinale post- meiotice, in special in spermatidele din stadiile medii si tardive.

A fost efectuat un studiu pentru a masura capacitatea totala de actiune asupra functiei de reproducere a melfalanului la femelele de soarece. Femelele au primit o doza intraperitoneala unica de 7,5 mg/kg melfalan si au fost apoi tinute in acelasi spatiu locativ cu un mascul netratat pe cea mai mare parte din durata fertila a vietii lor (minimum 347 zile post-tratament). S-a produs o reducere pronuntata a marimii puilor in primul interval post-tratament, urmata de o recuperare aproape completa. Dupa aceea, a avut loc o reducere treptata a marimii puilor. Aceasta s-a produs simultan cu o reducere a proportiei femelelor productive, constatare asociata cu scaderea indusa a numarului de foliculi mici (vezi pct. 4.6).