Indicatii
- osteodistrofie renala
- hiperparatiroidism (cu afectiuni ale oaselor)
- hipoparatiroidism
- rahitism nutritional si de malabsorbtie si osteomalacie
- rahitism pseudocarential (vitamino-D-dependent) si osteomalacie
- rahitism hipofosfatemic vitamino-D-rezistent si osteomalacie
- osteoporoza.
Dozaj
Doze
Calea de administrare: orala
Doza initiala pentru toate indicatiile:
Adulti: 1 microgram/zi
Varstnici: 0,5 micrograme/zi
Copiii sub 20 kg greutate corporala: 0,05 micrograme/kg/zi Copii peste 20 kg greutate corporala: 1 microgram/zi
Doza de alfacalcidol trebuie sa fie ajustata ulterior in functie de raspunsul biochimic pentru a se evita hipercalcemia. Indicatorii de evaluare a raspunsului includ concentratiile plasmatice ale calciului (de preferinta, calcemia corectata cu legarea de proteine plasmatice), fosfatazei alcaline, hormonului paratiroidian, precum si investigatiile radiologice si histologice.
Concentratiile plasmatice trebuie sa fie evaluate initial la intervale de o saptamana. Doza zilnica de alfacalcidol poate fi crescuta cu cate 0,25-0,5 micrograme. Atunci cand doza este stabilizata, masuratorile pot fi efectuate la fiecare 2 - 4 saptamani.
Majoritatea pacientilor adulti raspund la doze intre 1 si 3 micrograme pe zi. Atunci cand exista dovezi biochimice sau ai parametrilor radiologici de vindecare osoasa, (si la pacientii hipoparatiroidici atunci cand a fost atins nivelul normal de calciu din plasma), in general doza scade. Dozele de intretinere sunt, in general, in intervalul 0,25 - 1 microgram pe zi. In cazul in care apare hipercalcemie, administrarea de alfacalcidol trebuie oprita pana la revenirea la normal a concentratiilor plasmatice de calciu (aproximativ 1 saptamana), apoi reluat la jumatate din doza anterioara.
Osteodistrofie renala:
Doza recomandata pentru tratamentul curativ la adult este de 1-2 µg alfacalcidol pe zi. Se recomanda inceperea tratamentului cu 0,5-1 µg alfacalcidol pe zi la adulti si copii cu greutate peste 20 kg.
Ulterior, doza se va ajusta pentru a mentine un raport fosfo-calcic normal.
Doza recomandata pentru tratamentul preventiv este de 0,5-1 µg alfacalcidol pe zi la adult si copii cu greutate mai mare de 20 kg.
Rahitism pseudocarential:
Se recomanda initierea tratamentului cu doze de 2-4 µg alfacalcidol pe zi; pentru tratamentul de intretinere se administreaza 0,75-2 µg alfacalcidol pe zi.
In formele cu alopecie se adminstreaza 5-8 µg alfacalcidol pe zi, in asociere cu fosfati.
Rahitism si osteomalacie prin hipofosfatemie vitamino-rezistente:
Doza recomandata este de1-6 µg alfacalcidol pe zi, in asociere cu fosfati.
Hipoparatiroidism si pseudohipoparatiroidism:
Doza recomandata la adulti si la copii cu greutate peste 20 kg este de 1-3 µg alfacalcidol pe zi.
Osteoporoza:
Doza recomandata este de 0,5 µg alfacalcidol pe zi.
In functie de raspunsul biochimic, doza initiala va fi ajustata pentru a evita hipercalcemia. Calciul plasmatic va fi determinat initial saptamanal. Doza de Alpha D3 poate fi marita la nevoie, prin cresteri de 0,25-0,50 µg alfacalcidol pe zi. Cei mai multi pacienti raspund la doze de1-3 µg alfacalcidol zi.
Dupa stabilirea dozei, calcemia poate fi masurata o data la 2-4 saptamani.
Capsulele se vor inghiti cu o cantitate suficienta de apa, fara a le mesteca, suge sau sfarama.
Contraindicatii
Hipercalcemie.
Hipersensibilitate cunoscuta la alfacalcidol, arahide, soia sau la oricare dintre excipienti. Hipersensibilitate cunoscuta la vitamine D sau oricare din analogii ei
Atentionari
In timpul tratamentului cu alfacalcidol trebuie monitorizate periodic concentratiile plasmatice de calciu, fosfat, produsul calciu x fosfat, parathormon (PTH) si fosfataza alcalina.
Hipercalcemia poate sa apara la pacientii tratati cu alfacalcidol. Din acest motiv, pacientii trebuie sa fie informati cu privire la simptomele clinice determinate de hipercalcemie. Simptomele si semnele precoce ale hipercalcemiei sunt: slabiciune, fatigabilitate, astenie, stare generala de rau, mialgie, artralgie, dureri osoase, anorexie, greata, varsaturi, diaree, constipatie, xerostomie, disgeuzie, gust metalic, cefalee, ameteala.
In caz de hipercalcemie sau in cazul unor valori persistent crescute ale produsului calciu x fosfat, care depaseste valorile tinta, tratamentul trebuie intrerupt timp de cel putin o saptamana, pana cand parametrii revin la valori situate in intervalul tinta. Tratamentul cu alfacalcidol poate fi reluat cu doze mai mici (jumatate din doza anterioara).
Pentru a mentine concentratiile plasmatice de fosfat la un nivel acceptabil, la pacientii cu afectare osoasa ca urmare a unei boli renale, poate fi utilizat un chelator de fosfati.
Trebuie evitata inhibarea excesiva a secretiei de PTH. La pacientii care efectueaza sedinte de dializa, concentratiile plasmatice ale PTH nu trebuie sa fie mai mici decat de 2-3 ori peste valorile normale.
Trebuie acordata atentie la pacientii tratati cu glicozide cardiotonice sau digitalice deoarece hipercalcemia poate provoca tulburari de ritm la acesti pacienti.
Trebuie acordata atentie la pacientii cu nefrolitiaza, tulburari de ritm cardiac sau ateroscleroza deoarece aceste afectiuni pot fi agravate de hipercalcemie.
Trebuie acordata atentie la pacientii cu sarcoidoza, tuberculoza sau alte boli granulomatoase deoarece aceste afectiuni pot creste sensibilitatea la vitamina D.
Trebuie acordata atentie la pacientii tratati cu diuretice tiazidice deoarece acestia pot prezenta risc crescut de a aparitie a hipercalcemiei.
Atentionare privind excipientii
Alpha D3 capsule moi contine ulei de arahide care, in cazuri rare, poate provoca reactii alergice severe. Pacientilor cu afectiuni ereditare rare la intoleranta la fructoza nu trebuie sa li se prescrie Alpha D3.
Interactiuni
La pacientii tratati cu anticonvulsivante (barbiturice sau fenitoina) sau alte medicamente inductoare ale enzimelor hepatice (cum este rifampicina) pot fi necesare doze mai mari de alfacalcidol pentru a obtine efectul dorit.
Administrarea concomitenta de colestiramina, colestipol, sucralfat sau a unor antiacide cu continut ridicat de aluminiu poate afecta absorbtia intestinala a alfacalcidol. Pentru a reduce posibilitatea interferentei, alfacalcidolul trebuie administrat cu cel putin o ora inainte sau 4-6 ore dupa administrarea colestiraminei si la un interval de 2 ore fata de administrarea antiacidelor cu continut de aluminiu.
Utilizarea concomitenta a diureticelor tiazidice, a preparatelor care contin calciu sau al altor preparate care contin vitamina D poate creste riscul de hipercalcemie.
Utilizarea concomitenta a glicozidelor digitalice creste riscul aparitiei tulburarilor de ritm.
Utilizarea concomitenta de antiacide care contin magneziu sau de laxative poate creste riscul de hipermagneziemie.
Sarcina
Nu exista date suficiente privind utilizarea alfacalcidolului la gravide, desi a fost utilizat pe scara larga
timp de multi ani, fara efecte adverse aparente. Alfacalcidolul trebuie utilizat in timpul sarcinii numai in cazul in care tratamentul este absolut necesar, dupa evaluarea raportului beneficiu matern/risc potential fetal.
Alaptarea
Desi nu a fost clar stabilit, concentratiile crescute ale vitaminei D3–1,25-dihidroxi, care apar in laptele mamelor tratate cu alfacalcidol, ar putea influenta metabolismul calcic al sugarului; in functie de importanta tratamentului pentru mama, se vor lua in considerare fie intreruperea alaptarii, fie oprirea administrarii produsului.
Condus auto
Alfacalcidolul nu influenteaza sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Cel mai frecvent raportate reactii adverse in cazul alfacalcidolului sunt hipercalcemia si hipercalciuria si sunt in relatie cu toxicitatea vitaminei D.
Simptomele si semnele precoce ale hipercalcemiei sunt: slabiciune, fatigabilitate, astenie, stare generala de rau, mialgie, artralgie, dureri osoase, anorexie, greata, varsaturi, diaree, constipatie, xerostomie, disgeuzie, gust metalic, cefalee, ameteala.
Cazurile mai severe de hipercalcemie se pot manifesta prin: tulburari de ritm cardiac, stare de confuzie, somnolenta, obnubilatie, insomnie, agitatie, polidipsie, poliurie, deshidratare.
Hipercalcemia prelungita poate determina calcificari la nivelul vaselor de sange, in special in artere, si in alte tesuturi moi (miocard, valvele inimii, creier, pancreas, piele, periarticular) care pot determina leziuni consecutive ale organlor, cu severitate diferita.
Hipercalcemia prelungita poate determina nefrocalcinoza/nefrolitiaza si, consecutiv, insuficienta renala sau agravarea insuficientei renale preexistente.
Severitatea si prognosticul acestor reactii adverse depind de doza de alfacalcidol si de durata expunerii la concentratii crescute de calciu.
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse raportate in timpul studiilor clinice.
Sunt incluse, de asemenea, reactiile adverse, altele decat manifestarile de hipercalcemie, provenite din raportarile spontane. Pentru aceste reactii nu pot fi furnizate informatii legate de frecventa.
Foarte frecvente 1/10
Frecvente mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10 Mai putin frecvente mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100
Rare mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000
Foarte rare mai putin de 1/10000
Cu frecventa necunoscuta care nu poate fi estimata din datele disponibile
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Hipercalcemie
Mai putin frecvente: Calcificari metastatice, hiperfosfatemie, produs calciu x fosfat
crescut, anorexie
Cu frecventa necunoscuta: Hipermagneziemie, apetit scazut
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: Reactii de hipersensibilitate insotite de simptoame si semne cum sunt
febra, frisoane, urticarie si edem al limbii.
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Cefalee, disestezie si disgeuzie
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Tahicardie
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Hipertensiune arteriala
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente: Greata, varsaturi, dureri abdominale, constipatie, diaree, dispepsie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: Prurit
Cu frecventa necunoscuta: Eruptii cutanate tranzitorii (eritematoase, maculopapulare,
pustuloase), dermatita exfoliativa
Tulburari renale si ale cailor urinare Frecvente: Hipercalciurie
Cu frecventa necunoscuta: Insuficienta renala, nefrocalcinoza
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: Calcinoza, astenie si fatigabilitate
Au fost raportate cazuri de reactii alergice cutanate si soc anafilactic, aceasta din urma conditie fiind declansata de uleiul de arahide, unul dintre excipienti din Alpha D3.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Supradozjul se manifesta prin hipercalcemie si hipercalciurie (vezi pct. 4.8).
Hipercalcemia se manifesta clinic prin slabiciune, oboseala, epuizare, cefalee, greata, uscaciune a gurii, constipatie, diaree, voma, dureri abdominale sau alte stari de disconfort gastrointestinal, dureri musculare, osoase si articulare, prurit sau palpitatii.
De asemenea, pot aparea poliurie, polidipsie, nicturie si proteinurie, in cazul in care capacitatea de concentrare a rinichilor este afectata.
Tratamentul hipercalcemiei consta in intreruperea administrarii de alfacalcidol, dieta cu un continut de calciu scazut si intreruperea administrarii suplimentelor de calciu.
In cazurile severe de supradozaj acut accidental si hipercalcemie persistenta, trebuie instituit tratament suportiv general.
In functie de starea clinica a pacientului, se pot administra glucocorticoizi, diuretice de ansa, bifosfonati, calcitonina sau dializa peritoneala sau hemodializa cu dializat fara calciu.
Sunt obligatorii monitorizarea functiei renale prin dozarea electrolitilor serici (in special calciu), evaluarea anomaliilor electrocardiografice, in special la pacientii tratati cu glicozide digitalice.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vitamina D si analogi, codul ATC: A11CC03.
Alfacalcidol (1α-hidroxi vitamina D3, 1α(OH)D3) este un analog sintetic al vitaminei D. Alfacalcidolul este promedicament care isi exercita actiunea dupa ce a fost metabolizat la calcitriol (1α,25(OH)2D3), in principal la nivel hepatic. Calcitriolul este forma fiziologic activa a hormonului vitamina D si, in conditii normale, se formeaza in principal la nivel renal prin hidroxilarea enzimatica a calcifediolului (25(OH)D3) mediata de 1α-hidroxilaza. Ca o consecinta a prezentei gruparii 1α-hidroxil, alfacalcidolul necesita numai hidroxilare hepatica in pozitia 25 pentru a produce calcitriol si, ca urmare, actioneaza independent de functia renala.
La pacientii cu boala renala cronica, afectarea 1α-hidroxilarii renale scade productia endogena de calcitriol. Aceasta determina tulburari ale metabolismelor osos si mineral, incluzind hiperparatiroidism secundar si afectare osoasa ca urmare a bolii renale. Calcitriolul determina efecte directe de prevenire a hiperplaziei glandei paratiroide si, de asemenea, determina un efect aditiv calciului in suprimarea producerii de PTH. De asemenea, calcitriolul creste absorbtia gastro-intestinala a calciului pentru corectarea hipocalcemiei. Calcitriolul influenteaza direct osteoblastele si poate determina imbunatatirea formarii si mineralizarii oaselor.
La pacientii aflati in stadiul de predializa, utilizarea alfacalcidolului determina scaderea concentratiilor de PTH, ameliorarea leziunilor osoase determinate de boala renala si cresterea densitatii minerale osoase. La pacientii in dializa cronica, alfacalcidolul este eficace in suprimarea hiperparatiroidismului secundar.
Proprietati farmacocinetice
Alfacalcidolul este un promedicament care este metabolizat la nivel hepatic la substanta biologic activa 1-alfa, 25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol). Ca urmare, pentru evaluarea biodisponibilitatii alfacalcidolului, este adecvata masurarea concentratiei plasmatice de calcitriol dupa administrarea alfacalcidolului. La compararea valorii ASCinf a calcitriolului (o masura a concentratiei in functie de timp) obtinuta in conditii de repaus alimentar, dupa administrarea unei doze unice de 10 micrograme alfacalcidol sub forma de capsula, cu valorea corespunzatoare ASCinf pentru 10 micrograme de alfacalcidol administrat prin injectie intravenoasa, biodisponibilitatea relativa a fost de 87%.
Dupa administrarea unei doze orala unice de 10 micrograme de alfacalcidol sub forma de capsula, in conditii de repaus alimentar la voluntari sanatosi, concentratia plasmatica maxima a fost atinsa in 6,4 ore pentru alfacalcidol (75 pg/ml) si in 7,6 ore pentru calcitriol (93 pg/ml).
Cand alfacalcidolul a fost administrat in doze repetate de 1,5 micrograme de trei ori pe saptamana la pacienti cu boala renala cronica care efectueaza sedinte de hemodializa, profilul concentratiei plasmatice medie in functie de timp pentru calcitriol a prezentat doua varfuri, la 9 ore si respectiv, 12 ore. Administrarea de doze repetate de 1,5 micrograme de trei ori pe saptamana timp de doua
saptamani a determinat concentratii plasmatice medii de calcitriol in intervalul 25 pana la 49 pg/ml in primele 48 de ore, care au fost concordante cu intervalul normal pentru subiectii sanatosi.
La subiectii sanatosi, administrarea alfacalcidolului dupa masa a determinat concentratii plasmatice medii de alfacalcidol cu aproximativ 30% mai mari fata de administrarea in conditii de repaus alimentar, in timp ce concentratia plasmatica medie de calcitriol a fost usor mai scazuta in conditiile administrarii dupa masa comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar.
Dupa administrarea unei doze orale unice de 10 micrograme alfacalcidol 0,25 micrograme capsule moi la voluntari sanatosi, durata concentratiei maxime (tmax) de alfacalcidol a fost cu o ora mai mica in conditiile administrarii dupa masa (5,5 ore) comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar (6,4 ore), in timp ce pentru calcitriol tmax a fost de 13,7 ore in conditiile administrarii dupa masa comparativ cu 7,6 ore in conditii de repaus alimentar.
Alfacalcidolul este metabolizat in principal la nivel hepatic. Alfacalcidolul este convertit in forma biologic activa-calcitriol, predominant in ficat, prin hidroxilarea in pozitia 25 catalizata in principal de izoenzima CYP 27A1 mitocondriala si izoenzima CYP 3A4 microsomala. O usoara inductie legata de concentratie (mai putin de 2 ori) a izoenzimei CYP 3A4 a fost observata in culturile de hepatocite umane la concentratii ale alfcalcidolului de pana la 200 nM. Totusi, este putin probabil ca valori ale concentratiilor plasmatice maxime de alfacalcidol (mai putin de 50 pg/ml) si calcitriol (31-107 pg/ml) observate clinic sa determine acumularea la nivel hepatic a alfacalcidolului sau calcitriolului. Studiile au aratat ca nici alfacalcidolul si nici calcitriolul nu inhiba citocromul P450.
La voluntari sanatosi, timpul de injumatatire plasmatica a alfacalcidolului dupa administrare orala (dupa masa) a fost de 5,0 ore. Timpul de injumatatire plasmatica a calcitriolului a fost de 8,7 ore atunci cand alfacalcidolul a fost administrat sub forma de capsule moi in conditii de repaus alimentar si de 10,5 ore pentru capsule moi administrate dupa masa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a calcitriolului a fost de 19 ore atunci cand alfacalcidolul a fost administrat in doze repetate la pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa.
Date preclinice de siguranta
Toxicitatea non-clinica a alfacalcidolului este consecinta efectului de vitamina D cunoscut al calcitriolului asupra homeostaziei calciului, si este caracterizata de hipercalcemie, hipercalciurie si eventual calcificarea tesuturilor moi.
Alfacalcidolul nu este genotoxic.
Nu au fost observate efecte specifice ale alfacalcidolului asupra fertilitatii sau comportamentului puilor la sobolan si iepure. In ceea ce priveste dezvoltarea embriofetala, toxicitatea fetala (pierdere post-implantare, dimensiune si greutate mici ale puilor) a fost observata la doze suficient de mari pentru a determina toxicitate la femele. In cadrul studiilor efectuate la animale s-a demonstrat ca administrarea de doze crescute de vitamina D determina efecte teratogene.