Indicatii
- tratamentul simptomatic al starilor de anxietate moderat-severe,
- tratamentul starilor de anxietate asociate cu depresie,
- profilaxia sau tratamentul tulburarilor de panica,
- profilaxia si tratamentul in delirium tremens si in sindromul de abstinenta la alcoolici.
Dozaj
Tratamentul trebuie individualizat in functie de afectiune si de raspunsul terapeutic. Tratamentul trebuie inceput cu cea mai mica doza eficace, iar doza maxima recomandata nu trebuie depasita. La pacientii care necesita doze mari, acestea trebuie crescute cu atentie, pentru a evita aparitia reactiilor adverse. Cand sunt necesare doze mai mari, trebuie crescuta mai intai doza administrata seara.
In general, pacientii care nu au primit anterior medicatie psihotropa, vor necesita doze mai mici decat cei aflati in tratament sau cei cu antecedente de alcoolism cronic. In principiu, se recomanda administrarea dozei minime eficace pentru a evita sedarea excesiva sau ataxia. Acest aspect este important, in mod special la persoanele varstnice sau debilitate.
Se recomanda inceperea tratamentului cu doze de 0,25 mg alprazolam, administrate oral, de 3 ori pe zi. Doza se creste progresiv in functie de raspunsul terapeutic, fara a depasi 4 mg alprazolam pe zi.
Adulti
Stari de anxietate
Tratamentul se incepe cu doze intre 0,25 - 0,5 mg alprazolam, administrate oral, de 3 ori pe zi. Doza poate fi crescuta la intervale de 3-4 zile pana la atingerea efectului maxim, fara a depasi doza de 4 mg alprazolam pe zi, divizata in mai multe prize. Riscul de dependenta creste odata cu doza si cu durata tratamentului.
Tulburari de panica
Pentru obtinerea unui raspuns terapeutic favorabil, pot fi necesare doze mai mari de 4 mg alprazolam pe zi. La acesti pacienti se recomanda control periodic, datorita riscului crescut de reactii adverse. Se incepe cu doze de 0,5 mg alprazolam de 3 ori pe zi sau 0,5-1 mg alprazolam seara la culcare. Doza se ajusteaza in functie de raspunsul pacientului, iar cresterile nu trebuie sa depaseasca 1 mg la 3-4 zile.
Varstnici, pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Se recomanda doze mai mici decat cele uzuale. Doza de inceput este de 0,25 mg alprazolam, administrata oral, de 2-3 ori pe zi. La nevoie, doza poate fi crescuta treptat, daca nu apar reactii adverse. Pacientii varstnici sunt mult mai sensibili la efectele benzodiazepinelor.
Copii
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea administrarii medicamentului la copii sub 18 ani.
Modalitatea de intrerupere a tratamentului
Tratamentul se intrerupe treptat, cu reducerea progresiva a dozelor pe durata mai multor saptamani. Se recomanda ca doza zilnica sa nu fie scazuta cu mai mult de 0,5 mg la fiecare 3 zile. Unii pacienti necesita chiar o reducere mai lenta.
Durata tratamentului
In general, tratamentul trebuie sa fie cat mai scurt posibil; necesitatea tratamentului trebuie reevaluata periodic, indeosebi in momentul disparitiei simptomelor. Durata totala a tratamentului nu trebuie sa depaseasca 8-12 saptamani (pentru majoritatea cazurilor), incluzand si perioada de scadere a dozei. In anumite cazuri, poate fi necesara prelungirea tratamentului; aceasta presupune reevaluarea periodica a starii clinice a pacientului.
Stari de anxietate: durata tratamentului este de 8-12 saptamani, incluzand si perioada de scadere a dozei.
Anxietate generalizata: tratamentul este de lunga durata necesitand supraveghere medicala atenta.
Crize de anxietate: tratamentul este de scurta durata.
Profilaxia si tratamentul delirium tremens: durata tratamentului este de cateva zile.
Sindrom de abstinenta la alcoolici: durata tratamentului este cuprinsa intre 3-6 saptamani.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la alprazolam, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipienti;
Insuficienta respiratorie severa;
Sindromul de apnee in timpul somnului;
Insuficienta hepatica severa (risc de encefalopatie);
Miastenia gravis.
Atentionari
Fenomene de intrerupere
In cazul unei scaderi prea rapide a dozei sau la oprirea brusca a tratamentului cu benzodiazepine, inclusiv cu alprazolam, s-au inregistrat reactii adverse de tip rebound sau de intrerupere (vezi pct. 4.8). Ca urmare, doza trebuie scazuta progresiv (vezi pct. 4.2), mai ales la pacientii epileptici. Pot aparea anumite manifestari: insomnie, cefalee, anxietate, mialgii, tensiune musculara, nervozitate, dar si agitatie, sensibilitate exagerata la diversi stimuli (zgomot, lumina), manifestari psihotice, halucinatii, convulsii.
Aceste semne si simptome, in special cele grave, sunt inregistrate mai ales la pacientii care au urmat terapie prelungita cu doze excesive.
Manifestari de sevraj s-au inregistrat insa si la intreruperea brusca a tratamentului administrat in dozele recomandate. Cand medicamentul este intrerupt brusc la pacientii care asociaza tulburari de panica sau afectiuni inrudite, simptomele date de recurenta atacurilor de panica pot mima manifestarile fenomenului de intrerupere.
In cazul intreruperii tratamentului, dozele trebuie reduse progresiv (pe durata de la cateva zile la cateva saptamani).
Dependenta
Tratamentul cu benzodiazepine, indeosebi de lunga durata, poate sa determine dezvoltarea dependentei fizice si psihice. Factorii favorizanti sunt: durata lunga a tratamentului, dozele mari, existenta unei dependente medicamentoase sau non-medicamentoase in antecedente (de exemplu alcoolism cronic, toxicomanie).
In anumite situatii, benzodiazepinele se utilizeaza in mod ocazional sau tranzitor; de aceea, perioada de administrare este scurta. Uneori, starea pacientul impune prelungirea terapiei. Oportunitatea utilizarii pe termen lung a benzodiazepinelor trebuie reevaluata periodic de catre medic, in functie de particularitatile pacientului. Utilizarea indelungata va genera in mod cert dependenta psihica.
Asocierea mai multor benzodiazepine poate sa creasca riscul de dependenta.
Toleranta
Anumite efecte ale benzodiazepinelor se pot modifica in timpul administrarii de lunga durata, datorita dezvoltarii tolerantei. Toleranta a fost demonstrata pentru efectul sedativ, dar nu si pentru cel anxiolitic.
Reactii paradoxale
La anumiti pacienti, indeosebi la varstnici, administrarea benzodiazepinelor poate sa provoace reactii paradoxale: neliniste, agitatie, iritabilitate, agresivitate, delir, furie, cosmaruri, halucinatii, fenomene psihotice, comportament inadecvat si alte tulburari de comportament (vezi pct. 4.8).
In aceste situatii, tratamentul trebuie oprit.
Amnezia
Un fenomen caracteristic este aparitia amneziei anterograde, in primele ore de la administrare.
Efectele aditive trebuie avute in vedere la asocierea alprazolamului cu alcool etilic, hipnotice sau alte tranchilizante (vezi pct. 4.5)
Categorii speciale de pacienti
La pacientii varstnici sau debilitati se recomanda utilizarea dozei minime eficace pentru a preveni ataxia si sedarea excesiva.
La pacienti cu insuficienta renala sau hepatica este necesara reducerea dozelor.
In caz de insuficienta respiratorie, trebuie luat in considerare efectul deprimant central al benzodiazepinelor. Se recomanda prudenta la pacientii cu glaucom cu unghi ingust.
Benzodiazepinele nu trebuie utilizate in monoterapie pentru tratamentul depresiilor si al psihozelor, deoarece pot sa mascheze simptomele acestor afectiuni; in acest caz pot favoriza actele suicidare.
Tulburarile de panica au fost asociate cu depresii majore primare sau secundare si cresterea incidentei sinuciderilor la pacientii netratati. De aceea, in cazul tratamentului cu doze mari de alprazolam a pacientilor cu tulburari de panica se recomanda aceleasi precautii ca si in cazul altor medicamente psihotrope utilizate la pacientii cu depresie sau la cei care prezinta ideatie suicidara.
Alprazolam Atb contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Asocierea cu alcool etilic nu este recomandata deoarece accentueaza efectul sedativ al alprazolamului.
Benzodiazepinele, printre care si alprazolamul, produc efecte deprimante aditive la nivelul sistemului nervos central (SNC) in conditiile administrarii concomitente cu medicamente antipsihotice, hipnotice, alte anxiolitice/sedative, antidepresive, anticonvulsivante, anestezice, antihistaminice H1. Aceste asocieri necesita prudenta.
Interactiuni farmacocinetice se produc in conditiile administrarii alprazolamului simultan cu medicamente care interfera cu metabolizarea sa. Compusii care inhiba anumite enzime hepatice (mai ales citocromul P450 CYP3A4) pot creste concentratia plasmatica si efectul alprazolamului.
Alprazolam nu se administreaza concomitent cu ketoconazol, itraconazol si alte antimicotice de tip azolic.
Administrarea simultana de nefazodona, fluvoxamina si cimetidina impune prudenta si eventual reducerea dozelor.
Administrarea concomitenta cu fluoxetina, propoxifen, contraceptive orale, sertralina, diltiazem sau antibiotice macrolide (eritromicina, troleandomicina) se va face cu prudenta.
Interactiunile dintre alprazolam si inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir) sunt complexe si dependente de timp. Dozele mici de ritonavir au determinat o reducere semnificativa a clearance-ului alprazolamului, o crestere a timpului de injumatatire plasmatica si o amplificare a efectelor clinice. Cu toate acestea, dupa administrarea indelungata de ritonavir, reducerea clearance-ului alprazolamului este contracarata de inductia CYP3A. Aceasta interactiune impune ajustarea dozei de alprazolam sau intreruperea administrarii acestuia.
Nu s-au observat efecte asupra timpului de protrombina si asupra concentratiei plasmatice a warfarinei, in cazul administrarii concomitente cu alprazolam.
Sucul de grapefruit poate determina cresterea concentratiei serice de alprazolam.
Sarcina
Sarcina
Benzodiazepinele traverseaza bariera feto-placentara.
Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte teratogene ale benzodiazepinelor.
In studiile la om s-a mentionat un risc malformativ, dar neconfirmat prin studii epidemiologice.
Daca, din motive medicale, medicamentul este administrat in ultimul trimestru de sarcina sau in timpul nasterii, nou-nascutul poate prezenta hipotermie, hipotonie si deprimare respiratorie.
Dupa cateva zile sau saptamani de la nastere poate sa apara sindrom de abstinenta la nou-nascut. Ca urmare, se va evita prescrierea de doze mari in ultimul trimestru de sarcina.
Prescrierea benzodiazepinelor in primul trimestru de sarcina se va face doar daca este absolut necesar, dupa evaluarea raportului beneficiu matern/risc potential fetal.
Alaptare
Deoarece exista riscul efectelor sedative (letargie, hipotonie) la sugar, se recomanda evitarea alaptarii in cursul tratamentului cu benzodiazepine.
Condus auto
Trebuie sa se atraga atentia conducatorilor de vehicule si celor care folosesc utilaje asupra riscului de aparitie a reactiilor la nivelul sistemului nervos central (somnolenta si ameteli) in timpul tratamentului cu alprazolam.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Aparitia reactiilor adverse depinde de sensibilitatea individuala a pacientului si de doza administrata.
Reactiile adverse potentiale se observa, de regula, la initierea terapiei si cel mai adesea dispar la continuarea ei sau dupa scaderea dozei.
Tulburari endocrine:
-mai putin frecvente: hiperprolactinemie.
Tulburari metabolice si de nutritie:
-frecvente: scaderea apetitului.
Tulburari psihice:
-frecvente: stare confuzionala, depresie, dezorientare, scaderea libidoului.
-mai putin frecvente: anxietate, insomnie, nervozitate, hipomanie, manie, halucinatii, furie, agresivitate, ostilitate, agitatie, tulburari legate de libido, hiperreactivitate psihomotorie.
Tulburari ale sistemului nervos:
-foarte frecvente: sedare, somnolenta
-frecvente: ataxie, tulburari de echilibru, tulburari de coordonare, tulburari de memorie, dizartrie, tulburari de atentie, hipersomnie, letargie, ameteala, cefalee.
-mai putin frecvente: amnezie, tremuraturi, distonie.
-cu frecventa necunoscuta: dezechilibru al sistemului nervos vegetativ.
Tulburari oculare:
-frecvente: vedere incetosata.
Tulburari gastro-intestinale:
-frecvente: constipatie, gura uscata, greata.
Tulburari hepatobiliare:
-mai putin frecvente: hepatita, functie hepatica anormala, icter.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
-mai putin frecvente: dermatita
-cu frecventa necunoscuta: angioedem.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
-mai putin frecvente: slabiciune musculara.
Tulburari renale si ale cailor urinare:
-mai putin frecvente: incontinenta, retentie urinara.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului:
-mai putin frecvente: disfunctii sexuale, dereglari menstruale.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
-frecvente: oboseala, iritabilitate.
-cu frecventa necunoscuta: edeme periferice.
Investigatii diagnostice:
-mai putin frecvente: modificari ale greutatii, cresterea presiunii intraoculare.
In cazul scaderii rapide a dozelor sau intreruperii bruste a administrarii benzodiazepinelor, inclusiv a
alprazolamului, poate aparea sindrom de abstinenta. Acesta se poate manifesta pornind de la o forma usoara de disforie si insomnie, pana la manifestari mai agresive, care pot include crampe abdominale si musculare, voma, transpiratii, tremuraturi si convulsii.
Amnezia
In cazul administrarii de doze terapeutice poate aparea amnezia anterograda. Efectele amnezice se pot asocia cu tulburari de comportament.
Depresie
Depresia preexistenta poate deveni evidenta in cursul tratamentului cu benzodiazepine.
Reactii psihiatrice si paradoxale:
In timpul tratamentului cu benzodiazepine pot aparea reactii de tipul: neliniste, agitatie, iritabilitate, agresivitate, iluzii, furie, cosmaruri, halucinatii, psihoze, tulburari de comportament. Aceste reactii pot deveni severe in timpul tratamentului cu alprazolam. Acestea pot aparea mai ales la varstnici.
In multe cazuri de raportare de reactii adverse de tipul tulburari de comportament, acestea au fost descrise de pacienti care au primit tratament concomitent cu alte medicamente care actioneaza la nivelul SNC. Pacientii cu tulburari de personalitate de tip borderline, cu antecedente de comportament violent sau agresiv sau cu istoric de abuz de alcool sau droguri pot avea un risc crescut de aparitie al acestor reactii.
Dependenta:
Administrarea acestui medicament, chiar si in doze terapeutice, poate duce la dezvoltarea dependentei fizice; intreruperea tratamentului poate determina aparitia sindromului de abstinenta sau fenomene de rebound.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 – RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
In cazul administrarii unor doze mari de benzodiazepine, principalul semn de supradozaj este somnul profund, mergand uneori pana la coma, in functie de doza. De asemenea, pot sa apara confuzie si letargie. In cazuri mai severe pot sa apara ataxie, hipotonie musculara, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, exceptional deces. Decesul a fost semnalat atat in cazul supradozajului cu alprazolam, cat si la asocierea sa cu alte benzodiazepine. Au fost semnalate cazuri letale la asocierea cu alcoolul etilic.
Prognosticul este favorabil, mai ales in absenta asocierii cu alte psihotrope si cu conditia ca pacientul sa fie tratat adecvat, prin sustinerea functiilor vitale (respiratorie si cardiovasculara), intr-o unitate de terapie intensiva.
In caz de supradozaj pe cale orala, in prima ora se provoaca varsaturi, iar in caz de pierdere a cunostintei se realizeaza lavaj gastric, cu protectia cailor aeriene. In continuare, se administreaza carbune activat pentru a reduce absorbtia medicamentului. Daca apare hipotensiunea arteriala, se administreaza substante vasoconstrictoare.
Administrarea flumazenilului este utila pentru diagnosticul si/sau tratamentul supradozajului accidental sau voluntar cu benzodiazepine. Flumazenilul actioneaza ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor benzodiazepinici, putand favoriza aparitia tulburarilor neurologice (de exemplu convulsii).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: anxiolitice, derivati de benzodiazepine, codul ATC: N05BA12.
Alprazolamul este un anxiolitic benzodiazepinic. Alprazolamul este un analog triazolic al clasei 1,4- benzodiazepinelor, cu activitate farmacodinamica asemanatoare celorlalte benzodiazepine: anxiolitic, sedativ, hipnotic, anticonvulsivant si miorelaxant.
Actiunea benzodiazepinelor se exercita prin potentarea inhibitiei neuronale mediate de acidul gama- aminobutiric (GABA) care faciliteaza inhibitia pre si post-sinaptica de la nivelul sistemului nervos central.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtia:
Dupa administrare orala, alprazolamul este rapid absorbit. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 1-2 ore de la administrare. Dupa ingestia unei doze unice de alprazolam, nivelul plasmatic este proportional cu doza administrata; pentru doze situate intre 0,5 si 3 mg, s-au observat niveluri plasmatice de alprazolam cuprinse intre 8 si 37 ng/ml.
Distributia:
In vitro, alprazolamul se leaga de proteinele serice in proportie de 80%. Volumul de distributie este de 1,1 l/kg. Datorita asemanarii cu alte benzodiazepine, se presupune ca alprazolamul traverseaza bariera placentara si se excreta in laptele matern.
Metabolism:
Metabolitii principali sunt α-hidroxi-alprazolam si un derivat benzofenonic de alprazolam. Activitatea biologica a α-hidroxi-alprazolamului reprezinta aproximativ 50% din cea a alprazolamului. Derivatul benzofenonic este practic inactiv. Metabolizarea alprazolamului se realizeaza prin intermediul enzimelor dependente de citocromului P4503A.
Eliminare:
Timpul mediu de injumatatire al alprazolamului este de 12-15 ore, iar clearance-ul plasmatic este de 1,1 ml/min/kg. Excretia se realizeaza in principal pe cale urinara.
Cinetica anumitor grupe de pacienti.
In cazul coexistentei afectiunilor hepatice determinate de alcoolism sau in cazul insuficientei hepatice s-a observat alterarea parametrilor farmacocinetici ai alprazolamului.
Insuficienta renala nu impune ajustarea dozelor insa exista posibilitatea de acumulare a alprazolamului. Aceasta conditie trebuie luata in considerare la stabilirea dozei minime eficace.
Au fost descrise modificari ale cineticii alprazolamului la pacientii varstnici. La aceasta categorie de pacienti timpul mediu de injumatatire a alprazolamului este crescut.
Date preclinice de siguranta
Mutagenicitate si carcinogenicitate:
Alprazolamul nu a fost obiectul studiilor extensive de mutagenicitate. Rezultatele testelor efectuate au fost negative.
Studiile pe termen lung (2 ani) realizate pe soareci si sobolani nu au demonstrat potential cancerigen al alprazolamului.
Toxicitate asupra reproducerii:
Alprazolamul traverseaza bariera placentara. Nu sunt date disponibile in ceea ce priveste concentratia medicamentului la nivelul fatului.
In urma studiilor realizate cu doze de alprazolam de 30 mg/kg/zi la sobolani si 2 mg/kg/zi la iepuri, s-au observat malformatii ale scheletului. Dozele de 10 mg/kg/zi la sobolani si de 0,5 mg/kg/zi la iepuri, nu au produs efecte teratogene.
Anumite semne au sugerat tulburari de comportament la descendentii femelelor expuse la benzodiazepine.