Alventa, 150mg, 30 capsule, KRKA

Tratamentul episoadelor depresive majore.

Prevenirea recurentei unor episoade depresive majore. Tratamentul tulburarilor de anxietate generalizata.

Tratamentul tulburarilor de anxietate sociala (TAS).

Tratamentul tulburarilor de panica, cu sau fara agorafobie.

Dozaj
Doze

Episoade depresive majore

Doza initiala recomandata pentru venlafaxina cu eliberare prelungita este de 75 mg administrata o data pe zi. Pacientii care nu raspund la doza initiala de 75 mg pe zi pot beneficia de cresteri ale dozei, pana la doza maxima de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 saptamani sau mai mari. Daca situatia clinica, datorita severitatii simptomelor, justifica acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.

Din cauza riscului de reactii adverse datorate dozei, cresterile dozei se vor face doar in urma unei evaluari clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie mentinuta cea mai mica doza eficace.

Tratamentul pacientilor trebuie sa se intinda pe o perioada suficienta de timp, de obicei cateva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz in parte. De asemenea, pentru prevenirea recurentei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai lung. In majoritatea cazurilor, doza recomandata pentru prevenirea recurentei EDM este aceeasi cu cea utilizata in cursul episodului curent.

Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie sa continue timp de cel putin sase luni dupa remisie.

Tulburarea de anxietate generalizata

Doza initiala recomandata pentru venlafaxina cu eliberare prelungita este de 75 mg administrata o data pe zi. Pacientii care nu raspund la doza initiala de 75 mg pe zi pot beneficia de cresteri ale dozei, pana la doza maxima de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 saptamani sau mai mari.

Din cauza riscului de reactii adverse datorate dozei, cresterile dozei se vor face doar in urma unei evaluari clinice (vezi pct. 4.4). Se va mentine cea mai mica doza eficace.

Tratamentul pacientilor trebuie sa se intinda pe o perioada suficienta de timp, de obicei cateva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate si pentru fiecare caz in parte.

Tulburarea de anxietate sociala

Doza initiala recomandata pentru venlafaxina cu eliberare prelungita este de 75 mg administrata o data pe zi. Nu exista dovezi conform carora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.

Cu toate acestea, in cazurile individuale de pacienti care nu raspund la doza initiala de 75 mg pe zi, se pot lua in considerare cresteri ale dozei pana la doza maxima de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 saptamani sau mai mult.

Din cauza riscului de reactii adverse datorate dozei, cresterile dozei se vor face doar in urma unei evaluari clinice (vezi pct. 4.4). Se va mentine cea mai mica doza eficace.

Pacientii vor fi tratati pe o perioada suficienta de timp, de obicei timp de cateva luni sau mai mult. Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate si pentru fiecare caz in parte.

Tulburarea de panica

Se recomanda utilizarea unei doze de venlafaxina cu eliberare prelungita de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile. Doza trebuie apoi crescuta la 75 mg pe zi. Pacientii care nu raspund la doza de 75 mg pe zi pot beneficia de cresteri ale dozei, pana la doza maxima de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la

intervale de 2 saptamani sau mai mult.

Din cauza riscului de reactii adverse datorate dozei, cresterile dozei se vor face doar in urma unei evaluari clinice (vezi pct. 4.4). Se va mentine cea mai mica doza eficace.

Pacientii vor fi tratati pe o perioada suficienta de timp, de obicei timp de cateva luni sau mai mult. Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate si pentru fiecare caz in parte.

Pacienti varstnici

Nu sunt considerate necesare ajustari specifice ale dozei de venlafaxina luand in considerare doar varsta pacientului. Cu toate acestea, se recomanda precautie in cazul tratamentului pacientilor varstnici (de exemplu din cauza posibilitatii de aparitie a insuficientei renale si a modificarilor de sensibilitate si afinitate fata de neurotransmitatori ce survin cu inaintarea in varsta). Trebuie utilizata intotdeauna cea mai mica doza eficace, iar pacientii vor fi monitorizati atent in cazul in care este necesara o crestere a dozei.

Copii si adolescenti

Venlafaxina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti.

Studiile clinice controlate efectuate la copii si adolescenti cu tulburare depresiva majora nu au demonstrat eficacitatea utilizarii si nu sustin utilizarea venlafaxinei la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta utilizarii venlafaxinei pentru alte indicatii terapeutice la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Pacienti cu insuficienta hepatica

In general, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata trebuie luata in considerare o reducere a dozei cu 50%. Totusi, datorita variabilitatii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea dozei sa se faca in mod individual.

Datele privind utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica severa sunt limitate. In aceste cazuri, se recomanda precautie si se va lua in considerare o reducere a dozei cu peste 50%. In cazul

tratamentului pacientilor cu insuficienta hepatica severa, se va face o evaluare a raportului risc- beneficiu.

Pacienti cu insuficienta renala

Cu toate ca nu este necesara o modificare a dozei la pacientii cu rata de filtrare glomerulara (RFG) de 30-70 ml/minut, se recomanda precautie in aceste cazuri. La pacientii care necesita hemodializa si la

cei cu insuficienta renala severa (RFG mai putin de 30 ml/min), doza trebuie redusa cu 50%. Datorita variabilitatii interindividuale a clearance-ului in aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei sa se faca in mod individual.

Simptomele de intrerupere observate la incetarea tratamentului cu venlafaxina

Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. La incetarea tratamentului cu venlafaxina, doza trebuie redusa treptat pe o perioada de cel putin una-doua saptamani, pentru a reduce riscul aparitiei reactiilor de intrerupere (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Cu toate acestea, perioada de timp necesara pentru scaderea treptata a dozei si reducerea cantitatii dozei poate depinde de doza, durata terapiei si de fiecare pacient in parte. La unii pacienti este posibil sa fie necesara intreruperea tratamentului treptat, pe o perioada de cateva luni sau mai mult. Daca apar simptome intolerabile ca urmare a scaderii dozei sau a intreruperii tratamentului, se poate lua in considerare revenirea la doza prescrisa anterior.

Ulterior, medicul poate relua procesul de scadere a dozei, dar intr-un ritm mai lent. Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrarii orale.

Se recomanda administrarea impreuna cu alimente a capsulelor de venlafaxina cu eliberare prelungita, la aproximativ aceeasi ora a zilei. Capsulele trebuie inghitite intregi, cu lichid, si nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.

Pacientii tratati cu comprimate de venlafaxina cu eliberare imediata pot trece la tratamentul cu capsule de venlafaxina cu eliberare prelungita, utilizand cea mai apropiata doza zilnica echivalenta. De exemplu doza de 37,5 mg comprimate de venlafaxina cu eliberare imediata administrata de doua ori pe zi poate fi inlocuita cu doza de 75 mg capsule de venlafaxina cu eliberare prelungita administrata o data pe zi. Este posibil sa fie necesare ajustari individuale ale dozei.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) ireversibili este contraindicat, din cauza riscului de aparitie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitatie, tremor si hipertermie. Initierea tratamentului cu venlafaxina nu trebuie sa se faca la mai putin de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.

Tratamentul cu venlafaxina trebuie intrerupt cu cel putin 7 zile inaintea inceperii tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Atentionari
Suicid/ideatie suicidara sau agravarea starii clinice

Depresia este asociata cu un risc crescut de ideatie suicidara, episoade de autovatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persista pana la aparitia unei remisii semnificative. Intrucat este posibil ca ameliorarea sa nu apara in cursul primelor cateva saptamani de tratament sau mai mult, pacientii trebuie sa fie monitorizati indeaproape pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala indica faptul ca riscul de suicid poate fi accentuat in primele faze ale recuperarii.

Alte tulburari psihice pentru care este prescrisa venlafaxina pot, de asemenea, sa fie asociate cu un risc crescut de evenimente legate de suicid. In plus, aceste tulburari pot coexista cu tulburarea depresiva majora. Prin urmare, si in tratamentul pacientilor cu alte tulburari psihice se vor respecta aceleasi precautii ca si in tratamentul pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului prezinta un risc crescut de ideatie suicidara sau tentative de suicid; de aceea, trebuie monitorizati cu atentie pe durata tratamentului. O metaanaliza a studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu antidepresive la pacientii adulti cu tulburari psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar in cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacientii cu varste sub 25 de ani.

Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atenta a pacientilor, indeosebi a

celor cu un grad mare de risc, in special in primele faze ale tratamentului si in perioadele ulterioare modificarii dozei. Pacientii (si apartinatorii acestora) trebuie sa fie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii pentru detectarea oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu caracter suicidar si a modificarilor neobisnuite de comportament, precum si la obligatia de a solicita asistenta medicala imediat ce apar astfel de simptome.

Copii si adolescenti

Venlafaxina capsule cu eliberare prelungita nu se va utiliza in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideatie suicidara) si ostilitatea (in principal agresivitate, comportament opozitional si manie) au fost observate mai frecvent in cadrul studiilor clinice la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive decat la cei carora li s-a administrat placebo. Daca, in ciuda acestor observatii, necesitatea clinica impune luarea deciziei de tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta aparitia simptomelor suicidare. In plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranta utilizarii la copii si adolescenti din punctul de vedere al cresterii, maturizarii si dezvoltarii cognitive si comportamentale.

Sindromul serotoninergic

La fel ca in cazul altor medicamente serotoninergice, in cursul tratamentului cu venlafaxina poate aparea sindromul serotoninergic, o afectiune cu potential letal, in special in cazul utilizarii concomitente cu alte medicamente ce pot afecta sistemul neurotransmitatorilor serotoninergici

(incluzand triptani, ISRS, IRSN, amfetamine, litiu, sibutramina, sunatoare [Hypericum perforatum] fentanil si analogii sai, buprenorfina, tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidina, metadona si pentazocina), cu medicamente care afecteaza metabolizarea serotoninei, (cum sunt inhibitorii de MAO, de exemplu albastru de metilen), cu precursori de serotonina (cum sunt suplimentele care contin triptofan) sau cu antipsihotice sau alti antagonisti dopaminergici (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificari ale starii mentale (de exemplu agitatie, halucinatii, coma), instabilitate vegetativa (de exemplu tahicardie, variatii ale tensiunii arteriale, hipertermie), aberatii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsa de coordonare) si/sau simptome digestive (de exemplu greata, varsaturi, diaree). In forma sa cea mai severa, sindromul serotoninergic poate da reactii asemanatoare sindromului neuroleptic malign (SNM), cum sunt hipertermie, rigiditate musculara, instabilitate vegetativa, cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale si modificari mentale.

Daca tratamentul concomitent cu venlafaxina si alte medicamente care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergice si/sau dopaminergice este justificat clinic, se recomanda monitorizarea atenta a pacientului, mai ales la initierea tratamentului si cresterea dozei.

Nu este recomandata utilizarea concomitenta a venlafaxinei cu precursori de serotonina (cum ar fi suplimentele de triptofan).

Glaucomul cu unghi ingust

Midriaza poate aparea in asociere cu tratamentul cu venlafaxina. Se recomanda ca pacientii cu presiune intraoculara crescuta sau care prezinta risc de glaucom acut cu unghi ingust (glaucom cu unghi inchis) sa fie monitorizati indeaproape.

Tensiunea arteriala

Au fost raportate in mod frecvent cresteri dependente de doza ale tensiunii arteriale la pacientii tratati cu venlafaxina. In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, s-au raportat cazuri de crestere severa a tensiunii arteriale, necesitand tratament imediat. Toti pacientii trebuie monitorizati cu atentie cu privire la aparitia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arteriala preexistenta trebuie controlata inaintea initierii tratamentului. Tensiunea arteriala va fi reevaluata periodic, atat dupa initierea tratamentului, cat si dupa cresterile dozei. Se recomanda precautie in cazul pacientilor cu afectiuni subiacente ce pot fi compromise de cresterea tensiunii arteriale, precum tulburari ale functiei cardiace.

Frecventa cardiaca

Pot aparea cresteri ale frecventei cardiace, in special la doze mari. Se recomanda precautie in cazul pacientilor cu afectiuni subiacente ce pot fi compromise de cresterea frecventei cardiace.

Boala cardiaca si riscul de aritmie

Venlafaxina nu a fost evaluata la pacienti cu antecedente recente de infarct miocardic sau boala

cardiaca cu evolutie instabila. Prin urmare, se recomanda precautie in utilizarea la acesti pacienti.

In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QTc, torsada varfurilor (TV), tahicardie ventriculara si aritmie cardiaca letala asociata cu utilizarea venlafaxinei, in special in caz de supradozaj sau la pacientii cu alti factori de risc de prelungire a

intervalului QTc/TV. Inainte de prescrierea venlafaxinei la pacientii cu risc crescut de aritmie cardiaca grava sau prelungire a intervalului QTc, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.

Convulsii

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxina pot aparea convulsii. La fel ca in cazul tuturor

antidepresivelor, se recomanda precautie in initierea tratamentului cu venlafaxina la pacientii cu

convulsii in antecedente, iar pacientii respectivi trebuie monitorizati cu atentie. Tratamentul trebuie intrerupt la orice pacient care dezvolta convulsii.

Hiponatremie

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxina pot aparea cazuri de hiponatremie si/sau sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacientii cu depletie volemica sau la cei deshidratati. Pacientii varstnici, pacientii care iau diuretice si pacientii

care prezinta depletie volemica prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.

Sangerare anormala

Medicamentele care inhiba captarea serotoninei pot conduce la scaderea functiei plachetare.

Evenimentele hemoragice, legate de utilizarea SRSI si SRNI, au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis si petesii, pana la hemoragii gastrointestinale cu risc vital. Riscul de sangerare poate fi accentuat la pacientii care utilizeaza venlafaxina. Similar altor inhibitori ai recaptarii serotoninei, se recomanda precautie in utilizarea venlafaxinei la pacientii predispusi la sangerari, inclusiv pacientii tratati cu anticoagulante si inhibitori plachetari.

ISRS/ISRN pot creste riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8).

Colesterolul seric

La 5,3% dintre pacientii tratati cu venlafaxina si 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo timp de cel putin 3 luni in cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au inregistrat cresteri relevante clinic ale colesterolului seric. In cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luata in considerare masurarea valorilor colesterolului seric.

Administrarea concomitenta cu medicamente pentru scaderea ponderala

Nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta utilizarii venlafaxinei in asociere cu medicamente destinate scaderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomanda administrarea concomitenta a venlafaxinei

cu medicamente destinate scaderii ponderale. Venlafaxina nu este indicata exclusiv pentru scaderea in greutate, nici in monoterapie, nici in asocierea cu alte medicamente.

Manie/hipomanie

La un procent scazut de pacienti cu tulburari ale dispozitiei care sunt tratati cu antidepresive, inclusiv venlafaxina, poate aparea mania/hipomania. La fel ca in cazul altor antidepresive, se recomanda

precautie in utilizarea venlafaxinei la pacientii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolara.

Agresivitate

La un procent scazut de pacienti tratati cu antidepresive, inclusiv venlafaxina, poate aparea un comportament agresiv. Acesta a fost raportat la initierea tratamentului, la modificarea dozei si la intreruperea tratamentului.

Similar altor antidepresive, se recomanda precautie in utilizarea venlafaxinei la pacientii cu antecedente de agresivitate.

Intreruperea tratamentului

Efectele intreruperii tratamentului sunt bine cunoscute la antidepresive si, cateodata, aceste efecte pot fi prelungite si severe. Suicid/ideatie suicidara si agresivitate au fost observate la pacienti in timpul schimbarilor regimului de dozare a venlafaxinei, inclusiv in timpul intreruperii tratamentului. De

aceea, pacientii trebuie monitorizati indeaproape cand doza este redusa sau in timpul intreruperii tratamentului (vezi mai sus la punctul 4.4 - Suicid/ideatie suicidara sau agravarea starii clinice si Agresivitate). Aparitia simptomelor de intrerupere la incetarea tratamentului este frecvent intalnita, in special daca tratamentul este intrerupt brusc (vezi pct. 4.8). In cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la intreruperea tratamentului (in timpul scaderii treptate a dozei si dupa aceea) au aparut la aproximativ 31% dintre pacientii tratati cu venlafaxina si la aproximativ 17% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Riscul de aparitie a simptomelor de intrerupere poate depinde de mai multi factori, inclusiv durata tratamentului, doza si ritmul de scadere a dozei. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt

ameteala, tulburarile senzoriale (inclusiv parestezia), tulburarile de somn (inclusiv insomnia si visele intense), agitatia sau anxietatea, greata si/sau varsaturile, tremorul, cefaleea, tulburari de vedere si hipertensiune arteriala. In general, aceste simptome sunt de intensitate slaba sau moderata, dar pot fi severe la unii pacienti. Ele apar de obicei in primele zile de la intreruperea tratamentului, dar au fost raportate si cazuri foarte rare in care aceste simptome au aparut la pacienti care au omis in mod accidental o doza. In general, aceste simptome au o evolutie autolimitativa si dispar, de obicei, in decurs de 2 saptamani, desi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult).

Prin urmare, se recomanda ca intreruperea tratamentului cu venlafaxina sa se faca prin scaderea

treptata a dozei pe o perioada de cateva saptamani sau luni, in functie de necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2). La unii pacienti incetarea tratamentului poate dura luni sau mai mult.

Acatizia/agitatia psihomotorie

Utilizarea venlafaxinei a fost asociata cu dezvoltarea acatiziei, caracterizata printr-o agitatie si o necesitate de miscare suparatoare, care creeaza un disconfort subiectiv, si o necesitate de a se misca, adesea insotita de incapacitatea de a sta asezat sau nemiscat. Aparitia acestei tulburari este mai probabila in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, o crestere a dozei poate fi daunatoare.

Disfunctie sexuala

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) / inhibitorii recaptarii serotoninei-norepinefrinei (IRSN) pot determina simptome de disfunctie sexuala (vezi pct. 4.8). S-au raportat disfunctii sexuale de lunga durata in care simptomele au continuat si dupa intreruperea tratamentului cu ISRS / IRSN.

Xerostomie

Au fost inregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacientii tratati cu venlafaxina. Aceasta poate creste riscul aparitiei cariilor, de aceea pacientii vor fi avertizati asupra importantei mentinerii igienei dentare.

Diabet zaharat

La pacientii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxina poate modifica controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau doza antidiabeticului oral.

Interactiuni ale testelor de laborator

La pacientii care iau venlafaxina au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de screening imunologic al urinei pentru fenciclidine (PCP) si amfetamina. Acest lucru este cauzat de lipsa de specificitate a testelor de screening.

Pot aparea rezultate fals pozitive timp de cateva zile de la intreruperea tratamentului cu venlafaxina. Testele de confirmare, cum ar fi cromatografia in gaz / spectrometria de masa, vor face distinctia dintre venlafaxina si PCP si amfetamina.

Alventa contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de

malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)

IMAO neselectivi ireversibili

Venlafaxina nu trebuie utilizata in asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Initierea tratamentului cu venlafaxina nu trebuie sa se faca la mai putin de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxina trebuie intrerupt cu cel putin 7 zile inaintea inceperii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemida)

Datorita riscului de aparitie a sindromului serotoninergic, nu se recomanda asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil si selectiv, precum moclobemida. Dupa tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO este permis un timp de asteptare mai scurt de 14 zile inaintea initierii tratamentului cu

venlafaxina. Se recomanda intreruperea tratamentului cu venlafaxina cu cel putin 7 zile inaintea inceperii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).

IMAO neselectiv reversibil (linezolid)

Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv si reversibil al MAO, prin urmare, nu trebuie administrat pacientilor tratati cu venlafaxina (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate reactii adverse severe la pacientii la care s-a intrerupt recent tratamentul cu un IMAO si s-a initiat tratamentul cu venlafaxina, sau la care s-a intrerupt recent tratamentul cu venlafaxina, dupa care s-a initiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reactii au inclus tremor, mioclonii, diaforeza, greata, varsaturi, hiperemie faciala tranzitorie, ameteala si hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii si deces.

Sindromul serotoninergic

La fel ca in cazul altor medicamente serotoninergice, in cursul tratamentului cu venlafaxina poate aparea sindromul serotoninergic, o afectiune cu potential letal, in special in cazul utilizarii

concomitente cu alte medicamente ce pot afecta sistemul neurotransmitatorilor serotoninergici (incluzand triptani, ISRS, IRSN, amfetamine, litiu, sibutramina, sunatoare [Hypericum perforatum], fentanil si analogii sai, tramadol, buprenorfina, dextrometorfan, tapentadol, petidina, metadona si

pentazocina), cu medicamente care afecteaza metabolizarea serotoninei (cum sunt inhibitorii de MAO, de exemplu albastru de metilen), cu precursori de serotonina (cum sunt suplimentele care contin triptofan) sau cu antipsihotice sau alti antagonisti dopaminergici (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

In cazul in care situatia clinica impune asocierea terapeutica a venlafaxinei si un ISRS, un INRS sau un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomanda supravegherea atenta a pacientului, in special in perioadele de initiere a tratamentului si de crestere a dozei. Nu se recomanda utilizarea

concomitenta a venlafaxinei cu precursori de serotonina (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct. 4.4).

Substante cu actiune la nivelul SNC

Nu s-a evaluat in mod sistematic riscul pe care il implica utilizarea venlafaxinei in asociere cu alte substante cu actiune la nivelul SNC. In consecinta, se recomanda precautie in administrarea venlafaxinei in asociere cu alte substante cu actiune la nivelul SNC.

Alcool etilic

S-a dovedit ca venlafaxina nu creste gradul de afectare psihica si motorie cauzata de alcoolul etilic. Cu toate acestea, similar tuturor substantelor cu actiune la nivelul SNC, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic.

Medicamente care prelungesc intervalului QT

Riscul de prelungire a intervalului QTc si / sau de aritmii ventriculare (de exemplu, TV) este crescut in cazul utilizarii concomitente a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc. Trebuie evitata administrarea concomitenta a acestor medicamente (vezi pct 4.4).

Clasele de medicamente relevante includ:

antiaritmice de clasa Ia si III (de exemplu, chinidina, amiodarona, sotalol, dofetilid)

unele antipsihotice (de exemplu, tioridazina)

unele macrolide (de exemplu, eritromicina)

unele antihistaminice

unele antibiotice chinolone (de exemplu, moxifloxacina)

Lista de mai sus nu este exhaustiva si trebuie evitate alte medicamente specifice cunoscute pentru cresterea semnificativa a intervalului QT.

Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei

Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)

Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacientii metabolizatori rapizi (MR) sau lenti (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxina (70% si 21% la pacientii CYP2D6 ML, respectiv MR) si O-desmetilvenlafaxina (33% si 23% la pacientii CYP2D6 ML,

respectiv MR) in urma administrarii ketoconazolului. Utilizarea concomitenta a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) si venlafaxinei poate creste concentratiile de

venlafaxina si O-desmetilvenlafaxina. Prin urmare, se recomanda precautie daca pacientul este tratat concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 si venlafaxina.

Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate prin intermediul isoenzimelor sistemului citocrom P450

Studiile in vivo au indicat faptul ca venlafaxina este un inhibitor relativ slab al enzimei CYP2D6. Venlafaxina nu a inhibat enzimele CYP3A4 (alprazolam si carbamazepina), CYP1A2 (cafeina) si CYP2C9 (tolbutamida) sau CYP2C19 (diazepam) in vivo.

Litiu

In cazul utilizarii concomitente a venlafaxinei si litiului poate aparea sindromul serotoninergic (vezi

„Sindromul serotoninergic”).

Diazepam

Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici si farmacodinamici ai diazepamului si ai metabolitului sau activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare sa afecteze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaste daca exista o

interactiune farmacocinetica si/sau farmacodinamica cu alte benzodiazepine.

Imipramina

Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei si ai 2-OH-imipraminei. In cazul

administrarii unei doze zilnice de venlafaxina cuprinse intre 75 mg si 150 mg, cresterea dependenta de doza a ASC pentru 2-OH-desipramina a fost de 2,5 pana la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaste semnificatia clinica a

acestei interactiuni. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a venlafaxinei si imipraminei.

Haloperidol

Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scadere cu 42% a clearance-ului oral total, o

crestere cu 70% a ASC si o crestere cu 88% a Cmax, insa nicio modificare a timpului de injumatatire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat in considerare la pacientii tratati concomitent cu haloperidol si venlafaxina. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei interactiuni.

Risperidona

Venlafaxina a determinat cresterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat in mod semnificativ profilul farmacocinetic al fractiunii active totale (risperidona plus 9-hidroxirisperidona). Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei interactiuni.

Metoprolol

Administrarea concomitenta a venlafaxinei si metoprololului la voluntari sanatosi in cadrul unui studiu de interactiune farmacocinetica privind ambele medicamente a condus la o crestere a concentratiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fara a afecta concentratiile plasmatice ale

metabolitului sau activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaste relevanta clinica a acestei constatari la pacientii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei si al

metabolitului sau activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a venlafaxinei si metoprololului.

Indinavir

Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scadere cu 28% a ASC si o scadere cu 36% a Cmax pentru indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ai

O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei interactiuni.

Contraceptive orale

In experienta dupa punerea pe piata au fost raportate sarcini nedorite la femeile care luau contraceptive orale in timpul tratamentului cu venlafaxina. Nu exista dovezi clare ca aceste sarcini ar fi rezultat in urma interactiunii medicamentoase cu venlafaxina. Nu a fost efectuat niciun studiu de interactiune al venlafaxinei cu contraceptivele hormonale orale.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se

cunoaste riscul potential la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie sa se faca numai daca beneficiile anticipate depasesc posibilele riscuri.

Datele observationale indica un risc crescut (mai putin decat dublu) de hemoragie postpartum in urma expunerii la ISRS/ISRN in luna premergatoare nasterii (vezi pct. 4.4, 4.8).

Similar altor inhibitori ai recaptarii serotoninei (ISRS/INRS), pot aparea simptome de intrerupere la nou-nascut in cazul in care venlafaxina este utilizata la nastere sau cu putin timp inainte de nastere. Unii nou-nascuti care au fost expusi la venlafaxina in ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcina au dezvoltat complicatii, necesitand alimentatie asistata prin canulare, sustinere respiratorie sau spitalizare prelungita. Asemenea complicatii pot surveni imediat dupa nastere.

Datele epidemiologice au sugerat faptul ca utilizarea ISRS in timpul sarcinii, in special in ultimul trimestru de sarcina, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou- nascuti (HTPPNN). Desi nu au fost efectuate studii care sa investigheze asocierea HTPPNN cu tratamentul cu IRSN, acest risc potential nu poate fi exclus in cazul Alventa avand in vedere

mecanismul de actiune inrudit (inhibarea recaptarii serotoninei).

La nou-nascutii ale caror mame au utilizat un ISRS/INRS in ultima parte a sarcinii, pot fi observate urmatoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plans persistent si dificultati de supt sau de somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. In majoritatea cazurilor, aceste complicatii sunt observate imediat sau in decurs de 24 de ore de la nastere.

Alaptarea

Venlafaxina si metabolitul sau activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate in laptele matern. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin urmare, decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu Alventa capsule cu eliberare prelungita trebuie luata

considerand beneficiile alaptarii la san pentru copil si beneficiile tratamentului cu Alventa capsule cu eliberare prelungita pentru mama.

Fertilitatea

Intr-un studiu in care sobolani masculi si femele au fost expusi la O-desmetil-venlafaxina s-a observat fertilitate redusa. Relevanta acestui rezultat la om nu este cunoscuta (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gandirea si capacitatile motorii. Prin urmare, orice pacient tratat cu venlafaxina trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectarii capacitatii sale de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (mai mare de 1/10) in cadrul studiilor clinice au fost greata, xerostomie, cefalee si hipersudoratie (inclusiv sudoratie nocturna).

Lista in format tabelar a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si sunt prezentate in functie de frecventa de aparitie.

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si ; mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

* RA identificate dupa punerea pe piata

aAu fost raportate cazuri de ideatie suicidara si de comportament suicidar in cursul tratamentului cu venlafaxina sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

bVezi pct. 4.4.

c In studiile clinice cumulate, incidenta cefaleei la grupul in tratament cu venlafaxina si la grupul cu placebo a fost similara.

d Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutica a ISRS/ISRN (vezi pct. 4.4, 4.6).

Intreruperea tratamentului

Intreruperea tratamentului cu venlafaxina (in special cand aceasta se face in mod brusc) conduce, in mod frecvent, la aparitia simptomelor de intrerupere. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameteala, tulburari senzoriale (inclusiv parestezie), tulburari de somn (inclusiv insomnie si vise

intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, vertij, cefalee, sindrom gripal, tulburari de vedere si hipertensiune arteriala. In general, aceste reactii sunt de intensitate usoara sau moderata si autolimitate, insa pot fi severe si/sau prelungite la unii pacienti. Prin urmare, atunci cand tratamentul

cu venlafaxina nu mai este necesar, intreruperea acestuia trebuie sa se faca prin reducerea treptata a dozei. Cu toate acestea, la unii pacientii au aparut agresivitate severa si ideatie suicidara, la reducerea dozei sau in timpul intreruperii tratamentului (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Copii si adolescenti

In general, profilul de reactii adverse al venlafaxinei (in studii clinice placebo-controlate ) la copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulti. La fel ca la adulti, au fost observate scaderea apetitului alimentar, pierderea in greutate, cresterea tensiunii arteriale si cresterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).

In cadrul studiilor clinice efectuate la copii si adolescenti s-a observat ideatia suicidara ca reactie adversa. De asemenea, a fost raportat un numar crescut de cazuri de ostilitate si, in special in tulburarea depresiva majora, de autovatamare.

La copii si adolescenti s-au observat in special urmatoarele reactii adverse: dureri abdominale, agitatie, dispepsie, echimoze, epistaxis si mialgie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din

domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Simptome

In experienta ulterioara punerii pe piata, supradozajul cu venlafaxina a fost raportat in special in cazul asocierii cu alcool etilic si/sau alte medicamente. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cazul supradozajului includ tahicardie, modificari ale nivelului de constienta (mergand de la somnolenta pana la coma), midriaza, convulsii si varsaturi. S-au raportat si alte reactii adverse, inclusiv modificari electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramura, prelungirea complexului QRS), tahicardie ventriculara, bradicardie, hipotensiune arteriala, vertij si deces.

Studiile retrospective publicate indica faptul ca supradozajul cu venlafaxina poate fi asociat unui risc crescut de evolutie letala, comparativ cu cel observat in cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decat cel observat in cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au aratat ca pacientii tratati cu venlafaxina prezinta un numar mai mare de factori de risc suicidar decat pacientii tratati cu ISRS. Nu este clara masura in care constatarea unui risc crescut de evolutie letala poate fi atribuita toxicitatii generate de supradozajul cu venlafaxina, sau, dimpotriva, unor caracteristici ale pacientilor tratati cu venlafaxina. Prescrierea de venlafaxina trebuie sa se faca cu cea mai mica doza de

medicament, respectand buna conducere a tratamentului pacientului, in scopul reducerii riscului de supradozaj.

Tratament recomandat

Se recomanda masuri generale de sustinere a functiilor vitale si masuri simptomatice; vor fi monitorizate ritmul cardiac si semnele vitale. Nu se recomanda inducerea varsaturilor in cazul in care exista risc de aspiratie. Poate fi indicat lavajul gastric, daca este efectuat la scurt timp dupa ingestie sau la pacientii simptomatici. Administrarea de carbune activat poate, de asemenea, sa limiteze absorbtia substantei active. Diureza fortata, dializa, hemoperfuzia si transfuzia de schimb au o probabilitate mica de a aduce beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxina.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16. Mecanism de actiune

Se pare ca mecanismul actiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociaza cu potentarea activitatii neurotransmitatorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au aratat ca venlafaxina si metabolitul sau principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captarii dopaminei. Venlafaxina si metabolitul sau activ reduc responsivitatea β-adrenergica, atat dupa administrarea in regim acut (in doza unica), cat si cronic. Venlafaxina si ODV sunt in mare masura similare din punct de vedere al

actiunii globale asupra recaptarii neurotransmitatorilor si a legarii la receptori.

In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate fata de receptorii muscarinici, colinergici, H1- histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de sobolan. Activitatea farmacologica asupra acestor receptori poate fi asociata cu diferite reactii adverse observate in cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reactiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.

Venlafaxina nu prezinta nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).

Studiile in vitro au relevat faptul ca venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la opiacee si benzodiazepine.

Eficacitate si siguranta clinica

Episoade depresive majore

Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare imediata a fost demonstrata in cadrul a cinci studii randomizate in regim dublu-orb, placebo-controlate, desfasurate pe termen scurt, cu durata cuprinsa intre 4 si 6 saptamani, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare prelungita a fost demonstrata in cadrul a doua studii placebo-controlate, desfasurate pe termen scurt, cu durata cuprinsa intre 8 si 12 saptamani, care au utilizat doze cuprinse intre 75 si 225 mg pe zi.

In cadrul unui studiu pe termen lung, pacientii adulti din ambulatoriu care au raspuns la tratamentul administrat intr-un studiu deschis, cu durata de 8 saptamani, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungita (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizati pentru a continua tratamentul cu aceeasi doza de venlafaxina cu eliberare prelungita sau cu placebo, timp de cel mult 26 de saptamani, fiind observati pentru depistarea recaderilor.

In cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei in prevenirea recurentei episoadelor depresive pe o perioada de 12 luni a fost stabilita printr-un studiu clinic dublu-orb, placebo-controlat, la pacienti adulti din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au raspuns la tratamentul cu venlafaxina (100 pana la 200 mg pe zi, de doua ori pe zi) in ultimul episod de depresie.

Tulburarea de anxietate generalizata

Eficacitatea venlafaxinei sub forma de capsule cu eliberare prelungita in tratamentul tulburarii anxioase generalizate (TAG) a fost evidentiata in cadrul a doua studii cu durata de 8 saptamani,

placebo-controlate, cu doza fixa (75 pana la 225 mg pe zi), precum si in cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu doza fixa (75 pana la 225 mg pe zi), si a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu doza flexibila (37,5; 75 si 150 mg pe zi), la pacienti adulti din ambulatoriu.

Cu toate ca doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioara fata de placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedita in mod consecvent, ca in cazul dozelor mai mari.

Tulburarea de anxietate sociala

Eficacitatea venlafaxinei sub forma de capsule cu eliberare prelungita in tratamentul tulburarii anxioase sociale a fost evidentiata in cadrul a patru studii multicentrice, in regim dublu-orb, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doza flexibila, cu durata de 12 saptamani, si a unui studiu dublu-orb, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doza fixa/flexibila, cu durata de 6 luni, la pacienti adulti din ambulatoriu. Pacientilor li s-au administrat doze cuprinse intre 75 si 225 mg pe zi. In cadrul studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacitati superioare in grupul la care s-au administrat doze de 150 pana la 225 mg pe zi fata de cel in care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.

Tulburarea de panica

Eficacitatea venlafaxinei sub forma de capsule cu eliberare prelungita in tratamentul tulburarii de panica a fost determinata in cadrul a doua studii multicentrice, in regim dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 12 saptamani, la pacienti adulti din ambulatoriu cu tulburare de panica, cu sau fara agorafobie. Doza initiala in studiile privind tulburarea de panica a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile. Ulterior, pacientii au primit doze fixe de 75 pana la 150 mg pe zi in cadrul unui studiu, si de 75 pana la 225 mg pe zi in cadrul celuilalt studiu.

De asemenea, eficacitatea a fost determinata in cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranta, eficacitatea si prevenirea recaderilor pe termen lung la pacientii adulti din ambulatoriu care au raspuns la tratamentul administrat in regim deschis. Pacientii au continuat sa primeasca aceeasi doza de venlafaxina cu eliberare prelungita pe care o luau la finalul etapei de studiu in regim deschis (75, 150 sau 225 mg).

Electrofiziologie cardiaca

Intr-un studiu aprofundat, dedicat intervalului QTc la subiecti sanatosi, venlafaxina nu a prelungit intervalul QT pana la vreun grad clinic relevant, la doza supra-terapeutica de 450 mg/zi (administrata ca 225 mg de doua ori pe zi). Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc/torsada varfurilor si aritmii ventriculare dupa punerea pe piata, in special la supradozaj sau la pacientii cu alti factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc/torsada varfurilor (vezi pct. 4.4, 4.8 si 4.9).

Proprietati farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizata in proportie mare, in principal la metabolitul sau activ,

O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de injumatatire plasmatica pentru venlafaxina si ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentratiile plasmatice la starea de

echilibru pentru venlafaxina si ODV sunt atinse in decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina si ODV prezinta o evolutie liniara a parametrilor farmacocinetici in intervalul cuprins intre 75 mg si 450 mg pe zi.

Absorbtie

Dupa administrarea unei doze orale unice de venlafaxina cu eliberare imediata, venlafaxina este absorbita in proportie de cel putin 92%. Biodisponibilitatea absoluta este de 40% pana la 45%, datorita metabolizarii presistemice. Dupa administrarea venlafaxinei cu eliberare imediata, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV sunt atinse dupa 2 ore si respectiv 3 ore. Dupa administrarea venlafaxinei sub forma de capsule cu eliberare prelungita, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV sunt atinse dupa 5,5 ore si respectiv 9 ore. Daca sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxina, fie sub forma de comprimate cu eliberare imediata, fie sub forma de capsule cu eliberare prelungita, capsulele cu eliberare prelungita determina o viteza de absorbtie mai lenta, insa acelasi grad de absorbtie comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediata.

Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea venlafaxinei si a ODV.

Distributie

Legarea venlafaxinei si a ODV la proteinele plasmatice umane este minima pentru concentratiile terapeutice (27%, respectiv 30%). In urma administrarii intravenoase, volumul de distributie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.

Metabolizare

Venlafaxina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este metabolizata prin intermediul CYP2D6 in principalul sau metabolit activ, ODV. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este metabolizata prin intermediul

CYP3A4 intr-un metabolit minor, mai putin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhiba CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.

Eliminare

Venlafaxina si metabolitul sau activ sunt in principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de venlafaxina se regaseste in urina in urmatoarele 48 de ore sub forma de venlafaxina nemodificata (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alti metaboliti minori inactivi (27%).

Valorile medii ±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxina si ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg si respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.

Grupe speciale de pacienti

Varsta si sex

Varsta si sexul subiectului nu influenteaza in mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si ai ODV.

Metabolizatori rapizi/lenti pe calea CYP2D6

Concentratiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenti decat la metabolizatorii rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerea totala (ASC) pentru venlafaxina si ODV este similara pentru metabolizatorii lenti si cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesara diferentierea dozajului de venlafaxina pentru aceste doua categorii de pacienti.

Insuficienta hepatica

Timpii de injumatatire plasmatica pentru venlafaxina si ODV s-au prelungit la subiectii cu scor Child-

Pugh A (insuficienta hepatica usoara) si Child-Pugh B (insuficienta hepatica moderata) fata de

subiectii cu functie hepatica normala. Clearance-ul oral s-a redus atat pentru venlafaxina, cat si pentru ODV. S-a observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica severa sunt limitate (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacientii dializati, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% fata de subiectii cu functie renala normala, iar timpul de injumatatire plasmatica pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, in timp ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacientii cu insuficienta renala severa si la pacientii care necesita hemodializa este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta

Studiile cu venlafaxina efectuate la sobolani si soareci nu au adus nicio dovada de carcinogeneza. O gama larga de teste in vitro si in vivo au demonstrat ca venlafaxina nu este mutagena.

Studiile la animale privind toxicitatea asupra functiei de reproducere au indicat in cazul sobolanilor o scadere a greutatii corporale a puilor, o crestere a numarului de nou-nascuti morti si o crestere a deceselor puilor in cursul primelor 5 zile de alaptare. Nu se cunoaste cauza acestor decese. Aceste efecte au aparut la doza de 30 mg/kg pe zi, care este de 4 ori mai mare decat doza zilnica la om, de 375 mg de venlafaxina (calculata in mg/kg). Doza maxima la care nu au aparut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decat doza administrata la om. Nu se cunoaste riscul potential la om.

Intr-un studiu la sobolani in care au fost expusi la ODV atat masculi, cat si femele, s-a observat o reducere a fertilitatii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decat cea data de doza de venlafaxina la om, egala cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaste relevanta acestei constatari pentru om.