Amlessa 4mg/10mg, 30 comprimate filmate, KRKA

Indicatii

Amlessa este indicat ca terapie de substitutie in hipertensiunea arteriala esentiala si/sau boala coronariana stabila, la pacienti a caror afectiune este deja controlata cu perindopril si amlodipina, administrate separat, in doze similare.

Dozaj

Doze

Combinatia in doza fixa nu este indicata ca terapie de initiere.

Daca este necesara o schimbare a dozei, trebuie avuta in vedere stabilirea treptata individuala a dozei fiecarei componente a combinatiei medicamentoase.

Pacienti cu insuficienta renala si varstnici (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici si la pacientii cu insuficienta renala.

Prin urmare, urmarirea medicala obisnuita va include monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale creatininei si potasiului.

Amlessa poate fi administrat la pacienti cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min si nu se recomanda pacientilor cu Clcr mai mic de 60 ml/min. La acesti pacienti, se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale pentru fiecare componenta in parte.

Modificarile concentratiei plasmatice de amlodipina nu sunt corelate cu gradul afectarii renale.

Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Nu s-a stabilit inca o schema de administrare pentru pacientii cu afectare hepatica. Prin urmare, Amlessa trebuie administrat cu precautie.

Nu au fost stabilite recomandari privind dozele la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata; prin urmare, alegerea dozei trebuie efectuata cu precautie si doza initiala trebuie sa fie cat mai mica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pentru alegerea dozei initiale optime si a dozei de intretinere la pacientii cu insuficienta hepatica, cresterea dozei trebuie efectuata individual, utilizand amlodipina si perindopril administrate separat. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Amlodipina trebuie initiata la doza cea mai mica si este crescuta lent la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Amlessa nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, deoarece siguranta si eficacitatea perindoprilului in monoterapie sau in asociere cu amlodipina, nu au fost stabilite la copii si adolescenti.

Mod de administrare Administrare orala.

Un comprimat pe zi, administrat in doza unica, de preferat dimineata si inainte de masa.

Contraindicatii
Legate de perindopril:

Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA,

Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioara cu inhibitor al ECA,

Angioedem ereditar sau idiopatic,

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Administrare concomitenta cu sacubitril / valsartanAmlessa nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).

Tratamente extracorporale care determina la contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct. 4.5).

Stenoza bilaterala a arterelor renale semnificativa clinic sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional (vezi pct. 4.4).

Legate de amlodipina:

Hipotensiune arteriala severa,

Hipersensibilitate la amlodipina sau la orice alte dihidropiridine,

Soc, inclusiv soc cardiogen,

Obstructia tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare),

Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic, dupa infarct miocardic acut.

Legate de Amlessa

Toate contraindicatiile legate de fiecare componenta in parte, asa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate in considerare, de asemenea, la combinatia in doza fixa de Amlessa.

Hipersensibilitate la oricare dintre excipienti enumerati la pct 6.1.

Administrarea concomitenta a Amlessa cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Legate de perindopril

Atentionari speciale

Hipersensibilitate/Angioedem:

Angioedemul la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate sa apara in orice moment pe parcursul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu Amlessa trebuie imediat intrerupt si monitorizarea corespunzatoare trebuie initiata si continuata pana la remiterea completa a simptomelor.

In situatiile in care edemul a fost limitat la fata si buze, afectiunea a fost rezolvata in general fara tratament, cu toate ca antihistaminicele au fost utile in ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Cand exista edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natura sa determine obstructia cailor aeriene, trebuie administrata imediat terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea libera a cailor aeriene. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, pana la aparitia remisiunii complete si sustinute a simptomelor.

Pacientii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de aparitie a angioedemului in timpul administrarii de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior si valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominala sau ecografie abdominala sau abordare chirurgicala si simptomele au disparut odata cu intreruperea inhibitorului ECA.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de ramipril/hidroclorotiazida. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazida nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai EN (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptina poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptina la un pacient la care deja se administreaza un inhibitor ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL):

Rar, pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA inaintea fiecarei afereze.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii:

Pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptera) au prezentat reactii anafilactoide. La aceeasi pacienti, aceste reactii au fost evitate cand tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar intrerupt, dar acestea au reaparut dupa o readministrare inadecvata.

Neutropenie/Agranulocitoza/Trombocitopenie/Anemie:

Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacienti aflati sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functia renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atentie la pacientii cu boala vasculara de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la care exista o combinatie a acestor factori de risc, in special daca exista in prealabil o functie renala afectata. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva cazuri nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este utilizat la acesti pacienti, este recomandata monitorizarea periodica a numarului de leucocite si pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (de exemplu, dureri in gat, febra).

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Hipertensiune renovasculara

Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala si insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza arteriala renala bilaterala sau stenoza a arterei renale pe rinichi functional unic sunt tratati cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfunctia renala poate aparea numai si la modificari minore ale creatininei serice chiar si la pacientii cu stenoza unilaterala a arterei renale.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Aldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar, in general, nu vor raspunde la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandata.

Precautii pentru utilizare

Hipotensiunea arteriala:

Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica este rara la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata si apare mai ales la pacientii cu depletie volemica, de exemplu, in urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau varsaturilor sau la pacientii cu hipertensiune arteriala severa renin-dependenta (vezi pct. 4.5 si 4.8). La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, tensiunea arteriala, functia renala si kaliemia trebuie atent monitorizate in timpul tratamentului cu Amlessa.

Aceleasi consideratii sunt valabile la pacientii cu ischemie coronariana sau boala cerebrovasculara la care scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze perfuzie intravenoasa cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un raspuns hipotensiv tranzitor nu reprezinta o contraindicatie pentru dozele urmatoare, care pot fi administrate, de obicei, fara dificultate de indata ce valorile tensionale au crescut dupa expansiunea volemica.

Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica:

Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza de valva mitrala si obstructie la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala:

In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min), se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale a fiecarei componente (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei reprezinta o parte a practicii medicale normale pentru pacientii cu insuficienta renala. (vezi pct. 4.8).

La unii pacienti cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, s-a observat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei reversibila dupa intreruperea tratamentului. Aceasta este, in special, probabila la pacienti cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. Unii pacienti hipertensivi fara boala renovasculara preexistenta aparenta au dezvoltat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei minora si tranzitorie, in special cand perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Aceasta situatie este mai posibil sa apara la pacienti cu insuficienta renala preexistenta.

Insuficienta hepatica:

Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA si care dezvolta icter sau cresteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa inhibitorii ECA si sa fie supusi unei monitorizari corespunzatoare (vezi pct. 4.8).

Rasa:

Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare a angioedemului la pacientii care apartin rasei negre decat la cei din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia care apartine rasei negre decat la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a hiporeninemiei la populatia hipertensiva care apartine rasei negre .

Tusea:

Tusea a fost raportata la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.

Interventii chiururgicale/Anestezie:

La pacientii la care urmeaza sa li se efectueze interventii chirurgicale importante sau in timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arteriala, Amlessa poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.

Potasemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, varsta mai mare de 70 ani, evenimente intercurente determinate de diabetul zaharat, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si/sau la pacientii tratati cu suplimente de potasiu (inclusiv inlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, sau la acei pacienti care iau alte medicamente care sunt asociate cu cresterea potasemiei plasmatice (de exemplu, heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina, poate aparea hiperkaliemie. Hiperpotasemia poate determina aritmii severe, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul si blocantele receptorilor pentru angiotensina trebuie utilizate cu prudenta la pacientii la care se administreaza inhibitori ECA si necesara si monitorizarea potasemiei si a functiei renale (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu diabet zaharat:

La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atentie in cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Legate de amlodipina:

Precautii pentru utilizare

Siguranta si eficacitatea amlodipinei in criza hipertensiva nu au fost stabilite.

Pacienti cu insuficienta hepatica:

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la pacientii cu disfunctie hepatica; nu au fost inca stabilite recomandari cu privire la doze, Prin urmare, amlodipina trebuie administrata initial in dozele cele mai scazute si este necesara precautie atat in timpul tratamentului initial, cat si la cresterea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea inceata a dozelor si monitorizare atenta.

Pacienti cu insuficienta cardiaca:

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie.

In cadrul unui studiu de lunga durata controlat placebo la pacienti cu insuficienta cardiaca severa clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociata cu cresterea incidentei cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul cu administrare de placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare si mortalitatii cardiovasculare.

Insuficienta renala

La acesti pacienti, amlodipina poate fi administrata in doze normale. Modificarile concentratiilor plasmatice de amlodipina nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Varstnici

La varstnici, cresterea dozelor trebuie facuta cu precautie (vezi pct. 4.2. si 5.2)

Legate de Amlessa

Toate atentionarile legate de monocomponente, asa cum sunt descrise mai sus, se aplica si combinatiei in doza fixa din Amlessa.

Precautii pentru utilizare

Interactiuni

Nu este recomandata utilizarea concomitenta de Amlessa cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu (vezi pct. 4.5).

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adica poate fi considerat "fara sodiu".

Interactiuni

Legate de perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie:

Unele medicamente sau clase terapeutice pot creste aparitia hiperkaliemiei: aliskiren, saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparina, agenti imunosupresori, cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim si combinatii in doza fixa cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Asocierea acestor medicamente creste riscul de hiperkaliemie.

Utilizarea concomitenta este contraindicata (vezi pct. 4.3):

Aliskiren:

La pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala creste riscul hiperkaliemiei, agravarii functiei renale si morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale:

Tratamentele extracorporeale care determina contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux inalt (de exemplu, membrane de poliacrilonitril) si afereza lipoproteinelor cu densitate scazuta cu sulfat de dextran, datorita riscului crescut de reactii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Daca este necesar un astfel de tratament, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau a unei clase diferite de antihipertensive.

Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4). Inhibarea concomitenta a neprilisinei (NEP) si a enzimei de conversie a angiotensinei poate creste riscul de angioedem

Utilizare concomitenta nerecomandata (vezi pct. 4.4):

Aliskiren:

La pacientii fara diabet zaharat sau insuficienta renala, creste riscul hiperkaliemiei, de agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Terapie concomitenta cu inhibitor ECA si blocant al receptorului angiotensinei:

In literatura de specialitate sa constatat ca la pacientii cu boala aterosclerotica, insuficienta cardiaca sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor, tratamentul concomitent cu un inhibitor al ECA si cu blocant al receptorului angiotensinei este asociat cu o frecventa mai mare de hipotensiune, sincopa, hiperkaliemie si agravarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), in comparatie cu utilizarea unui singur inhibitor al sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Blocarea dubla (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorului angiotensinei II) trebuie limitata la cazuri individuale, dublata de monitorizarea stricta a functiei renale, a potasemiei si a tensiunii arteriale.

Estramustina

Risc de crestere al reactiilor adverse, cum este angioedemul.

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacientii tratati concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu

Desi potasiul seric ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu perindopril, in special in asociere cu insuficienta renala (efect hiperkaliemic aditiv) poate aparea hiperkaliemie (potential letala). Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamterena sau amilorida), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grija cand perindoprilul este administrat concomitent cu alti agenti care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul si cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda combinarea perindoprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a potasiului plasmatic.

Utilizarea spironiolactonei in insuficienta cardiaca, este descrisa mai jos.

Ciclosporina

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Heparina

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Litiu:

Au fost raportate cresteri reversibile ale litemiei si ale toxicitatii acestuia (neurotoxicitate severa) in timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA. Nu se recomanda combinarea perindoprilului cu litiul. Daca se dovedeste necesara asocierea, este recomandata monitorizarea atenta a litemiei (vezi pct. 4.4).

Utilizare concomitenta ce necesita o atentie deosebita:

Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante):

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ACE si a medicamentelor antidiabetice (insulina, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o crestere a efectului de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Aparitia acestui fenomen a fost mai probabila in primele saptamani de tratament combinat si la pacientii cu insuficienta renala.

Duretice care nu economisesc potasiul:

Pacientii care utilizeaza diuretice si in special cei cu hipovolemie si / sau depletie salina pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa initierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusa prin intreruperea tratamentului diuretic, prin cresterea volumului circulant sau a aportului de sare inainte de initierea tratamentului cu doze mici si progresive de perindopril.

In cazul hipertensiunii arteriale, cand terapia diuretica anterioara poate sa fi produs hipovolemie/depletie salina, diureticul trebuie intrerupt inainte de initierea administrarii inhibitorului ECA, caz in care poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economiseste potasiu sau inhibitorul ECA trebuie initiat cu o doza mica si crescut progresiv.

In caz de insuficienta cardiaca congestiva tratata cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie initiat cu o doza foarte mica, posibil dupa reducerea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu.

In toate cazurile, functia renala (creatininemia) trebuie monitorizata in primele saptamani de tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenona, spironolactona):

Cu eplerenona sau spironolactona la doze de 12,5 mg pana la 50 mg pe zi si cu doze mici de inhibitori ECA:

In tratamentul insuficientei cardiace clasa NYHA II-IV cu o fractie de ejectie mai mic de 40% si tratata anterior cu inhibitori ECA si diuretice de ansa, riscul de hiperkaliemie, cu potential letal, in special in cazul nerespectarii recomandarilor privind prescrierea aceastei combinatii.

Inainte de a initia asocierea, este necesara verificarea absentei hiperkaliemiei si a insuficientei renale. In prima luna de tratament se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si a creatinemiei, la inceput o data pe saptamana si ulterior - lunar.

Racecadotril:

Se stie ca inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) pot determina angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci cand sunt utilizati concomitent cu racecadotril (utilizat impotriva diareei acute).

Inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacientii care iau concomitent inhibitori mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi

La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu mediacmentele antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic in doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 si AINS neselectivi), poate apare o scadere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta de inhibitori ECA si AINS

poate determina cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand insuficienta renala acuta si cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functia renala deja diminuata. Combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator si functia renala monitorizata dupa initierea terapiei asociate si, in continuare, in mod periodic.

Utilizare concomitenta care necesita precautie

Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):

Cresterea riscului de angioedem, datorita scaderii activitatii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de catre gliptina, la pacientii tratati concomitent cu inhibitor ECA.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot sa scada efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Aur

Reactii nitritoide (simptomele includ hiperemie faciala, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate, rar, la pacientii in tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) in asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Legate de amlodipina

Nu se recomanda utilizarea concomitenta:

Dantrolen (perfuzie)

La animale, au fost observate fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperkaliemie, dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante de calciu, cum ar fi amlodipina, la pacientii susceptibili la hipertermie maligna si in tratamentul hipertermiei maligne.

Asocieri care necesita prudenta deosebita

Inhibitori ai CYP3A4

La utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale amlodipinei, ceea ce creste riscul de hipotensiune arteriala. Aceste modificari farmacocinetice pot fi mai mari la varstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinica si ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4

La administrarea concomitenta de inductori cunoscuti ai CYP3A4, concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si reglarea dozei trebuie luata in considerare atat in timpul, cat si dupa medicatia concomitenta, in special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunatoare - Hipericum perforatum).

Utilizare concomitenta care trebuie luata in considerare

Efectele hipotensive ale amlodipinei se adauga efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive

Tacrolimus

Exista un risc de crestere a concentratiile plasmatice de tacrolimus in cazul administrarii concomitente cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin cunoscut.

Pentru a evita aparitia toxicitatii la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitenta de amlodipina necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si ajustarea dozei acestuia atunci cand este cazul.

Claritromicina

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacientii tratati cu claritromicina si amlodipina exista un risc crescut de hipotensiune arteriala. La administrarea concomitenta de amlodipina si claritromicina se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor.

Inhibitori mTOR

Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. In cazul utilizarii concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate creste concentratia plasmatica a inhibitorilor mTOR.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte grupe de populatie, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate variatii ale concentratiei plasmatice a ciclosporinei (in medie cu 0% pana la 40%). Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacientii cu transplant renal in tratament cu amlodipina, si reducerea dozei de ciclosporina, daca este necesar.

Simvastatina

Administrarea concomitenta de doze multiple de amlodipina 10 mg in asociere cu simvastatina 80 mg a determinat o crestere de 77% a concentratiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatina. La pacientii in tratament cu amlodipina, doza de simvastatina trebuie limitata la 20 mg pe zi.

Alte asocieri:

In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei, sau warfarinei.

Administrarea de amlodipina si grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandata, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti, determinand cresterea efectului de scadere a tensiunii arteriale.

Asocieri legate de Amlessa

Utilizare care necesita prudenta deosebita

Baclofen

Potentarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale si functiei renale si, daca este necesar, stabilirea treptata a dozei medicamentului antihipertensiv.

Asocieri care trebuie luate in considerare

Medicamente antihipertensive (cum sunt, beta-blocantele) si vasodilatatoare: Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului si amlodipinei.

Asocierea cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatoare poate scadea si mai mult tensiunea arteriala si, Prin urmare, trebuie abordata cu prudenta.

Corticosteroizi, tetracosactida: scaderea efectului antihipertensiv (retentie de sare si apa datorita corticosteroizilor).

Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): cresterea efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Amifostina: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Sarcina

Luand in considerare efectele componentelor individuale din asociere asupra sarcinii si alaptarii: Amlessa nu este recomandat in primul trimestru de sarcina. Utilizarea Amlessa este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina.

Amlessa nu este recomandat in timpul alaptarii. In functie de importanta tratamentului pentru mama, trebuie luata decizia de a intrerupe fie alaptarea, fie tratamentul cu Amlessa.

Sarcina

Legat de perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esentiala, pacientele care isi planifica o sarcina trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Daca sarcina a fost diagnosticata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, se poate initia un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul ca expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA in cursul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina produce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere a osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit in al doilea trimestru de sarcina, este recomandata investigarea ecografica a functiei renale si a osificarii craniului.

Sugarii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observati atent pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Legat de amlodipina

Siguranta administrarii amlodipinei in timpul sarcinii la om nu a fost determinata. Datele obtinute la un numar limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reactie adversa a amlodipinei si a altor antagonisti ai receptorilor de calciu asupra sanatatii fatului. Cu toate acestea, poate exista riscul intarzierii nasterii. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra sistemului reproducator la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea in cursul sarcinii este recomandata numai in cazul in care nu exista o alternativa mai sigura iar boala in sine reprezinta un risc foarte mare pentru mama si fat.

Alaptarea

Legat de perindopril

Deoarece nu exista experienta clinica in privinta utilizarii perindoprilului in timpul alaptarii, utilizarea Amlessa nu este recomandata si sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranta mai bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alaptarii, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau prematur.

Legat de amlodipina

Amlodipina este excretata in laptele matern. Proportia dozei materne primite de catre copil a fost estimata cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Trebuie luata o decizie fie de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu amlodipina, tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului cu amlodipina pentru mama.

Fertilitatea

Pentru perindopril

Nu au existat efecte asupra performantei reproductive sau fertilitatii.

Pentru amlodipina

Au fost raportate modificari biochimice reversibile in capul spermatozoizilor la unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii. Intr-un studiu la sobolani, s-au constatat efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessa asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie sa se tina seama ca, ocazional, pot aparea ameteli sau oboseala.

Reactii adverse

Rezumat al profilului de siguranta

Reactiile adverse cele mai frecvent raportate la perindopril si amlodipina administrate in monoterapie sunt: edem, somnolenta, ameteli, cefalee (in special la inceputul tratamentului), disgeuzie, parestezie, insuficienta vizuala (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitatii, eritem facial trazitoriu, hipotensiune arteriala (si efecte legate de hipotensiunea arteriala), dispneee, tuse, durere abdominala, greata, varsaturi, dispepsie, modificari ale tranzitului intestinal, diaree, constipatie, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, exantem, edem articular (umflaturi articulare), spasme musculare, fatigabilitate, astenie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipina, administrate separat, si clasificate conform conventiei MedDRA in functie de aparate, sisteme si organe si a urmatoarelor frecvente:

foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10);

- frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10);

mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100);

- rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000);

- foarte rare (mai putin de 1/10000);

cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii.

* Frecventa calculata din studiile clinice pentru reactii adverse din rapoarte spontane

Au fost ra