Indicatii
Hipertensiune arteriala esentiala Angina pectorala cronica stabila
Angina pectorala vasospastica (angina pectorala Prinzmetal)
Dozaj
Doze Adulti
Atat pentru hipertensiunea arteriala cat si pentru angina pectorala doza uzuala initiala este de 5 mg amlodipina o data pe zi, doza care poate fi crescuta la maxim 10 mg in functie de raspunsul terapeutic individual.
La pacientii hipertensivi, amlodipina a fost utilizata in asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al ECA. In angina pectorala, amlodipina poate fi utilizata in monoterapie sau
in asociere cu alte medicamente antianginoase la pacientii cu angina pectorala refractara la tratamentul cu nitrati si/sau doze adecvate de beta-blocante.
In cazul in care se administreaza concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante si inhibitori ai ECA, nu este necesara ajustarea dozei de amlodipina.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Administrarea de doze similare de amlodipina la pacientii varstnici sau tineri este la fel de bine tolerata. La varstnici se recomanda schema de administrare uzuala, dar cresterea dozei trebuie realizata cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizata cu prudenta si trebuie inceputa de la partea inferioara a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 si 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.
Insuficienta renala
Modificarile concentratiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale, ca urmare, se recomanda dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabila.
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani
La copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se recomanda administrarea orala o data pe zi a unei doze initiale de 2,5 mg, doza care poate fi crescuta pana la 5 mg o data pe zi, daca efectul antihipertensiv tinta nu este obtinut dupa 4 saptamani. Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Pentru acest medicament nu este posibila obtinerea dozelor de 2,5 mg amlodipina.
Copii cu varsta sub 6 ani
Nu exista date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orala
Contraindicatii
Amlodipina LPH este contraindicata la pacientii cu:
hipersensibilitate la substanta activa, la derivatii de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
hipotensiune arteriala severa;
soc (incluzand soc cardiogen);
obstructie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica severa);
insuficienta cardiaca instabila hemodinamic, dupa un infarct miocardic acut.
Atentionari
Nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea administrarii amlodipinei in criza hipertensiva. Utilizarea la pacientii cu insuficienta cardiaca
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Intr-un studiu pe termen lung, placebo controlat, efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele NYHA III-IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizate
cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca severa, deoarece acestea pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.
Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica
Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului de doze si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.
Utilizarea la varstnici
La varstnici se recomanda cresterea dozelor cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, amlodipina poate fi administrata in dozele uzuale. Modificarile concentratiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.
Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderati (inihibitori de proteaza, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea usoara pana la semnificativa a expunerii la amlodipina. Semnificatia clinica a acestor variatii ale farmacocineticii poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozelor.
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacientii la care se administreaza concomitent claritromicina si amlodipina, exista un risc crescut de hipotensiune. Se recomanda supravegherea atenta a pacientilor cand se administreaza concomitent amlodipina cu claritromicina.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Nu sunt date disponibile referitor la efectul inductorilor CYP 3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum- sunatoare) poate determina scaderea concentratiei plasmatice de amlodipina. Amlodipina trebuie utilizata cu precautie in cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Nu se recomanda administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii pacienti poate fi crescuta biodisponibilitatea, determinand cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, se observa cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienti cu predispozitie pentru hipertermia maligna si tratati pentru hipertermie maligna, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efectul amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scadere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumuleaza cu efectele de scadere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.
Tacrolimus: la administrarea concomitenta de tacrolimus si amlodipina exista un risc de nivele crescute de tacrolimus in sange. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient in tratament cu tacrolimus, necesita monitorizarea nivelurilor de tacrolimus in sange si atunci cand este cazul, ajustarea dozelor de tacrolimus.
In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Ciclosporina: nu s-au efectuat studii de interactiune cu ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, unde s-au observat cresteri variabile ale concentratiei de ciclosporina (media 0% si 40%). Trebuie avuta in considerare monitorizarea nivelurilor de ciclosporina la pacientii cu transplant renal tratati cu amlodipina si trebuie efectuate reduceri de doza dupa cum este necesar.
Simvastatina: administrarea concomitenta de doze multiple de 10 mg de amlodipina cu 80 mg simvastatina a dus la o crestere de 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu simvastatina in monoterapie. Doza de simvastatina trebuie limitata la 20 mg pe zi la pacientii tratati cu amlodipina.
Sarcina
La om, siguranta utilizarii amlodipinei in timpul sarcinii nu a fost stabilita.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea in sarcina este recomandata doar cand nu exista alta alternativa terapeutica mai sigura si cand boala in sine reprezinta un risc major pentru mama si fat.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca amlodipina se excreta in laptele matern. O decizie privind continuarea/intreruperea alaptarii sau a tratamentului trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii sugarului si de beneficiile tratamentului pentru mama.
Fertilitatea
La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolani s-au inregistrat reactii adverse asupra fertilitatii la mascul (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Amlodipina poate avea o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Daca pacientii tratati cu amlodipina prezinta ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de reactie poate fi afectata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului sunt: somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greata, tumefiere la nivel maleolar, edem si fatigabilitate.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu amlodipina cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10.000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt mentionate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Aparate, sisteme şi organe | Frecvenţă | Reacţii adverse |
| Tulburări hematologice | Foarte rare | Leucopenie, trombocitopenie |
| şi limfatice | ||
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Foarte rare | Reacţii alergice |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Foarte rare | Hiperglicemie |
| Tulburări psihice | Mai puţin frecvente | Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie |
| Rare | Confuzie | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente | Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul tratamentului) |
| Mai puţinfrecvente | Tremor, tulburări ale gustului, sincopă, hipoestezie,parestezie | |
| Foarte rare | Hipertonie, neuropatie periferică | |
| Cu frecvenţă necunoscută | Tulburări extrapiramidale | |
| Tulburări oculare | Mai puţin frecvente | Tulburări de vedere (incluzând diplopie) |
| Tulburări acustice şi vestibulare | Mai puţin frecvente | Tinitus |
| Tulburări cardiace | Frecvente | Palpitaţii |
| Foarte rare | Infarct miocardic, tulburări de ritm (incluzând bradicardie,tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) | |
| Tulburări vasculare | Frecvente | Eritem facial tranzitoriu |
| Mai puţin frecvente | Hipotensiune arterială | |
| Foarte rare | Vasculită | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Mai puţin frecvente | Dispnee, rinită |
| Foarte rare | Tuse | |
| Tulburări gastro- intestinale | Frecvente | Dureri abdominale, greaţă |
| Mai puţinfrecvente | Vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal(incluzând diaree şi constipaţie), xerostomie | |
| Foarte rare | Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală | |
| Tulburări hepatobiliare | Foarte rare | Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice* |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Mai puţin frecvente | Alopecie, purpură, modificări de culoare a tegumentului, hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem |
| Foarte rare | Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatităexfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate |
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Frecvente | Tumefiere la nivel maleolar |
| Mai puţin frecvente | Artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii | |
| Tulburări renale şi alecăilor urinare | Mai puţin frecvente | Tulburări ale micţiunii, nicturie, creştere a frecvenţeimicţiunilor |
| Tulburări aleaparatului genital şi sânului | Mai puţin frecvente | Impotenţă, ginecomastie |
| Tulburări generale şi lanivelul locului de administrare | Frecvente | Edeme, fatigabilitate |
| Mai puţin frecvente | Dureri toracice, astenie, dureri, stare generală de rău | |
| Investigaţii diagnostice | Mai puţin frecvente | Creştere în greutate, scădere în greutat |
* in principal corelate cu colestaza
Au fost raportate cazuri exceptionale de sindrom extrapiramidal. Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Datele privind supradozajul intentionat la om sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica marcata si, posibil, o tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si posibil prelungita, cu evolutie pana la soc si deces.
Tratament
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri de sustinere activa cardiovasculara, incluzand monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, pozitionarea pacientului in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate si monitorizarea volumului circulator si a diurezei.
Poate fi utila administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, daca nu exista nici o contraindicatie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. S-a demonstrat ca administrarea de carbune activat la voluntarii sanatosi in primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipina determina scaderea vitezei de absorbtie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice este putin probabil ca dializa sa fie eficace.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte preponderent vasculare, codul ATC: C08CA01
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace si vasculare.
Mecanismul de actiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina isi exercita efectul antianginos nu este in intregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemica prin urmatoarele doua actiuni:
Amlodipina dilata arteriolele periferice, scazand astfel rezistenta periferica sistemica (post-sarcina). Deoarece alura ventriculara ramane constanta, scaderea post-sarcinii determina scaderea consumului de energie si necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
De asemenea, mecanismul de actiune al amlodipinei implica probabil si dilatarea arterelor coronariene principale si a arteriolelor coronariene, atat in zonele miocardice indemne, cat si in zonele cu ischemie. Aceasta vasodilatatie creste aportul de oxigen la nivel miocardic la pacientii cu spasm coronarian (angina pectorala Prinzmetal sau angina pectorala vasospastica).
La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica determina scaderea semnificativa clinic a tensiunii arteriale in clino- si ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorita instalarii lente a actiunii, administrarea amlodipinei nu determina hipotensiune arteriala acuta.
La pacientii cu angina pectorala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica creste durata totala a efortului fizic, durata de timp pana la aparitia episodului de durere anginoasa, timpul pana la aparitia unei subdenivelari de 1 mm a segmentului ST si scade atat frecventa episoadelor de durere anginoasa, cat si necesarul de nitroglicerina.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociata cu reactii adverse metabolice sau modificari ale valorilor concentratiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizata la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.
Utilizare la pacientii cu boala coronariana
Eficacitatea amlodipinei in prevenirea evenimentelor clinice la pacientii cu boala coronariana a fost evaluata intr-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a inclus 1997 de pacienti numit "Compararea amlodipinei cu enalaprilul in limitarea aparitiei trombozelor" (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). 663 dintre acesti pacienti au fost tratati cu amlodipina 5-10 mg, 673 au fost tratati cu enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienti au fost inclusi in grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adaugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice si acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 1. Rezultatele indica faptul ca tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu un numar mai mic de spitalizari pentru angina pectorala si de interventii pentru revascularizare la pacientii cu boala coronariana.
Tabel 1. Incidenta rezultatelor clinic semnificative in studiul CAMELOT
Incidenta evenimentelor cardiovasculare, numar (%)
Amlodipina comparativ cu placebo
| Rezultate | Amlodipină | Placebo | Enalapril | Risc relativ (IÎ95%) | Valoarea p |
| Criteriul final principal | |||||
| de evaluare | |||||
| Evenimente adverse | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136(20,2) | 0,69 (0,54-0,88) | ,003 |
| cardiovasculare | |||||
| Componente | |||||
| individualizate | |||||
| Revascularizare coronariană | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 (0,54-0,98) | ,03 |
| Spitalizare pentru angina pectorală | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 (0,41-0,82) | ,002 |
| IM non-letal | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 (0,37-1,46) | ,37 |
| Accident vascular cerebral | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 (0,19-1,32) | ,15 |
| sau AIT | |||||
| Deces de cauză cardiovasculară | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 (0,48-12,7) | ,27 |
| Spitalizare pentru ICC | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 (0,14-2,47) | ,46 |
| Stop cardiac resuscitat | 4(0,6) | 1(0,1) | NA | ,04 | |
| Boală vasculară periferică | 5(0,8) | 2(0,3) | 8(1,2) | 2,6(0,50-13,4) | ,24 |
| nou diagnosticată |
Abrevieri: ICC - insuficienta cardiaca congestiva; II - interval de incredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizarea la pacientii cu insuficienta cardiaca
Studiile de hemodinamica si studiile clinice controlate, care au inclus proba de efort, efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA II-IV, au aratat ca amlodipina nu a determinat deteriorarea starii clinice evaluate prin toleranta la proba de efort, fractia de ejectie a ventriculului stang si simptomatologia clinica.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III-IV si care urmau tratament cu digoxina, diuretice si inhibitori ai ECA, a aratat faptul ca amlodipina nu creste riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate si morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Intr-un studiu de urmarire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III-IV, fara simptome sau semne obiective sugestive pentru boala ischemica preexistenta, tratati cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice si diuretice, s-a demonstrat ca administrarea de amlodipina nu influenteaza mortalitatea totala de cauza cardiovasculara. La acesti pacienti, administrarea amlodipinei a fost asociata cu cresterea raportarilor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbiditatii-mortalitatii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv si Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, si anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de prima intentie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, in hipertensiunea arteriala usoara si moderata.
A fost randomizat un numar total de 33357 de pacienti cu hipertensiune arteriala, cu varsta peste 55 de ani, urmariti pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au prezentat cel putin un factor de risc aditional pentru boala coronariana: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (mai mare de 6 luni inaintea inrolarii in studiu) sau alta boala cardiovasculara aterosclerotica confirmata (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol mai mic de 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumator in momentul includerii in studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzand boala coronariana cu evolutie letala sau infarct miocardic non-letal. Intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona nu au fost diferente semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu II (interval de incredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul tratat cu clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu II 95% [1,25-1,52], p mai mic de 0,001). Totusi, nu au fost inregistrate diferente privind mortalitatea de orice cauza intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona: RR 0,96 cu II 95% [0,89-1,02], p=0,20.
Utilizarea la copii cu varsta peste 6 ani si adolescenti
In cadrul unui studiu in care au fost inclusi 268 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu hipertensiune arteriala predominant secundara, compararea administrarii unor doze de amlodipina de 2,5 mg si 5,0 mg cu placebo, a aratat ca ambele doze de amlodipina scad tensiunea arteriala sistolica semnificativ mai mult fata de placebo. Diferenta intre cele doua doze nu a fost semnificativa statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrarii amlodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea amlodipinei, utilizata ca terapie in perioada copilariei, asupra scaderii morbiditatii si mortalitatii de cauza cardiovasculara la varsta adulta.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie, distributie, legare de proteinele plasmatice: dupa administrarea orala de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbita si atinge concentratia plasmatica maxima dupa 6-12 ore.
Biodisponibilitatea a fost estimata ca fiind cuprinsa intre 64% si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influentata de aportul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic, rezultand metaboliti inactivi si se excreta in urina 10% sub forma de substanta nemetabolizata si 60% sub forma de metaboliti.
Utilizare in insuficienta hepatica
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienti cu insuficienta hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica au un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizarea la varstnici
Timpul in care este atinsa concentratia plasmatica maxima de amlodipina este similar la varstnici si tineri. La varstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinta de a fi scazut, rezultand cresteri ale ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) si ale timpului de injumatatire plasmatica prin
eliminare. La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica au fost cele asteptate pentru grupa de varsta studiata.
Utilizarea la copii si adolescenti
A fost efectuat un studiu populational de farmacocinetica la 74 de copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 17 ani (din care 34 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si 28 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) carora li s-a administrat amlodipina in doze de 1,25 mg pana la 20 mg, in una sau doua prize. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani, clearance-ul caracteristic dupa administrarea orala (Cl/F) a fost de 22,5 l/ora, respectiv 27,4 l/ora la pacientii de sex masculin si de 16,4 l/ora, respectiv 21,3 l/ora la pacientii de sex feminin. A fost observata o mare variabilitate interindividuala in ceea ce priveste expunerea. La copiii cu varsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat intarzierea nasterii, prelungirea duratei travaliului si scaderea ratei de supravietuire a puilor in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.
Afectarea fertilitatii
La sobolanii carora li s-a administrat amlodipina (64 de zile in cazul masculilor si 14 zile in cazul femelelor, inainte de imperechere) in doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2) nu a fost observata afectarea fertilitatii. Intr-un alt studiu efectuat la sobolani, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 zile, la o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-au inregistrat concentratii plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si testosteronului si, de asemenea, scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatide mature si celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La sobolanii si soarecii carora li s-a administrat amlodipina pe cale orala timp de doi ani, in doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg si zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doza administrata (la soarece doza similara cu doza zilnica maxima recomandata la om de 10 mg, iar la sobolani o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m2) a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soareci, dar nu si pentru sobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus in evidenta efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.
*Raportat la pacienti cu greutatea de 50 kg.