Amlodipina 10mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii

Hipertensiune arteriala

Angina pectorala cronica stabila

Angina pectorala vasospastica (angina pectorala Prinzmetal) Doze

Adulti

Atat pentru hipertensiunea arteriala, cat si pentru angina pectorala, doza uzuala initiala este de 5 mg Amlodipina Zentiva o data pe zi, doza care poate fi crescuta la maxim 10 mg, in functie de raspunsul individual al pacientului.

La pacientii hipertensivi, Amlodipina Zentiva a fost utilizat in asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa- blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). In angina pectorala, Amlodipina Zentiva poate fi utilizat atat in monoterapie cat si in asociere cu alte medicamente antianginoase la pacientii cu angina pectorala refractara la tratamentul cu nitrati si/sau

doze adecvate de beta-blocante.

In cazul in care se administreaza concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante si inhibitori ai ECA, nu este necesara ajustarea dozei de Amlodipina Zentiva.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Administrarea de doze similare de amlodipina la pacientii varstnici sau tineri este la fel de bine tolerata. La varstnici, se recomanda schema de administrare uzuala, dar cresterea dozei trebuie realizata cu prudenta (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizata cu prudenta si trebuie inceputa de la partea inferioara a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 si 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.

Insuficienta renala

Modificarile concentratiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale, ca urmare, se recomanda dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabila.

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani

Doza orala recomandata ca tratament antihipertensiv la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-17 ani este de 2,5 mg o data pe zi ca doza initiala, care poate fi crescuta pana la 5 mg o data pe zi,

daca tensiunea arteriala tinta nu este obtinuta dupa 4 saptamani. Dozele care depasesc 5 mg pe zi nu au fost studiate la pacientii copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Copii cu varsta sub 6 ani

Nu exista date disponibile.

Dozaj

Comprimat pentru administrare orala.

Contraindicatii

Amlodipina este contraindicata la pacientii cu:

Hipersensibilitate la derivati dihidropiridinici, amlodipina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipotensiune arteriala severa

Soc (incluzand soc cardiogen)

Obstructie a caii de ejectie a ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica severa)

Insuficienta cardiaca cu instabilitate hemodinamica consecutiva unui infarct miocardic acut.

Atentionari

Siguranta si eficacitatea amlodipinei in puseele de hipertensiune arteriala nu au fost stabilite. Insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Un studiu clinic pe termen lung, controlat

cu placebo, la pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasele III si IV NYHA), a aratat o incidenta crescuta a cazurilor de edem pulmonar in grupul pacientilor tratati cu amlodipina comparativ cu grupul placebo (vezi punctul 5.1.).

Blocantele canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca severa, deoarece acestea pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.

Insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit si valorile ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului de dozare si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.

Varstnici

La pacientii varstnici cresterea dozei trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta renala

Amlodipina poate fi administrata la acesti pacienti in dozele uzuale. Modificarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Interactiuni

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

Administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai izoenzimei CYP3A4 (inihibitori de proteaza, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea semnificativa a expunerii la amlodipina care duce la un risc crescut de hipotensiune. Semnificatia clinica a acestor variatii ale parametrilor farmacocinetici poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici. Se recomanda monitorizare clinica atenta a pacientilor si poate fi necesara ajustarea dozelor.

Inductori ai izoenzimei CYP3A4

Dupa administrarea concomitenta de inductori cunoscuti ai CYP3A4, concentratiile plasmatice ale amlodipinei pot varia. Prin urmare, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina, sunatoare) trebuie monitorizata tensiunea arteriala si trebuie luata in considerare ajustarea dozelor.

Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomanda, deoarece la unii pacienti poate fi crescuta biodisponibilitatea, determinand marirea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, se observa cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacientii cu predispozitie pentru hipertermia maligna si tratati pentru hipertermie maligna, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele de scadere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumuleaza cu efectele de scadere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.

Tacrolimus

Exista un risc crescut de crestere a concentratiilor plasmatice de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus atunci cand este necesar.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii de interactiune cu ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte grupe populationale cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiei minime de ciclosporina (in medie 0% - 40%). Monitorizarea concentratiei de ciclosporina la pacientii cu transplant renal care primesc tratament cu amlodipina trebuie luata in considerare, si reducerea dozei de ciclosporina trebuie efectuata dupa cum este necesar.

Simvastatina

Administrarea concomitenta de doze repetate de 10 mg amlodipina cu doze de 80 mg simvastatina a dus la o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina comparativ cu simvastatina administrata singura. La pacientii aflati in tratament cu amlodipina, se recomanda limitarea dozei de simvastatina, la 20 mg pe zi.

In cadrul studiilor clinice privind interactiunile, amlodipina nu a influentat profilul farmacocinetic al atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Sarcina

Sarcina

Siguranta utilizarii amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilita.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea in timpul sarcinii este recomandata numai in cazul in care nu exista o alternativa terapeutica mai sigura si atunci cand afectiunea insasi reprezinta un risc mai mare pentru mama si fat.

Alaptarea

Amlodipina se excreta in laptele uman. Proportia din doza materna care ajunge la sugari a fost estimata cu un interval interquartilic de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei la sugari nu este cunoscut. O decizie privind continuarea/intreruperea alaptarii sau continuarea/intreruperea tratamentului cu amlodipina trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului cu amlodipina pentru mama.

Fertilitatea

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolani s-au inregistrat reactii adverse asupra fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Amlodipina poate avea o influenta usoara sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In cazul in care pacientii tratati cu amlodipina prezinta ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de a reactiona poate fi afectata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.

Reactii adverse

Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului sunt: somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greata, tumefiere la nivel maleolar, edem si fatigabilitate.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu amlodipina, cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10.000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt mentionate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

*majoritatea in relatie cu colestaza.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro..

Supradozaj

La om, datele privind supradozajul intentionat cu amlodipina sunt limitate.

Simptome

Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica excesiva si, posibil, tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si probabil prelungita mergand pana la soc si deces.

Tratament

Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic cauzata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri active de sustinere cardiovasculara, incluzand monitorizarea frecventa a functiei cardiaca si respiratorie, ridicarea extremitatilor, monitorizarea volumului circulator si a diurezei.

Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utila pentru corectarea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe nicio contraindicatie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica pentru a antagoniza efectele blocarii canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. Administrarea de carbune activat in intervalul de pana la 2 ore dupa administrarea a 10 mg amlodipina la voluntarii sanatosi, a aratat ca reduce viteza de absorbtie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie eficace.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte preponderent vasculare.

Codul ATC: C08CA01.

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace si vasculare.

Mecanismul de actiune al amlodipinei de reducere a tensiunii arteriale este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina isi exercita efectul antianginos nu este in intregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemica prin urmatoarele doua actiuni.

Amlodipina dilata arteriolele periferice, scazand astfel rezistenta periferica sistemica (postsarcina) impotriva careia functioneaza inima. Deoarece alura ventriculara ramane constanta, scaderea postsarcinii determina reducerea consumului de energie si a necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

De asemenea, mecanismul de actiune al amlodipinei include probabil dilatarea arterelor coronariene principale precum si a arteriolelor coronariene, atat in zonele miocardice indemne, cat si in zonele cu ischemie. Aceasta vasodilatatie creste aportul de oxigen la nivel miocardic la pacientii cu spasm coronarian (angina pectorala Prinzmetal sau angina pectorala vasospastica) .

La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica determina scaderea semnificativa clinic a tensiunii arteriale in clino- si ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Din cauza instalarii lente a actiunii, administrarea amlodipinei nu determina hipotensiune arteriala acuta.

La pacientii cu angina pectorala, administrarea amlodipinei in doza unica zilnica creste durata totala a eforului fizic, creste durata de timp pana la aparitia episodului de durere anginoasa, timpul pana la aparitia unei subdenivelari de 1 mm a segmentului ST si scade atat frecventa episoadelor de durere anginoasa, cat si necesarul de nitroglicerina.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociata cu reactii adverse metabolice sacu modificari ale valorilor concentratiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, amlodipina poate fi utilizata la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.

Utilizare la pacientii cu boala coronariana

Eficacitatea amlodipinei in prevenirea evenimentelor clinice la pacientii cu boala coronariana a fost evaluata intr-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1997 de pacienti, numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul in limitarea aparitiei trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). Dintre acesti pacienti, 663 au fost tratati cu amlodipina 5 - 10 mg, 673 au fost tratati cu enalapril 10 - 20 mg, iar 655 de pacienti au fost inclusi in grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adaugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice si acid acetilsalicilic, pe o duratặ de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 1. Rezultatele indica faptul ca tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu un numar mai mic de spitalizari pentru angina pectorala si de interventii pentru revascularizare la pacientii cu boala coronariana.

Abrevieri: ICC - insuficienta cardiaca congestiva; II - interval de incredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu.

Utilizare la pacienti cu insuficienta cardiaca

Studii de hemodinamica si studii clinice controlate, care au inclus proba de efort, efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA II-IV, au aratat ca amlodipina nu a determinat deteriorarea starii clinice, evaluata prin toleranta la proba de efort, fractia de ejectie a ventriculului stang si simptomatologia clinica.

Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), privind evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III si IV, care urmau tratament cu digoxina, diuretice si inhibitori ECA, a aratat faptul ca amlodipina nu a determiant cresterea riscului de deces sau riscul combinat, mortalitate-morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Intr-un studiu clinic de lunga durata, controlat cu placebo (PRAISE 2), efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III si IV, fara simptome sau semne obiective sugestive sau cardiopatie ischemica preexistenta, tratati cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice si diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalitatii totale sau de cauza cardiovasculara. La acesti pacienti, amlodipina a fost asociata cu cresterea raportarilor de edem pulmonar.

Tratament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbiditatii-mortalitatii, denumit “Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv si Hipolipemiant” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, si anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de prima intentie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, in hipertensiunea arteriala usoara si moderata.

A fost randomizat un numar total de 33357 de pacienti cu hipertensiune arteriala, cu varsta peste 55 de ani, urmariti pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au prezentat cel putin un factor de risc aditional pentru boala coronariana: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (mai mare de 6 luni inaintea inrolarii in studiu) sau alta boala cardiovasculara aterosclerotica confirmata (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol mai mic de 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumator in momentul includerii in studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzand boala coronariana cu evolutie letala sau infarct miocardic non-letal. Intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona nu au fost diferente semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu II 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul tratat cu clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu II 95% [1,25-1,52], p mai mic de 0,001). Cu toate acestea, nu au fost inregistrate diferente privind mortalitatea de orice cauza intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona: RR 0,96 cu II 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Copii si adolescenti (cu varsta de 6 ani si peste)

In cadrul unui studiu in care au fost inclusi 268 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu hipertensiune arteriala predominant secundara, compararea administrarii unor doze de amlodipina de 2,5 mg si 5 mg cu placebo, a aratat ca ambele doze de amlodipina scad tensiunea arteriala sistolica semnificativ mai mult fata de placebo. Diferenta intre cele doze nu a fost semnificativa statistic.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea amlodipinei administrata in copilarie in ceea ce priveste reducerea morbiditatii de cauza cardiovasculara si scaderea mortalitatii de cauza cardiovasculara la varsta adulta.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie, distributie, legare de proteinele plasmatice:

Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita si concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata ca fiind cuprinsa 64% si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au aratat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteine plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de aportul de alimente.

Metabolizare/Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica terminal este de aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic, rezultand metaboliti inactivi si se excreta in urina 10% sub forma de substanta nemetabolizata si 60% sub forma de metaboliti.

Insuficienta hepatica

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienti cu insuficienta hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica au un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60%.

Varstnici

Timpul in care este atinsa concentratia plasmatica maxima de amlodipina este similar la pacientii varstnici si tineri. Clearance-ul amlodipinei are tendinta de a fi scazut, determinand cresteri ale ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii varstnici. La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost cele asteptate pentru grupa de varsta studiata.

Copii si adolescenti

Au fost randomizati, intr-un studiu de farmacocinetica populationala, 74 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 17 ani (dintre care 34 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si 28 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu hipertensiune arteriala, la care s-a administrat amlodipina in doze cuprinse intre 1,25 mg si 20 mg, in una sau doua prize. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani, clearance-ul dupa administrarea orala (CL/F) a fost 22,5 si, respectiv 27,4 l/ora la copii si adolescentii de sex masculin, iar la copiii si adolescentii de sex feminin 16,4 si, respectiv 21,3 l/ora. A fost observata o mare variabilitate interindividuala in ceea ce priveste expunerea. La copii cu varsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.

Date preclinice de siguranta

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat intarzierea nasterii, prelungirea duratei travaliului si scaderea ratei de supravietuire a puilor in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Afectarea fertilitatii

La sobolanii carora li s-a administrat amlodipina (64 de zile in cazul masculilor si 14 zile in cazul femelelor, inainte de imperechere) in doze de 10 mg/kg si zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2) nu a fost observata afectarea fertilitatii. Intr-un alt studiu efectuat la sobolani, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 zile, la o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-au inregistrat concentratii plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si testosteronului si, de asemenea, scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatide mature si celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La sobolanii si soarecii carora li s-a administrat amlodipina pe cale orala, timp de doi ani, in doze zilnice de 0,5; 1,25 sau 2,5 mg/kg si zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doza administrata (la soarece doza similara cu doza zilnica maxima recomandata la om de 10 mg, iar la sobolani o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m2) a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soareci, dar nu si pentru sobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus in evidenta efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienti cu greutatea de 50 kg.