Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul profilactic al crizelor de angina pectorala: angina cronica stabila, angina Prinzmetal.
Dozaj
Contraindicatii
hipersensibilitate la substanta activa, derivatii de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerasi la pct. 6.1;
hipotensiune arteriala severa;
soc (inclusiv soc cardiogen);
obstructie a tractului de ejectie a ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica severa)
insuficienta cardiaca instabila hemodinamic dupa infarct miocardic acut.
Atentionari
Siguranta si eficacitatea amlodipinei in criza hipertensiva nu au fost stabilite.
Pacientii cu insuficienta cardiaca
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu prudenta. Intr-un studiu pe termen lung, placebo controlat, la pacienti care prezentau insuficienta cardiaca severa (NYHA gradul III si IV) incidenta edemului pulmonar la pacientii tratati cu amlodipina a fost mai mare decat la grupul placebo (vezi pct. 5.1).
Blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie sa fie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul de evenimente cardiovasculare viitoare si mortalitatea.
Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica
Timpul de injumatatire al amlodipinei este prelungit si valorile AUC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari de dozaj. Prin urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu doze minim recomandate si necesita precautie atat la initierea acestuia dar si la cresterea dozelor. Ajustarea treptata a dozei si monitorizarea atenta sunt necesare la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Utilizarea la pacientii varstnici
La varstnici cresterea dozei trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Pacientii cu insuficienta renala
La acesti pacienti amlodipina poate fi utilizata in doza normala. Schimbarile in concentratia plasmatica a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala. Amlodipina nu este dializabila.
Interactiuni
Actiunea altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori CYP3A4
Utilizarea concomitenta de amlodipina cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, azoli antifungici, macrolide, cum ar fi eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), poate duce la o crestere semnificativa a expunerii la amlodipina, determinand un risc crescut de hipotensiune arteriala. Relevanta clinica a acestor variatii farmacocinetice poate fi mai pronuntata la varstnici. Monitorizarea clinica si ajustarea dozei pot fi astfel necesare.
Inductori CYP3A4
Nu exista informatii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicina, sunatoarea) poate determina scaderea concentratiei plasmatice de amlodipina.
La administrarea concomitenta de amlodipina si inductori ai CYP3A4 este nevoie de prudenta.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandata, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la anumiti pacienti, determinand cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, au fost observate fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacientii susceptibili de hipertermie maligna si in abordarea terapeutica a hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul hipotensor al amlodipinei se cumuleaza cu efectele de scadere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu efecte antihipertensive.
Tacrolimus
Exista un risc de crestere a concentratiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina, insa mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor serice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Pacientii care primesc claritromicina si amlodipina prezinta un risc crescut de hipotensiune arteriala. Se recomanda o monitorizare atenta a pacientilor in cazul administrarii concomitente de amlodipina si claritromicina.
Ciclosporina
Nu au fost efectuate studii privind interactiunea medicamentoasa dintre ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte populatii, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentratiilor minime de ciclosporina. Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiei ciclosporinei la pacientii cu transplant renal, in tratament cu amlodipina, iar doza de ciclosporina trebuie redusa dupa necesitati.
Simvastatina
Administrarea concomitenta de doze multiple de 10 mg amlodipina cu 80 mg simvastatina a dus la o crestere de 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu monoterapia la simvastatina. A se scadea doza de simvastatina in cazul pacientilor tratati cu 20 mg amlodipina pe zi.
In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Sarcina
Nu a fost stabilita siguranta amlodipinei la femeile gravide.
In studiile la animale a fost observata toxicitate asupra functiei de reproducere in cazul utilizarii de doze mari (a se vedea pct. 5.3). Utilizarea in timpul sarcinii este recomandata doar in cazurile in care nu exista o alternativa mai sigura si daca boala in sine provoaca riscuri mai mari mamei si fatului.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca amlodipina se excreta in laptele matern. Decizia continuarii /intreruperii alaptarii sau continuarii /intreruperii tratamentului cu amlodipina trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului cu amlodipina pentru mama.
Fertilitatea
Modificarile biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor au fost raportate la unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste potentialul efect al amlodipinei asupra fertilitatii. Intr-un studiu efectuat la sobolani, efectele adverse au fost raportate asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3)
Condus auto
Amlodipina poate avea efecte minore sau moderate asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.Daca la pacientii care utilizeaza amlodipina apar ameteli, cefalee, oboseala sau greata, capacitatea de reactie poate fi afectata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvent raportate reactii adverse in timpul tratamentului sunt somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, inrosirea fetei, dureri abdominale, greata, umflarea gleznelor, edem si oboseala
Lista reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu amlodipina, cu urmatoarea frecventa:
Foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10) Frecvente (mai mare sau egal 1/100, mai mic decat 1/10)
Mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000, mai mic decat 1/100) Rare (mai mare sau egal 1/10000, mai mic decat 1/1000)
Foarte rare (mai mic decat 1/10000)
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea gravitatii.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: Leucopenie, trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reactii alergice
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte rare: Hiperglicemie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: Insomnie, depresie, schimbari ale dispozitiei (inclusiv anxietate) Rare: Confuzie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Somnolenta, ameteli, cefalee (mai ales la inceputul tratamentului) Mai putin frecvente: Tremor, disgeuzie, sincopa, hipoestezie, parestezii
Foarte rare: Hipertonie, neuropatie periferica
Cu frecventa necunoscuta: Sindrom extrapiramidal
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: Tulburari de vedere (inclusiv diplopie)
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: Tinitus
Tulburari cardiace
Frecvente: Palpitatii
Mai putin frecvente: Aritmii (incluzand bradicardie, tahicardie ventriculara si fibrilatie atriala) Foarte rare: Infarct miocardic
Tulburari vasculare
Frecvente: Bufeuri
Mai putin frecvente: Hipotensiune arteriala Foarte rare: Vasculita
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Dispnee
Mai putin frecvente: Tuse, rinita
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale, greata, dispepsie, alterari ale peristaltismului intestinal (incluzand diaree si constipatie)
Mai putin frecvente: Varsaturi, xerostomie
Foarte rare: Pancreatita, gastrita, hiperplazie gingivala
Tulburari hepato-biliare
Foarte rare: Hepatita, icter, cresterea enzimelor hepatice*
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Alopecie, purpura, decolorarea pielii, hiperhidroza, prurit, eruptii cutanate tranzitorii, exantem, urticarie
Foarte rare: Angioedem, eritem multiform, dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: Umflarea gleznelor, crampe musculare Mai putin frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: Tulburari de mictiune, nicturie, cresterea frecventei urinarii
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Mai putin frecvente: Impotenta, ginecomastie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Edem Frecvente: Fatigabilitate, astenie
Mai putin frecvent: Durere toracica, durere, stare de rau
Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente: Crestere in greutate, scadere in greutate
* mai ales asociate colestazei
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Experienta cu supradoze intentionate la om este limitata. Simptome
Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica excesiva si
posibila tahicardie reflexa. A fost raportata hipertensiunea arteriala sistemica marcata si probabil prelungita, pana la si incluzand soc cu evolutie fatala.
Tratament
Hipotensiunea semnificativa clinic datorata supradozajului cu amlodipina necesita suport cardiovascular adecvat, reprezentat de monitorizare frecventa a functiilor cardiaca si respiratorie, ridicarea extremitatilor si urmarirea volumului circulant si a diurezei.
Pentru a restabili tonusul vascular si presiunea sanguina poate fi utilizat un vasoconstrictor, in cazul in care nu exista contraindicatii pentru utilizarea sa. Calciu gluconic intravenos poate fi util pentru a contracara blocarea canalelor de calciu.
In unele cazuri, poate fi util lavajul gastric. La voluntarii sanatosi, dupa administrarea a 10 mg de amlodipina, utilizarea carbunelui activ in decurs de pana la 2 ore a fost benefica pentru reducerea absorbtiei amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, dializa este putin probabil benefica.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: derivati de dihidropiridine, codul ATC: C08C A01.
Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu care inhiba influxul ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace si vasculare. Mecanismul actiunii antihipertensive a amlodipinei se datoreaza unui efect relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare.
Mecanismul prin care amlodipina amelioreaza simptomele de angina pectorala nu a fost stabilit in totalitate insa amlodipina actioneaza prin cele doua mecanisme descrise mai jos:
Amlodipina dilata arteriolele periferice, scazand astfel rezistenta totala periferica (postsarcina). Avand in vedere ca frecventa cardiaca ramane stabila, scaderea postsarcinii reduce consumul de energie al miocardului si necesarul de oxigen.
Probabil, amlodipina dilata principalele artere si arteriole coronare. Aceasta dilatare creste aportul miocardic de oxigen la pacientii cu angina Prinzmetal.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea o data pe zi realizeaza o reducere semnificativa clinic a tensiunii arteriale atat in clino- cat si in ortostatism, pe parcursul a 24 ore.
La pacientii cu angina pectorala administrarea amlodipinei o data pe zi creste capacitatea de efort, intarzie atacul anginos si intarzie aparitia subdenivelarii ST cu 1 mm. Amlodipina scade frecventa atacurilor anginoase si a necesarului de nitroglicerina.
Pacientii cu insuficienta cardiaca
Studiile hemodinamice si studiile clinice la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa II-IV NYHA au aratat ca amlodipina nu determina deteriorare clinica la determinarea tolerantei la efort, a fractiei de ejectie a ventriculului stang si a simptomatologiei clinice.
Un studiu placebo controlat (PRAISE) destinat evaluarii pacientilor cu insuficienta cardiaca clasa NYHA III-IV care primesc digoxin, diuretice si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), a aratat ca amlodipina nu a crescut riscul de mortalitate, nici de morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Un studiu de urmarire, pe termen lung, placebo controlat (PRAISE2) la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa NYHA III-IV , fara simptome clinice sau prezentand semne obiective de boala cardiaca ischemica, cu doze stabile de inhibitori ECA, digitala si diuretice, a aratat ca amlodipina nu are efect asupra mortalitatii de cauza cardiovasculara sau totale. In cadrul acestui studiu amlodipina a fost asociata cu o crestere a frecventei edemului pulmonar dar fara o diferenta semnificativa in incidenta agravarii insuficientei cardiace, comparativ cu placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie
Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice amlodipina se absoarbe lent din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de ingerarea concomitenta de alimente.
Biodisponibilitatea absoluta a substantei active neschimbate este aproximativ 64-80%. Nivelele plasmatice de varf sunt realizate la 6-12 ore dupa administrare. Volumul de distributie al amlodipinei este de aproximativ 20 l/kg. pKa pentru amlodipina este 8,6. In vitro, amlodipina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 98%.
Metabolism si eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este de 35-50 ore. Concentratiile plasmatice de echilibru sunt atinse dupa 7-8 zile.
Amlodipina este metabolizata in proportie mare in metaboliti inactivi. Aproximativ 60% din doza de amlodipina se excreta in urina, din care 10% sub forma nemetabolizata.
Varstnici
Atingerea nivelelor plasmatice de echilibru se realizeaza in acelasi timp la adulti ca si la varstnici. Clearance-ul are tendinta de a scadea, ceea ce determina cresterea ariei de sub curba (AUC) si a timpului de injumatatire terminal. Regimul de administrare pentru varstnici este acelasi ca pentru adulti, dar cresterea dozei trebuie realizata cu atentie.
Pacienti cu insuficienta renala
Amlodipina este intens metabolizata in metaboliti inactivi. 10% se excreta nemodificata in urina. Schimbarile in concentratiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala. Este recomandata doza normala. Amlodipina nu este dializabila.
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica timpul de injumatatire plasmatica este prelungit.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, si carcinogenitatea. Studiile reproductive efectuate la animale au aratat prelungirea sarcinii, travaliu dificil si o crestere a decesului fetal si neonatal, la doze mari.