Indicatii
Amoksiklav este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii bacteriene, la copii si adulti (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1):
Sinuzita bacteriana acuta (diagnosticata corespunzator)
Otita medie acuta
Acutizari ale bronsitei cronice (diagnosticate corespunzator)
Pneumonie dobandita in comunitate
Cistita
Pielonefrita
Infectii cutanate si ale tesuturilor moi, mai ales celulita, muscaturi de animale, abcese dentare severe cu celulita difuzanta.
Infectii osoase si articulare, mai ales osteomielita.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Dozele sunt exprimate raportat la continutul de amoxicilina/acid clavulanic, cu exceptia cazului in care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infectie trebuie sa ia in considerare:
Agentul patogen suspicionat si sensibilitatea sa probabila la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 4.4)
Severitatea si localizarea infectiei
Varsta, greutatea si functia renala a pacientului, asa cum este aratat mai jos.
Utilizarea formularilor alternative ale Amoksiklav (de exemplu, a acelora care elibereaza doze mai mari de amoxicilina si/sau alte rapoarte amoxicilina/acid clavulanic) trebuie considerata ca fiind necesara (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Pentru copii cu greutatea mai mic de 40 kg, aceasta formulare de Amoksiklav elibereaza o doza totala zilnica de 2400 mg amoxicilina/600 mg acid clavulanic, cand este administrata conform recomandarilor de mai jos. Cand se considera ca este necesara o doza zilnica mai mare de amoxicilina, se recomanda alegerea unei alte formulari de Amoksiklav, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fara ca aceasta sa fie necesara (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Durata tratamentului trebuie sa fie determinata de raspunsul clinic al pacientului. Unele infectii (de exemplu, osteomielita) necesita perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fara examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulti si copii cu greutatea ≥ 40 kg
Sunt recomandate alte forme farmaceutice cum ar fi comprimatele de concentratii diferite.
Copii cu greutatea mai mic de 40 kg
20 mg/5 mg/kg si zi pana la 60 mg/15 mg/kg si zi administrata in trei prize.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoksiklav din formularile cu raport 4:1 mai mari de 40 mg/10 mg/kg si zi la copiii cu varsta sub 2 ani.
Insuficienta renala
Ajustarea dozelor se bazeaza pe concentratia maxima recomandata de amoxicilina.
| ClCr: 10-30 ml/min | 15 mg/3,75 mg/kg de doua ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de doua ori pe zi). |
| ClCr mai mic de 10 ml /min | 15 mg/3,75 mg/kg ca doza unica zilnica (maxim 500 mg/125 mg). |
| Hemodializa | 15 mg/3,75 mg/kg si zi, o data pe zi. inainte de hemodializa trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a restabili concentratiile de medicament din circulatie, trebuie administrata dupa hemodializa o alta doza de 15 mg/3,75 mg per kg. |
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min. Copii cu greutatea mai mic de 40 kg
Insuficienta hepatica
A se administra cu prudenta si a se monitoriza functia hepatica la intervale regulate (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Mod de administrare
Amoksiklav se administreaza pe cale orala.
A se administra la inceputul mesei pentru a reduce la minim potentialul de intoleranta gastro- intestinala si pentru a optimiza absorbtia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi inceput parenteral conform RCP-ului corespunzator formularii i.v. si continuat cu un preparat oral.
A se agita pentru afanare (micșorarea densitatii unui material granular și marirea implicita a volumului acestei pulberi) a se adauga apa conform recomandarilor, a se rasturna si a se agita.
A se agita flaconul inainte de administrarea fiecarei doze (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienti. Antecedente de reactii severe de hipersensibilitate imediata (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienta hepatica din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
Atentionari
inainte de initierea tratamentului cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic, trebuie efectuata o anamneza atenta legata de reactii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 și 4.8).
La pacientii tratati cu penicilina au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave și ocazional letale (incluzand reactii anafilacticeși reactii adverse cutanate severe). De asemenea, reactiile de hipersensibilitate pot evolua in sindromul Kounis, o reactie alergica grava care poate determina
aparitia infarctului miocardic (vezi pct. 4.8).
Este mai probabil ca aceste reactii sa apara la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilina si la persoanele cu teren atopic. Daca apare o reactie alergica, tratamentul cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie intrerupt si trebuie instituit un tratament alternativ corespunzator.
Sindromul de enterocolita indusa de medicamente (SEIM) a fost raportat in principal la copiii carora li s-a administrat amoxicilina/acid clavulanic (vezi pct. 4.8). SEIM este o reactie alergica care are ca simptom principal varsaturile prelungite (1-4 ore dupa administrare) in absenta simptomelor alergice cutanate sau respiratorii. Alte simptome pot include dureri abdominale, diaree, hipotensiune arteriala sau leucocitoza cu neutrofilie. Au existat cazuri grave, inclusiv progresia spre șoc.
in cazul in care se dovedeste ca o infectie este provocata de un microorganism/microorganisme sensibil/sensibile la amoxicilina, atunci trebuie luata in considerare trecerea de la amoxicilina/acid clavulanic la amoxicilina, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Amoksiklav nu este indicata cand exista un risc mare ca prezumtivii agenti patogeni sa aiba o sensibilitate scazuta sau rezistenta la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediata de beta- lactamaze sensibile la inhibarea de catre acidul clavulanic. Aceasta formulare nu trebuie utilizata pentru tratamentul infectiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilina.
Pot sa apara convulsii la pacientii cu insuficienta renala sau la cei carora li se administreaza doze mari (vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie evitata daca se suspecteaza mononucleoza infectioasa, deoarece aparitia unei eruptii morbiliforme a fost asociata cu aceasta afectiune dupa utilizarea de amoxicilina.
Utilizarea concomitenta de alopurinol in timpul tratamentului cu amoxicilina poate determina cresterea riscului de reactii cutanate alergice.
Utilizarea prelungita poate sa duca ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Aparitia la inceperea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acesta reactie adversa necesita intreruperea tratamentului cu amoxicilina/acid clavulanic si contraindica orice administrare
ulterioara de amoxicilina.
Asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica confirmata (vezi pct. 4.2 , 4.3 și 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la barbati si la pacientii varstnici si se pot asocia cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. in cazul tuturor populatiilor, semnele si simptomele apar de obicei in timpul si la scurt timp dupa tratament, dar in anumite cazuri pot sa nu se manifeste pana la cateva saptamani dupa intreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe si in cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape intotdeauna la pacientii cu afectiuni subiacente grave sau care au luat medicatii concomitente cunoscute ca avand potential de reactii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociata cu antibioticele a fost raportata aproape in cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, iar severitatea poate varia de la usoara pana la punerea vietii in pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importanta luarea in considerare a acestui diagnostic la pacientii care prezinta diaree in timpul sau dupa administrarea oricarui antibiotic. Daca apare colita asociata antibioticelor, tratamentul cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie imediat intrerupt, trebuie apelat la medic si inceput un tratament corespunzator. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate in aceasta situatie.
in timpul tratamentului de lunga durata este recomandata evaluarea periodica a functiilor organelor si sistemelor, inclusiv functia renala, hepatica si hematopoietica.
La pacientii tratati cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic a fost rareori raportata prelungirea timpului de protrombina. Este necesara monitorizare corespunzatoare in cazul in care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesara pentru mentinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 si 4.8).
La pacientii cu insuficienta renala, doza trebuie ajustata in conformitate cu gradul de insuficienta (vezi pct. 4.2).
La pacientii cu debit urinar scazut, s-a observat foarte rar cristalurie (incluzand afectiuni renale acute), mai ales in cazul tratamentului parenteral. in timpul administrarii de doze mari de amoxicilina, este recomandabil sa se pastreze un aport corespunzator de lichide si un debit urinar adecvat pentru a scadea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilina. La pacientii cu sonde urinare, trebuie verificata regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.8 și 4.9).
Se recomanda ca in cazul testarii prezentei de glucoza in urina in timpul tratamentului cu medicamente care contin amoxicilina, sa se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidaza, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot sa apara in cazul metodelor chimice.
Prezenta acidului clavulanic din Amoksiklav poate determina o legare nespecifica a IgG si albuminei de membranele hematiilor, ducand la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la pacienti tratati cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiti a nu fi infectati cu Aspergillus. Au fost raportate reactii incrucisate intre polizaharide non-Aspergillus si polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacientii tratati cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie interpretate cu precautie si trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
Informatii importante privind componentele acestui medicament
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml suspensie, adica practic „nu contine sodiu”
Acest medicament contine potasiu mai putin de 1 mmol (39 mg) per 5 ml suspensie, adica practic „nu contine
potasiu”.
Acest medicament contine 0,00312 mg alcool benzilic per 5 ml suspensie. Alcool benzilic poate determina reactii alergice.
Alcoolul benzilic este asociat cu un risc crescut de reactii adverse severe, incluzand dificultati la respiratie (numite sindrom gasping) la copiii mici.
Nu administrati acest medicament la nou nascut (cu varsta pana la 4 saptamani) fara recomandarea medicului dumneavoastra.
Nu administrati acest medicament la copiii mici (cu varsta sub 3 ani) timp de mai mult de o saptamana, fara recomandarea medicului dumneavoastra.
Adresati-va medicului dumneavoastra sau farmacistului daca sunteti gravida sau alaptati. Acest lucru este necesar deoarece in corpul dumneavoastra se pot acumula cantitati mari de alcool benzilic care pot determina reactii adverse (acidoza metabolica).
Acest medicament contine 16,64 mg aspartam per 5 ml suspensie.
Aspartamul este o sursa de fenilalanina. Poate fi daunator la persoanele cu fenilcetonurie, o afectiune genetica rara, in care concentratia de fenilalanina este crescuta, din cauza ca organismul nu o poate elimina in mod corespunzator.
Nu exista date non-clinice sau clinice privind administrarea aspartamului la sugari cu varsta sub 12 saptamani.
Acest medicament contine zahar.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale si antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scara larga in practica, fara a se raporta interactiuni. Cu toate acestea, in literatura exista cazuri de crestere a INR-ului (International Normalised Ratio) la pacientii aflati in tratament cu acenocumarol sau warfarina si la care s-a prescris o cura de amoxicilina. Daca este necesara administrarea concomitenta, timpul de protrombina sau INR-ul trebuie monitorizate cu atentie in cazul adaugarii sau intreruperii amoxicilinei. in plus, pot fi necesare ajustari ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excretia metotrexatului, determinand o crestere potentiala a toxicitatii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitenta de probenicid nu este recomandata. Probenecidul scade secretia tubulara renala a amoxicilinei. Utilizarea concomitenta de probenecid poate duce la concentratii sanguine crescute si prelungite de amoxicilina, nu insa si de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacientii care primesc micofenolat de mofetil s-a raportat reducerea concentratiei metabolitului activ acid micofenolic (AM) cu aproximativ 50% in urma administrarii orale de amoxicilina și acid clavulanic. Schimbarea concentratiei poate sa nu exprime cu exactitate modificarile expunerii totale la AM. Prin urmare, in mod normal, in absenta unei dovezi clinice de disfunctie a grefei nu este necesara modificarea dozei de micofenolat de mofetil. Cu toate acestea, se recomanda monitorizarea cu atentie in timpul asocierii și la scurt timp dupa tratamentul cu antibiotic.
Sarcina
Sarcina
Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii
embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea asocierii amoxicilina/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformatii congenitale. intr-un singur studiu la femei cu ruptura prematura de membrane fetale inainte de termen s-a raportat ca tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolita necrozanta la nou-nascuti. Utilizarea trebuie evitata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este considerata esentiala de catre medic.
Alaptarea
Ambele substante sunt excretate in lapte (nu se cunoaste nimic cu privire la efectul acidului clavulanic asupra sugarului alaptat natural). in consecinta, este posibila aparitia, la sugarii alaptati natural, a diareei si infectiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel incat alaptarea ar putea fi intrerupta. Asocierea amoxicilina/acid clavulanic trebuie administrata in timpul perioadei de alaptare numai dupa evaluarea raportului risc-beneficiu de catre medicul curant.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot aparea reactii adverse (de exemplu reactii alergice, ameteli, convulsii), care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Cele mai frecvent raportate reactii adverse la medicament (RAM) sunt diareea, greata si varsaturile. RAM provenite din studiile clinice si supravegherea dupa punerea pe piata,prezentate conform clasificarii MedDRA, pe aparate, sisteme si organe sunt enumerate mai jos.
A fost utilizata urmatoarea terminologie pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse. Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10)
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100) Rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000)
Foarte rare (mai mic de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
| Infectii si infestari | |
| Candidoza muco-cutanata | Frecvente |
| Dezvoltarea unor organisme non-susceptibile | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Leucopenie reversibila (inclusiv neutropenie) | Rare |
| Trombocitopenie | Rare |
| Agranulocitoza reversibila | Cu frecventa necunoscuta |
| Anemie hemolitica | Cu frecventa necunoscuta |
| Prelungirea timpului de sangerare si de protrombina1 | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului imunitar10 | |
| Edem angioneurotic | Cu frecventa necunoscuta |
| Anafilaxie | Cu frecventa necunoscuta |
| Pseudoboala serului | Cu frecventa necunoscuta |
| Vasculita de hipersensibilizare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Ameteli | Mai putin frecvente |
| Cefalee | Mai putin frecvente |
| Hiperactivitate reversibila | Cu frecventa necunoscuta |
| Convulsii2 | Cu frecventa necunoscuta |
| Meningita aseptica | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Diaree | Foarte frecvente |
| Greata3 | Frecvente |
| Varsaturi | Frecvente |
| Indigestie | Mai putin frecvente |
| Colita antibiotic asociata4 | Cu frecventa necunoscuta |
| Limba cu aspect de ”par negru” | Cu frecventa necunoscuta |
| Sindromul de enterocolita indusa de medicamente | Cu frecventa necunoscuta |
| Pancreatita acuta | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Cresterea ASAT si/sau ALAT5 | Mai putin frecvente |
| Hepatita6 | Cu frecventa necunoscuta |
| Icter colestatic6 | Cu frecventa necunoscuta |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat 7 | |
| Rash cutanat | Mai putin frecvente |
| Prurit | Mai putin frecvente |
| Urticarie | Mai putin frecvente |
| Eritem multiform | Rare |
| Sindrom Stevens-Johnson | Cu frecventa necunoscuta |
| Necroliza epidermica toxica | Cu frecventa necunoscuta |
| Dermatita buloasa exfoliativa | Cu frecventa necunoscuta |
| Pustuloza exantematoasa acuta generalizata (AGEP)9 | Cu frecventa necunoscuta |
| Reactie la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) | Cu frecventa necunoscuta |
| Boala cu IgA liniara | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Nefrita interstitiala | Cu frecventa necunoscuta |
| Cristalurie8(incluzand afectiuni renale acute) | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari cardiace | |
| Sindromul Kounis | Cu frecventa necunoscuta |
| 1 Vezi pct. 4.42 Vezi pct. 4.4.3 Greata este frecvent asociata cu doze orale mari. Daca simptomatologia digestiva este importanta medicamentul poate fi luat luat la inceputul mesei.4 Inclusiv colita pseudomembranoasa sau hemoragica (vezi pct. 4.4).5 O crestere moderata a nivelului ALAT si SAT a fost observata si la pacientii tratati cu antibiotic beta-lactamice, dar semnificatia acestei observatii nu este cunoscuta.6 Astfel de fenomene au fost observate si la alte peniciline si cefalosporine (vezi pct. 4.4).7 Daca apar semne de dermatita de hipersensibilizare tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.4).8 Vezi pct. 4.9.9 Vezi pct. 4.410 Vezi pct. 4.3 si 4.4 |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale si dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observata cristaluria cu amoxicilina, in unele cazuri ducand la insuficienta renala (vezi pct. 4.4).
Pot sa apara convulsii la pacientii cu insuficienta renala sau la cei carora li se administreaza doze mari.
S-a raportat faptul ca amoxicilina precipita pe sondele urinare, mai ales dupa administrarea de doze mari pe cale intravenoasa. Trebuie verificata regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicatiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, avand in vedere echilibrul hidro-electrolitic. Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi indepartata din circulatie prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: combinatii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamaza; codul ATC: J01CR02
Mod de actiune
Amoxicilina este o penicilina de semisinteza (antibiotic beta-lactamic) care inhiba una sau mai multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteza a peptidoglicanului bacterian, care este o componenta structurala integranta a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slabirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmata de liza celulara si moarte.
Amoxicilina poate fi degradata de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente si de aceea, spectrul activitatii amoxicilinei in monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam inrudit structural cu penicilinele. Inactiveaza unele enzime, beta- lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercita un efect antibacterian util clinic.
Legatura farmacocinetica/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienta amoxicilinei este durata de timp in care concentratia plasmatica este mentinuta peste concentratia minima inhibitorie [Tmai mare de CMI].
Mecanisme de rezistenta
Exista doua mecanisme principale de rezistenta la amoxicilina/acid clavulanic:
inactivarea amoxicilinei de catre enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de catre acidul clavulanic, inclusiv cele de clasa B, C sau D.
alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului fata de tinta.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenta bacteriana, mai ales in cazul bacteriilor gram-negative.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilina/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind Testarea Sensibilitatii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- (EUCAST)
| Microorganism | Valori critice de sensibilitate (µg/ml) | ||
| Sensibil | Intermediar2 | Rezistent | |
| Haemophilus influenzae1 | ≤1 | - | mai mare de 1 |
| Morexella catarrhalis1 | ≤1 | - | mai mare de 1 |
| Staphylococcus aureus2 | ≤2 | - | mai mare de 2 |
| Stafilococi coagulazo- negativi2 | ≤0,25 | mai mare de 0,25 | |
| Enteroccocus1 | ≤4 | 8 | mai mare de 8 |
| Streptococcus A, B, C, G5 | ≤0,25 | - | mai mare de 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤0,5 | 1-2 | mai mare de 2 |
| Enterobacteriaceae1,4 | - | - | mai mare de 8 |
| Anaerobi gram-negativi1 | ≤4 | 8 | mai mare de 8 |
| Anaerobi gram-pozitivi1 | ≤4 | 8 | mai mare de 8 |
| Valori critice independente de specie | ≤2 | 4-8 | mai mare de 8 |
| 1 Valorile raportate sunt pentru concentratiile de amoxicilina. Pentru testarea sensibilitatii, concentratia de acid clavulanic este stabilita la 2 mg/l.2 Valorile raportate sunt pentru oxacilina.3 Valorile critice din tabel se bazeaza pe valorile critice de sensibilitate la ampicilina.4 Valoarea critica de rezistenta Rmai mare de 8 mg/l garanteaza ca toate tulpinile cu mecanisme de rezistenta sunt raportate ca rezistente.5 Valorile critice din tabel se bazeaza pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilina. | |||
Prevalenta rezistentei poate varia pentru speciile selectate in functie de zona geografica si de timp, iar informatiile locale referitoare la rezistenta sunt de dorit, mai ales in cazul tratarii infectiilor severe. La nevoie, trebuie solicitata opinia expertilor cand prevalenta locala a rezistentei este atat de mare incat utilitatea antibioticului este discutabila cel putin in cazul anumitor tipuri de infectii.
Specii obisnuit sensibile Microorganisme gram-pozitive aerobe Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilina)* Stafilococi coagulazo-negativi (sensibil la meticilina) Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes*si alti streptococi beta-hemolitici Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme gram-negative aerobe
Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
| Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. |
| Specii pentru care rezistenta dobandita poate fi o problema |
| Microorganisme gram-pozitive aerobeEnterococcus faecium **Microorganisme gram-negative aerobe Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniaeProteus mirabilis Proteus vulgaris |
| Microorganisme cu rezistenta naturala |
| Microorganisme gram-negative aerobeAcinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp.Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp.Pseudomonas sp.Serratia sp.Stenotrophomonas maltophiliaAlte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamzdophila psittaci Coxiella burnetti |
| *Sensibilitate intermediara naturala in absenta dobandirii mecanismelor de rezistenta.**.Toti stafilococii meticilino-rezistenti sunt rezistenti la amoxicilina/acid clavulanic.scazuta. |
Streptococcus pneumoniae care este in totalitate sensibil la penicilina, poate fi tratat cu formularea amoxicilina/acid clavulanic. Organismele care prezinta orice grad de reducere a sensibilitatii fata de penicilina nu trebuie tratate cu aceasta formulare (vezi pct. 4.2 si 4.4).
in unele tari ale UE, au fost raportate cu o frecventa mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Amoxicilina si acidul clavulanic disociaza complet in solutie apoasa la pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid si in proportie mare pe cale orala. Absorbtia amoxicilinei/acidului clavulanic este optimizata cand administrarea se face la inceputul unei mese. Dupa administrare pe cale orala, amoxicilina si acidul clavulanic prezinta o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentratiei
plasmatice maxime (Tmax) in ambele cazuri este de aproximativ o ora.
Rezultatele de farmacocinetica dintr-un studiu, in care asocierea amoxicilina/acid clavulanic (comprimate 500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat in conditii de repus alimentar la un lot de voluntari sanatosi sunt prezentate mai jos.
| Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici | |||||
| Substanta(e) activa(e) administrata(e) | Doza | Cmax | * | ASC(0-24h) | T1/2 |
| (mg) | (µg/ml) | (ore) | ((µg.h/ml) | (ore) | |
| Amoxicilina | |||||
| AMX/ AC500 mg/125 mg | 500 | 7,19+ 2,26 | 1,5 (1,0-2,5) | 53,58,87 | 1,15+ 0,20 |
| Acid clavulanic | |||||
| AMX/ AC500 mg/125 mg | 125 | 2,40+ 0,83 | 1,5 (1,0-2,0) | 15,72+ 3,86 | 0,98+ 0,12 |
| AMX – amoxicilina, AC – acid clavulanic* Valoarea mediana (intervalul) | |||||
Concentratiile serice de amoxicilina si de acid clavulanic obtinute cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic sunt similare cu cele obtinute in cazul administrarii pe cale orala doar a dozelor de amoxicilina sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distributie
Aproximativ 25% din cantitatea totala de acid clavulanic din plasma si 18% din cantitatea totala de amoxicilina din plasma se leaga de proteine. Volumul aparent de distributie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilina si aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
Dupa administrare pe cale intravenoasa, atat amoxicilina, cat si acidul clavulanic au fost detectate in colecist, tesut abdominal, tesut cutanat, tesut adipos, tesuturi musculare, lichid sinovial si peritoneal, bila si puroi. Amoxicilina nu este distribuita adecvat in lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu exista dovezi ca ar exista o retentie tisulara semnificativa de substante derivate din medicament, in cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectata in lapte. De asemenea pot fi detectate in lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat ca atat amoxicilina cat si acidul clavulanic strabat bariera placentara (vezi pct. 4.6). Metabolizare
Amoxicilina este partial excretata in urina sub forma de acid peniciloic inactiv in cantitati echivalente
cu pana la 10–25% din doza initiala. Acidul clavulanic este metabolizat in proportie mare la om si este eliminat pe cale urinara si in fecale si sub forma de dioxid de carbon, in aerul expirat.
Eliminare
Calea majora de eliminare pentru amoxicilina este cea renala, in timp ce acidul clavulanic este eliminat atat pe cale renala cat si prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilina/acid clavulanic are un timp mediu de injumatatire prin eliminare de aproximativ o ora si un clearance mediu total de aproximativ 25 l/ora la subiectii sanatosi. Aproximativ 60-70% din amoxicilina si aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat in urina in timpul primelor 6 ore dupa administrarea unui singur comprimat de
Amoxiklav 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidentiat ca excretia urinara a fost de 50-85% pentru amoxicilina si 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioada de 24 de ore. in cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretata in primele 2 ore dupa
administrare.
Utilizarea concomitenta de probenecid intarzie excretia de amoxicilina, dar nu si pe cea a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).
Varsta
Timpul de injumatatire prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu varsta intre 3 luni si 2 ani, copii mai mari si adulti. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-nascutii prematuri) in prima saptamana de viata, intervalul de administrare nu trebuie sa depaseasca doua administrari zilnice, din cauza imaturitatii caii renale de eliminare. Deoarece pacientii varstnici este mai probabil sa prezinte functie renala scazuta, este necesara prudenta in ceea ce priveste alegerea dozei si poate fi utila monitorizarea functiei renale.
Sex
Dupa administrarea pe cale orala a asocierii amoxicilina/acid clavulanic la subiectii sanatosi de sex masculin si feminin, sexul nu a prezentat o influenta semnificativa nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienta renala
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilina/acid clavulanic scade proportional cu scaderea functiei renale. Scaderea clearance-ului medicamentului este mai pronuntata in cazul amoxicilinei decat in cazul acidului clavulanic, deoarece se excreta un procent mai mare de amoxicilina pe cale renala. De aceea, dozele din insuficienta renala trebuie sa previna acumularea de amoxicilina, mentinand in acelasi timp concentratii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica trebuie stabilite cu precautie dozele, iar functia hepatica trebuie monitorizata la intervale regulate.
Date preclinice de siguranta
Datele nonclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitea si toxicitatea asupra functiei de reproducere.
Studiile de toxicitate dupa doze repetate efectuate la caini cu asocierea amoxicilina/acid clavulanic au evidentiat iritatie gastrica si varsaturi si modificari de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoksiklav sau cu componentele sale.