Aricept Evess 10mg, 28 comprimate, Pfizer

Indicatii
Aricept Evess comprimate orodispersabile este indicat in tratamentul simptomatic al:

- bolii Alzheimer, forma usoara sau moderata.

Dozaj
Doze

Adulti/varstnici:

Tratamentul se initiaza cu o doza unica zilnica de 5 mg donepezil, administrata in priza unica.

Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie mentinuta cel putin o luna, durata necesara evaluarii primare a raspunsului clinic la tratament si atingerii starii de echilibru a concentratiilor plasmatice.

In functie de rezultatele clinice observate dupa o luna de tratament cu doze de 5 mg donepezil pe zi, doza poate fi crescuta la 10 mg donepezil pe zi, administrata in priza unica.

Doza maxima recomandata este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea dozelor mai mari de 10 mg donepezil pe zi nu a fost studiata clinic.

La intreruperea tratamentului cu donepezil s-a observat o scadere progresiva a efectelor terapeutice. Dupa intreruperea brusca a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.

Pacienti cu insuficienta renala si insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta renala se foloseste aceeasi schema de dozaj, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de aceasta afectiune.

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, datorita posibilitatii de crestere a expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), cresterea dozei trebuie efectuata in functie de toleranta individuala. Nu sunt disponibile date privind pacientii cu insuficienta hepatica grava.

Copii si adolescenti

Aricept nu se recomanda la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Aricept Evess se administreaza oral, seara, inainte de culcare.

Comprimatele orodispersabile se plaseaza pe limba si se lasa sa se dizolve inainte de a fi inghitite cu sau fara apa, in functie de preferinta pacientului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la clorhidrat de donepezil, derivati de piperidina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Aricept Evess este contraindicat in sarcina.

Atentionari
Tratamentul trebuie initiat de un medic specialist cu experienta in tratamentul dementei.

Diagnosticul trebuie stabilit in concordanta cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie initiat numai daca exista un supraveghetor care va monitoriza regulat administrarea medicamentului. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atata timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic.

Intreruperea tratamentului trebuie avuta in vedere cand efectul terapeutic nu mai este evident. Raspunsul individual la donepezil nu poate fi prevazut.

Utilizarea produsului Aricept Evess la pacientii cu dementa severa, alte tipuri de dementa sau alte tipuri de afectari ale memoriei (de exemplu, declinul cognitiv legat de varsta) nu a fost studiata.

Anestezie

Aricept Evess, fiind un inhibitor de colinesteraza este posibil sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei.

Afectiuni cardio-vasculare

Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot avea efecte vagotonice asupra alurii ventriculare (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important in mod particular la pacientii cu boala nodului sinusal sau alte tulburari de conducere supraventriculara, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.

Au fost raportate cazuri de sincopa si convulsii. La investigarea acestor pacienti, trebuie avuta in vedere posibilitatea blocului cardiac sau a pauzei sinusale prelungite.

Dupa punerea pe piata au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc si torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8). Se recomanda precautie la pacientii cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacientii tratati cu medicamente care afecteaza intervalul QTc sau la pacientii cu boala cardiaca preexistenta relevanta (de exemplu, insuficienta cardiaca necompensata,

infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburari electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesara monitorizarea clinica (ECG).

Afectiuni gastro-intestinale

Pacientii cu risc crescut de aparitie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de boala ulceroasa sau cei care urmeaza tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizati clinic.

Totusi, studiile clinice cu donepezil nu au evidentiat cresterea incidentei ulcerelor gastrointestinale sau a hemoragiilor gastrointestinale, comparativ cu placebo.

Afectiuni genito-urinare

Cu toate ca nu s-a semnalat in timpul studiilor clinice cu Aricept Evess, colinomimeticele pot determina retentie de urina.

Afectiuni neurologice

Colinomimeticele se pare ca prezinta un anumit potential de producere a convulsiilor generalizate. Totusi, convulsiile pot fi si o manifestare a bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot prezenta potential de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

Aparitia SNM - o afectiune cu potential amenintator de viata caracterizata prin hiperpirexie, rigiditate musculara, instabilitate vegetativa, alterarea starii de constienta si niveluri crescute ale creatinfosfokinazei serice - a fost raportata foarte rar in asociere cu donepezil, in special la pacientii care au primit concomitent antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca un pacient dezvolta semne si simptome care indica SNM sau daca prezinta febra mare, inexplicabila, fara alte manifestari clinice ale SNM, tratamentul trebuie intrerupt.

Afectiuni pulmonare

Datorita actiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie administrati cu prudenta la pacientii cu astm bronsic sau afectiuni bronho-pulmonare obstructive in antecedente.

Se recomanda evitarea administrarii concomitente de Aricept Evess si alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic.

Insuficienta hepatica grava

Nu sunt disponibile date cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica grava.

Mortalitatea din studiile clinice cu privire la dementa vasculara

Trei studii clinice desfasurate pe o perioada de 6 luni au studiat pacientii care intrunesc criteriile NINDS – AIREN pentru dementa vasculara (DV) probabila sau posibila. Criteriile NINDS – AIREN sunt folosite pentru a identifica acei pacienti la care dementa pare sa fie doar de cauza vasculara si pentru a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In primul studiu clinic, rata mortalitatii a fost de 2/198 (1,0%) la pacientii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la pacientii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 10 mg si 7/199 (3,5%) la pacientii la care s-a administrat placebo. In cel de-al doilea studiu clinic, rata mortalitatii a fost de 4/208 (1,9%) la pacientii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) la pacientii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 10 mg si 1/193 (0,5%) la pacientii la care s-a administrat placebo. In cel de-al treilea studiu clinic, rata de mortalitate a fost de 11/648 (1,7%) la pacientii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg si de 0/326 (0%) la pacientii la care s-a administrat placebo. Rata mortalitatii in cele 3 studii clinice combinate la grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decat la grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); cu toate acestea, diferenta nu a fost semnificativa din puncte de vedere statistic. Majoritatea deceselor raportate atat la pacientii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, cat si la pacientii la care s-a administrat placebo, par sa fie de cauze legate de boli vasculare, ceea ce poate fi de asteptat la populatia varstnica, cu boli vasculare preexistente. O analiza a tuturor evenimentelor grave non-letale si letale nu a aratat nici o diferenta intre frecventa de aparitie a acestora la grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

In baza de date din studiile privind boala Alzheimer (n=4146) si atunci cand aceasta baza de date a fost completata cu date din alte studii privind dementa vasculara (n=6888), rata mortalitatii la grupul la care s-a administrat placebo a depasit numeric rata mortalitatii la grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.

Interactiuni
La om, clorhidratul de donepezil si/sau oricare din metabolitii sai nu inhiba metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei.

Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influentata de administrarea concomitenta de digoxina sau cimetidina.

Studiile in vitro au aratat ca izoenzimele 3A4 si, intr-o mai mica masura, 2D6 ale citocromului P450 sunt implicate in metabolizarea donepezilului.

Studii de interactiune medicamentoasa desfasurate in vitro au aratat ca ketoconazolul si chinidina, inhibitori ai CYP3A4 si, respectiv, 2D6, inhiba metabolismul donepezilului. In consecinta, acestea precum si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si eritromicina, precum si inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolismul donepezilului. Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, ketoconazolul creste concentratia plasmatica medie a donepezilului cu aproximativ 30%.

Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina si alcoolul etilic, pot sa scada concentratia plasmatica a donepezilului. Deoarece amploarea efectelor de inhibare sau inducere este necunoscuta, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenta.

Clorhidratul de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice.

De asemenea, prezinta potential de activitate sinergica in cazul tratamentului concomitent cu succinilcolina, alte blocante neuromusculare sau agonisti colinergici sau cu beta-blocante cu actiune asupra conducerii cardiace.

Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc si de torsada a varfurilor in cazul administrarii de donepezil. Se recomanda precautie atunci cand donepezil se utilizeaza concomitent cu alte medicamente despre care se stie ca prelungesc intervalul QTc si poate fi necesara monitorizarea clinica (ECG). Printre exemple se numara:

Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidina);

Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodarona, sotalol);

Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilina);

Alte antipsihotice (de exemplu, derivati de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);

Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Sarcina
Sarcina

Studii de teratogeneza la femelele de sobolan gestante cu doze de aproximativ 80 de ori mai mari decat doza recomandatǎ la om si la femelele de iepure gestante cu doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza recomandatǎ la om nu au demonstrat existenta unui potential teratogen.

Totusi, intr-un studiu in care femelelor de sobolan gestante li s-au administrat doze de 50 de ori mai mari decat doza recomandatǎ la om, din ziua a 17-a de gestatie pana in ziua a 20-a postpartum, s-a observat o usoara crestere a numarului de pui nascuti morti si o usoara scadere a timpului de supravietuire a puilor pana in ziua a 4-a postpartum.

Aceste efecte nu s-au observat la doza imediat inferioara testata, care a fost de aproximativ 15 ori mai mare decat doza recomandatǎ la om.

Aricept Evess nu trebuie administrat in timpul sarcinii. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea sarcinii la donepezil.

Alaptarea

Nu s-au efectuat studii la mamele care alapteaza si nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil se excreta in laptele matern. De aceea, femeile care urmeaza tratament cu donepezil nu trebuie sa alapteze.

Condus auto
Dementa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In plus, donepezilul poate induce oboseala, ameteli si crampe musculare, mai ales la inceputul tratamentului sau in cazul cresterii dozei.

La pacientii tratati cu donepezil, medicul curant trebuie sa evalueze periodic capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse sunt: diareea, crampele musculare, oboseala, greata, varsaturile si insomnia.

Reactiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme si organe si pe frecventa.

Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (peste 1/10), frecvente (peste 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (nu pot fi estimate din datele actuale).

* La pacientii examinati pentru sincopa sau convulsii trebuie luata in considerare posibilitatea unui bloc cardiac sau a pauzei sinusale prelungite (a se vedea sectiunea 4.4).

** Halucinatiile, visele neobisnuite, cosmarurile, agitatia si comportamentul agresiv au fost rezolvate prin reducerea dozei sau intreruperea tratamentului.

*** In caz de hepatita de cauza necunoscuta, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Aricept Evess.

****S-a raportat faptul ca rabdomioliza apare independent de sindromul neuroleptic malign si in asociere temporala stransa cu initierea tratamentului cu donepezil sau cu marirea dozei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Doza letala medie estimata de clorhidrat de donepezil dupa administrarea unei doze orale unice la soarece si sobolan este de 45 mg/kg si, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225 de ori si respectiv de 160 de ori mai mare decat doza maxima recomandata la om, de 10 mg donepezil pe zi.

Semne de stimulare colinergica dependente de doza au fost observate la animale si au constat in reducere a miscarilor spontane, pozitie in pronatie, mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivatie, mioza, fasciculatii si scaderea temperaturii corporale.

Supradozajul cu inhibitori de colinesteraza poate determina criza colinergica caracterizata prin greata severa, varsaturi, hipersalivatie, transpiratie, bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie, colaps si convulsii. Exista posibilitatea scaderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul daca sunt implicati si muschii respiratori.

In caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.

Anticolinergicele tertiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot in caz de supradozaj cu Aricept Evess. Se recomanda administrarea intravenoasa de sulfat de atropina; doza initiala este de 1-2 mg administrata intravenos, dozele ulterioare fiind ajustate in functie de raspunsul clinic.

Raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si alura ventriculara au fost observate si cu alte colinomimetice, atunci cand acestea au fost asociate cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat.

Nu se cunoaste daca donepezilul clorhidrat si/sau metabolitii sai se elimina prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: sistemul nervos, PSYCHOANALEPTICS, medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02.
Mecanism de actiune

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominanta din creier.

In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de peste 1000 de ori mai mare decat al butirilcolinesterazei, o enzima care este prezenta mai ales in afara sistemului nervos central.

Dementa Alzheimer

La pacientii cu dementa Alzheimer inrolati in studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de

5 mg sau 10 mg donepezil a determinat, dupa atingerea concentratiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibitie a activitatii acetilcolinesterazei (masurata la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6% si respectiv de 77,3% masurata post-doza.

S-a demonstrat ca inhibarea de catre clorhidratul de donepezil a acetilcolinesterazei eritrocitare se coreleaza cu modificarile ADAS-cog, o scala sensibila care evalueaza selectiv parametrii functiei cognitive.

Nu a fost studiat potentialul clorhidratului de donepezil de a influenta progresia afectiunii neuropatologice de fond. De aceea, nu se poate considera ca donepezilul influenteaza progresia bolii. Eficacitatea tratamentului cu donepezil al dementei Alzheimer a fost investigata in cadrul a patru studii clinice controlate placebo, doua studii cu durata de 6 luni, iar celelalte doua studii cu durata de un an.

In cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuata la sfarsitul tratamentului cu donepezil a folosit o combinatie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scala de masurare a performantelor cognitive), impresia clinica globala a modificarilor constatate de medic si de anturajul pacientului (CIBIC - o scala de masurare a functiei globale) si o subscala a activitatilor cotidiene a CDR (o scala de masurare a activitatilor pacientului legate de viata sociala, a altor activitati zilnice, a hobby-urilor si a ingrijirii personale).

Se considera ca pacientii care au indeplinit criteriile de mai jos au raspuns la tratament.

Raspuns = Imbunatatire a ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte

Nicio agravare a CIBIC

Nicio agravare a criteriilor CDR

** p sub 0,01

Aricept a determinat o crestere dependenta de doza si statistic semnificativa a procentului de pacienti care se considera ca raspund la tratament.

Dementa vasculara

Eficacitatea tratamentului cu donepezil in dementa vasculara a fost investigata in cadrul a doua studii clinice controlate placebo, cu durata de 6 luni, in care, pentru definirea populatiei de pacienti inrolati in studii, criteriile de diagnostic pentru dementa vasculara au fost cele propuse de grupul de consens NINDS-AIREN (Asociatia Internationala pentru Cercetare si Invatamant in Neurostiinta).

La sfarsitul perioadelor de tratament cu donepezil a fost efectuata o analiza generala folosind o combinatie de trei criterii de eficacitate.

Se considera ca pacientii care au indeplinit criteriile de mai jos au raspuns la tratament.

Raspuns = Imbunatatire a ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte si

Imbunatatirea sau nicio agravare a CIBIC si Imbunatatirea sau nicio agravare a criteriilor CDR

#p=0,052

* p sub 0,05

** p sub 0,01

Aricept a determinat o crestere statistic semnificativa a procentului de pacienti care se considera ca raspund la tratament.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa aproximativ 3-4 ore de la administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cresc proportional cu doza.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea mai multor doze zilnice unice determina atingerea treptata a concentratiei plasmatice la starea de echilibru. Starea de echilibru se atinge dupa aproximativ 3 saptamani de la initierea terapiei. Dupa atingerea starii de echilibru, concentratiile plasmatice de clorhidrat de donepezil si activitatea sa farmacologica prezinta variatii minore pe parcursul a 24 ore.

Absorbtia de clorhidrat de donepezil nu este influentata de ingestia de alimente.

Distributie

Clorhidratul de donepezil se leaga in proportie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscuta.

Distributia clorhidratului de donepezil in diferitele tesuturi nu a fost complet studiata. Totusi, intr-un studiu la voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 de ore de la administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din markerul radioactiv nu a fost recuperat.

Aceasta sugereaza ca donepezilul clorhidrat si/sau metabolitii sai persista in organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/Excretie

Clorhidratul de donepezil se excreta in urina atat sub forma nemodificata, cat si sub forma metabolizata de catre sistemul citocrom P450 in mai multi metaboliti, dintre care nu toti au fost identificati.

Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata in procente din doza administrata, a fost regasita astfel: clorhidrat de donepezil sub forma nemodificata (30%), donepezil 6-O-desmetil (11%-singurul metabolit care are activitate similara cu clorhidratul de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), donepezil 5-O-desmetil (7%) si glucuronid conjugat de donepezil 5-O-desmetil (3%).

Aproximativ 57% din totalul markerului radioactiv administrat a fost regasit in urina (17% ca donepezil nemodificat) si 14,5% in fecale, sugerand ca biotransformarea si excretia urinara sunt principalele cai de eliminare. Nu exista dovezi care sa sugereze recircularea entero-hepatica a clorhidratului de donepezil si/sau a oricaruia dintre metabolitii sai.

Timpul de injumatatire plasmatica a donepezilului este de aproximativ 70 de ore.

Concentratiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influentate clinic semnificativ de sex, rasa sau fumat.

Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiata la voluntarii varstnici sanatosi, la pacientii cu boala Alzheimer sau dementa vasculara. Totusi, concentratiile plasmatice medii la acesti pacienti sunt asemanatoare cu cele ale voluntarilor sanatosi tineri.

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata ASC medie si Cmax medie la starea de echilibru au prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv, 39% (a se vedea sectiunea 4.2).

Date preclinice de siguranta
Numeroase studii efectuate la animale au demonstrat ca donepezilul are doar in mica masura si alte efecte decat cele scontate farmacologic, de stimulare colinergica (a se vedea sectiunea 4.9).

In studiile de mutageneza s-a dovedit ca donepezilul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de mamifer.

In vitro, s-au observat unele efecte clastogenice la concentratii toxice foarte mari pentru celule si de 3000 de ori mai mari decat concentratiile plasmatice la starea de echilibru.

In vivo nu au fost observate efecte clastogenice sau alte efecte genotoxice in testul micronucleilor la soarece. Studii de carcinogeneza pe termen lung nu au relevat un potential oncogen la sobolan sau la soarece.

Clorhidratul de donepezil nu afecteaza fertilitatea la sobolani si nu a relevat efecte teratogene la sobolan sau la iepure, dar are un oarecare efect asupra mortinatalitatii si supravietuirii puilor in primele zile de la nastere atunci cand a fost administrat la femelele de sobolan gestante in doze de 50 de ori mai mari decat doza terapeutica la om (vezi pct. 4.6).