Arimidex 1mg, 28 comprimate filmate, AstraZeneca

Indicatii
Arimidex este indicat pentru:

Tratamentul neoplasmului mamar in stadiu avansat, cu receptori pentru estrogen prezenti, la femeile aflate in post-menopauza.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenti, la femeile aflate in post-menopauza.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen

prezenti, la femeile aflate in post-menopauza, carora li s-a administrat timp de 2 pana la 3 ani tratament adjuvant cu tamoxifen.
 
Dozaj
Doze

Doza recomandata de Arimidex pentru adulti, inclusiv varstnici, este de un comprimat de 1 mg, o data pe zi.

La femeile aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenti, durata recomandata a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Arimidex nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Insuficienta renala

Nu este recomandata modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa, administrarea Arimidex trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este recomandata modificarea dozei la pacientii cu afectare hepatica usoara. Este recomandata precautie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Arimidex trebuie administrat oral.

 
 
Contraindicatii
Este contraindicata utilizarea Arimidex la:

Gravide sau femei care alapteaza.

Paciente cu hipersensibilitate cunoscuta la anastrozol sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1.

 
 
Atentionari
Generale

Arimidex nu trebuie utilizat la femeile aflate in pre-menopauza. Diagnosticul de menopauza trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] si/sau concentratiile plasmatice ale estradiolului) la orice pacienta la care exista incertitudini legate de statusul menopauzal. Nu exista date care sa sustina utilizarea concomitenta a Arimidex cu analogi LHRH.

Administrarea concomitenta de tamoxifen sau terapii care contin estrogen cu Arimidex trebuie evitata, deoarece aceasta poate diminua actiunea lor farmacologica (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Efect asupra densitatii minerale osoase

Deoarece Arimidex determina scaderea concentratiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca scaderea densitatii minerale osoase, cu posibila crestere consecutiva a riscului de fracturi (vezi pct. 4.8).

La femeile cu osteoporoza sau care prezinta risc de osteoporoza, trebuie evaluata densitatea minerala osoasa la inceputul tratamentului si apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie initiata corespunzator si monitorizata cu atentie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu bifosfonati, poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Arimidex la femeile aflate in postmenopauza si trebuie luata in considerare (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica

Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienta hepatica moderata sau severa. Expunerea la anastrozol poate fi crescuta la subiectii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2); administrarea Arimidex la pacientele cu insuficienta hepatica moderata si severa trebuie efectuata cu precautie (vezi pct.4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie sa se bazeze pe evaluarea raportului risc-beneficiu, pentru fiecare caz in parte.

Insuficienta renala

Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienta renala severa. Expunerea la anastrozol nu este crescuta la subiectii cu insuficienta renala severa (RFGmai putin de 30 ml/min,vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienta renala severa, administrarea Arimidex trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Arimidex nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti, deoarece siguranta si eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 5.1).

Arimidex nu trebuie administrat la baietii cu deficit de hormon de crestere in asociere la tratamentul hormonal de crestere. in studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrata si siguranta nu a fost stabilita (vezi pct. 5.1). intrucat anastrozolul reduce valorile concentratiilor plasmatice de estradiol, Arimidex nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de crestere, in asociere la tratamentul hormonal de crestere. Nu sunt disponibile date privind siguranta pe termen lung la copii si adolescenti.

Hipersensibilitate la lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Continut de sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Anastrozolul inhiba CYP 1A2, 2C8/9 si 3A4 in vitro. Studiile clinice cu antipirina si warfarina au aratat ca anastrozolul administrat la o doza de 1 mg nu inhiba semnificativ metabolizarea antipirinei si R- si S-warfarinei, evidentiind faptul ca este improbabil ca administrarea concomitenta de Arimidex cu alte medicamente sa produca interactiuni medicamentoase mediate de catre enzimele CYP semnificative din punct de vedere clinic.

Enzimele care mediaza metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenteaza concentratiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP nu este cunoscut.

O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidentiat dovezi de interactiune clinica semnificativa la pacientii care au fost tratati cu Arimidex, carora li s-au administrat, de asemenea, medicamente prescrise in mod curent. Nu au existat interactiuni clinice semnificative cu bifosfonatii (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitenta de tamoxifen sau terapii care contin estrogen cu Arimidex trebuie evitata, deoarece aceasta poate diminua actiunea lor farmacologica (vezi pct. 4.5 si 5.1).
 
Sarcina
Sarcina

Nu exista date privind utilizarea Arimidex la gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Arimidex este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu exista date privind utilizarea Arimidex in timpul alaptarii. Arimidex este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Efectele Arimidex asupra fertilitatii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Arimidex nu are sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Totusi, a fost raportata aparitia asteniei si somnolentei in cazul utilizarii Arimidex si este necesara precautie in timpul conducerii vehiculelor si folosirii utilajelor, atat timp cat persista aceste simptome.
 
Reactii adverse
Tabelul urmator prezinta reactiile adverse din studiile clinice, raportarile de dupa punerea pe piata sau raportarile spontane. Daca nu se specifica altfel, frecventa urmatoarelor categorii a fost calculata pe baza numarului de evenimente adverse raportate intr-un studiu amplu de faza III, efectuat la 9366 de femei aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar operabil carora li s-a administrat tratament adjuvant timp de 5 ani (Arimidex in monoterapie, tamoxifen in monoterapie sau in asociere conform studiului ATAC).

Reactiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate in functie de frecventa, pe aparate, sisteme si organe (ASO). Grupele de frecventa sunt definite in functie de urmatoarea conventie: foarte frecvente(≥1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin fecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) ), rare(≥1/10000 si mai putin de 1/1000 ) si foarte rare (mai putin de 1/10000). Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, bufeuri, greata, eruptii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulara, artrita si astenie.

Tabel 1 Reactiile adverse in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si frecventa

* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate in numar mai mare la pacientele

la care s-a administrat tratament cu Arimidex in studii clinice, comparativ cu pacientele carora li s-a administrat tratament cu tamoxifen. Totusi, majoritatea acestor evenimente a aparut la paciente care prezentau factori de risc pentru aparitia acestei afectiuni.

** Deoarece vasculita cutanata si purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate in studiul ATAC, frecventa pentru aceste evenimente poate fi considerata ca ‘rara’(≥ 0,01% si mai putin de 0,1%) bazandu-se pe cea mai mare incidenta estimata.

*** Sangerarile vaginale au fost raportate frecvent, in principal la pacientele cu neoplasm mamar in stadiu avansat, in primele cateva saptamani dupa trecerea de la terapia hormonala curenta la tratamentul cu Arimidex. Daca sangerarile persista, trebuie luata in considerare evaluarea suplimentara.

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC, dupa o perioada medie de urmarire de 68 de luni, indiferent de legatura cauzala, raportate la paciente in timpul tratamentului din cadrul studiului si timp de pana la 14 zile dupa intreruperea tratamentului din cadrul studiului.

Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC

Dupa o monitorizare mediana de 68 de luni, au fost inregistrate frecvente ale fracturilor de 22 per 1000 de pacienti-ani in grupul de tratament cu Arimidex si de 15 per 1000 de pacienti-ani in grupul de tratament cu tamoxifen. Frecventa fracturilor in cazul administrarii Arimidex se incadreaza in intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate in post-menopauza, de aceeasi varsta. Incidenta osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu Arimidex si de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.

Nu s-a stabilit daca frecventele de fracturi si osteoporoza inregistrate in studiul ATAC la pacientele care au urmat tratamentul cu Arimidex reflecta un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al Arimidex sau ambele variante.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm@.ro.
 
 
Supradozaj
Experienta clinica privind supradozajul accidental este limitata. in studiile la animale s-a demonstrat faptul ca anastrozolul prezinta toxicitate acuta scazuta. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite doze de Arimidex, maxim 60 mg in doza unica, la voluntari sanatosi de sex masculin si maxim 10 mg pe zi, la femei aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu s-a determinat doza unica de Arimidex care duce la simptome care pun viata in pericol.

Nu exista un antidot specific pentru cazurile de supradozaj, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

in cadrul tratamentului unui caz de supradozaj trebuie avuta in vedere posibilitatea ca mai multe substante sa fi fost administrate. Pot fi induse varsaturile, daca pacientul este constient. Dializa poate fi utila, deoarece Arimidex nu se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice. Este indicat tratamentul general de sustinere a functiilor vitale, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si urmarirea atenta a pacientului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagoniști hormonali și substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03

Mecanismul de actiune si efectele farmacodinamice

Arimidex este un inhibitor nesteroidian de aromataza puternic si foarte selectiv. La femeile aflate in post-menopauza, estradiolul este produs in principal prin conversia androstendionului in estrona prin intermediul complexului enzimatic aromataza, la nivelul tesuturilor periferice. in continuare, estrona este convertita in estradiol. S-a demonstrat ca scaderea concentratiei plasmatice de estradiol produce un efect benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate in post-menopauza, Arimidex administrat in doza zilnica de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80%, utilizandu-se un test foarte sensibil.

Arimidex nu are activitate progestogena, androgenica sau estrogenica.

Dozele zilnice de Arimidex de pana la 10 mg nu au niciun efect asupra secretiei de cortizol sau de aldosteron, masurata inainte sau dupa testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea, nu este necesara suplimentarea cu corticosteroizi.

Eficacitatea clinica si siguranta

Neoplasm mamar in stadiu avansat

Terapia de prima linie la femeile aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat Doua studii clinice controlate, dublu-orb, cu protocol asemanator (studiul 1033IL/0030 si studiul 1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea Arimidex comparativ cu tamoxifenul, ca terapie de prima linie pentru neoplasmul mamar localizat in stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile aflate in postmenopauza. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate sa utilizeze 1 mg Arimidex o data pe zi sau 20 de mg tamoxifen o data pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii au fost timpul pana la progresia tumorala, rata de raspuns tumoral obiectiv si siguranta.

Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat ca Arimidex are un avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul pana la progresia tumorala (risc relativ 1,42, intervalul de incredere (Ii) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu pana la progresia tumorala 11,1 luni pentru Arimidex si 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de raspuns tumoral obiectiv au fost asemanatoare pentru Arimidex si tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat ca Arimidex si tamoxifen au rate de raspuns tumoral obiectiv si timp pana la progresia tumorala asemanatoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea putine decese in grupurile de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferentele in ceea ce priveste supravietuirea generala.

Terapia de a doua linie la femeile aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat Arimidex a fost studiat in doua studii clinice controlate (studiul 0004 si studiul 0005) la femeile aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat care au prezentat progresia bolii dupa terapia cu tamoxifen administrata fie pentru neoplasm mamar in stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar in stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate sa utilizeze fie o doza unica de 1 mg sau 10 mg Arimidex, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul pana la progresie si ratele de raspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boala stabila prelungita (mai mult de 24 de saptamani), rata de progresie si cea de supravietuire. in ambele studii, nu au existat diferente semnificative intre bratele de tratament in ceea ce priveste oricare dintre parametrii de eficacitate.

Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi

intr-un studiu amplu de faza a III-a, efectuat la 9366 de femei aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat ca Arimidex este superior tamoxifenului din punct de vedere statistic in ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala. Un beneficiu mai mare s-a inregistrat in ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala in cazul Arimidex, comparativ cu tamoxifenul, pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit prospectiv.

Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la incheierea tratamentului cu durata de 5 ani

Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la incheierea tratamentului cu durata de 5 ani

a Supravietuirea fara semne de boala include toate evenimentele recurente si se defineste ca prima aparitie a unei recurente loco-regionale, un neoplasm mamar controlateral nou aparut, recurenta la distanta sau deces (indiferent de cauza).

b Supravietuirea fara semne de boala la distanta este definita ca prima aparitie a unei recurente la distanta sau a decesului (indiferent de cauza).

c Durata de timp pana la aparitia recurentei este definita ca prima aparitie a unei recurente loco-regionale, a

unui neoplasm mamar controlateral nou aparut, a recurentei la distanta sau a decesului determinat de neoplasmul mamar.

d Durata de timp pana la aparitia recurentei la distanta este definita ca prima aparitie a recurentei la distanta sau decesul determinat de neoplasmul mamar.

e Numarul (%) de pacienti care au decedat.

La toti pacientii precum si in cadrul grupului de pacienti cu receptori hormonali pozitivi, in cazul administrarii concomitente a Arimidex si tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioara celei inregistrate in cazul administrarii monoterapiei cu tamoxifen. Acest brat de tratament a fost intrerupt din studiu.

in analiza actualizata, dupa o perioada de urmarire medie de 10 ani, comparatia pe termen lung a efectelor tratamentului cu Arimidex fata de tamoxifen s-a demonstrat a fi in concordanta cu analizele anterioare.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi care urmeaza tratament adjuvant cu tamoxifen

intr-un studiu de faza a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat la 2579 de femei aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi in stadii initiale la care s-a practicat interventie chirurgicala cu sau fara radioterapie si fara chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la terapia cu Arimidex dupa 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic in ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala, comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, dupa o urmarire mediana de 24 de luni.

Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 si rezultate

Alte doua studii asemanatoare (GABG/ARNO 95 si ITA), intr-unul dintre acestea pacientele beneficiind de interventie chirurgicala si chimioterapie, precum si o analiza combinata a ABCSG 8 si GABG/ARNO 95 au sustinut aceste rezultate.

Profilul de siguranta al Arimidex in aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranta cunoscut, stabilit la femeile aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi.

Densitate minerala osoasa (DMO)

in studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de faza III/IV, 234 femei aflate in post-menopauza cu neoplasm mamar in stadiu incipient si receptori hormonali pozitivi si programate pentru tratament cu Arimidex 1 mg pe zi, au fost randomizate in functie de riscul existent de fractura din cauza fragilitatii osoase in grupe cu risc mic, risc moderat si risc mare.

Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densitatii osoase la nivelul coloanei vertebrale, utilizand scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D si calciu. La pacientele cu risc mic s-a administrat doar Arimidex (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate sa utilizeze Arimidex si risedronat 35 mg o data pe saptamana (N=77) sau Arimidex si placebo (N=77) iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat Arimidex si risedronat 35 mg o data pe saptamana (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni, comparativ cu valoarea de la inrolarea in studiu.

La pacientele care prezentau deja risc de fractura prin fragilitate moderat pana la mare, analiza principala dupa 12 luni nu a evidentiat o scadere a densitatii masei osoase (evaluata ca densitate minerala osoasa, utilizand scanarea DEXA) prin utilizarea de Arimidex 1 mg pe zi in asociere cu risedronat 35 mg o data pe saptamana.

Suplimentar, scaderea densitatii minerale osoase nu a fost statistic semnificativa in grupul cu risc mic, la care s-a administrat in monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate in variabila secundara de eficacitate a modificarii a DMO totale la nivelul soldului la 12 luni, comparativ cu valoarea inregistrata la inrolarea in studiu.

Acest studiu furnizeaza dovezi ca utilizarea bifosfonatilor poate fi luata in considerare in abordarea terapeutica a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu incipient, programate pentru tratamentul cu Arimidex.

Copii si adolescenti

Arimidex nu este indicat pentru utilizarea la copii si adolescenti. Eficacitatea nu a fost stabilita in cazul copiilor si adolescentilor inclusi in studii (vezi mai jos). Numarul copiilor tratati a fost prea mic pentru a emite o concluzie ferma privind siguranta tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potentialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii si adolescenti (vezi pct. 5.3).

Agentia Europeana a Medicamentului a renuntat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu Arimidex la unul sau mai multe subgrupuri de copii si adolescenti cu statura mica, determinata de deficitul de hormon de crestere (DHC), testotoxicoza, ginecomastie si sindrom McCune-Albright (vezi pct 4.2).

Statura mica din cauza deficitului de hormon de crestere

Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de baieti aflati la pubertate (cu varsta cuprinsa intre 11-16 ani inclusiv) cu DHC, la care s-au administrat pentru o perioada de 12 pana la 36 de luni Arimidex 1 mg pe zi sau placebo, in asociere cu hormon de crestere. Numai 14 subiecti tratati cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.

Nu s-a observat o diferenta semnificativa statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste parametrii de crestere privind inaltimea predictiva la adult, inaltime, scorul deviatiei standard pentru inaltime (SDS) sau viteza de crestere in inaltime. Nu sunt disponibile date finale privind inaltimea. Desi numarul copiilor tratati a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranta, s-a observat o crestere a frecventei fracturilor si o tendinta catre reducerea densitatii minerale osoase in grupul tratat cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Testotoxicoza

Un studiu deschis, multicentric, fara comparator, a evaluat 14 pacienti de sex masculin (cu varsta cuprinsa intre 2-9 ani) cu pubertate precoce familiala limitata la barbati, denumita si testotoxicoza, tratati cu Arimidex asociat cu bicalutamida. Criteriul principal a fost evaluarea eficacitatii si sigurantei acestei asocieri de medicamente pe o perioada de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienti inrolati au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat in perioada de urmarire). Nu s-a observat o diferenta semnificativa in ceea ce priveste rata de crestere dupa 12 luni de tratament, comparativ cu rata de crestere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea in studiu.

Ginecomastie

Studiul 0006 randomizat, dublu-orb, multi-centric, a evaluat 82 de baieti in perioada de pubertate (cu varsta cuprinsa intre 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticata de mai mult de 12 luni, tratati cu Arimidex 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo, pe o perioada de pana la 6 luni. intre grupul tratat cu Arimidex 1 mg si grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio diferenta intre numarul pacientilor care au prezentat o scadere ≥ 50% a volumului total al sanului dupa 6 luni de tratament.

Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetica deschis, cu doze repetate, in cadrul caruia la 36 baieti aflati la pubertate cu ginecomastie diagnosticata de mai putin de 12 luni s-a administrat Arimidex in doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proportia pacientilor care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sani cu cel putin 50% intre ziua 1 si dupa

6 luni de tratament, precum si tolerabilitatea pacientului si siguranta tratamentului. Dupa 6 luni, a fost observata o scadere cu mai mult de 50% a volumului total al sanului la 56% (20/36) dintre baieti.

Sindromul McCune Albright (SMA)

Studiul 0046 a fost un studiu international, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete (cu varsta cuprinsa intre 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) carora li s-a administrat Arimidex. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranta si eficacitatea tratamentului cu Arimidex 1 mg pe zi la pacientii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe proportia pacientilor care au indeplinit criteriile referitoare la sangerari vaginale, varsta osoasa si rata de crestere. Nu s-a observat o diferenta semnificativa statistic intre frecventa zilelor cu sangerari vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenta statistica intre modificarile stadiale Tanner, volumul mediu ovarian si volumul mediu uterin. Nu s-au observat diferente semnificative statistic ale ratei de crestere osoase in timpul tratamentului, comparativ cu valoarea initiala. Rata de crestere (cm/an) a fost semnificativ redusa (pmai putin de 0,05) din perioada de pre- tratament, la luna 0 pana la luna 12, si din perioada de pre-tratament pana la urmatoarele 6 luni (luna 7 pana la luna 12).
 
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia anastrozolului este rapida, iar concentratiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei in urmatoarele doua ore dupa administrare (in conditii de repaus alimentar). Anastrozolul se elimina lent, avind timp de injumatatire plasmatica de 40-50 de ore. Alimentele determina o usoara scadere a ratei de absorbtie, dar nu si a gradului de absorbtie. Nu este de asteptat ca modificarea usoara a vitezei de absorbtie sa duca la un efect semnificativ clinic in ceea ce priveste concentratiile plasmatice la starea de echilibru in timpul administrarii o data pe zi a comprimatelor de Arimidex. Aproximativ 90-95% din concentratiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se obtin dupa administrarea zilnica a 7 doze. Nu exista dovezi ca parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenti de timp sau de doza.

Farmacocinetica anastrozolului este independenta de varsta la femeile aflate in post-menopauza. Distributie

Anastrozolul se leaga doar in proportie de 40% de proteinele plasmatice. Eliminare

Anastrozolul se elimina lent, avand un timp de injumatatire plasmatica de 40 pana la 50 de ore. Anastrozolul este metabolizat in proportie mare la femeile aflate la post-menopauza, mai putin de 10% din doza fiind excretata nemodificata in urina in urmatoarele 72 de ore de la administrare.

Metabolizarea anastrozolului are loc prin N-dealchilare, hidroxilare si glucuronoconjugare. Metabolitii sunt excretati in principal pe cale urinara. Triazolul, principalul metabolit prezent in plasma, nu prezinta efectul de inhibare a aromatazei.

Insuficienta renala sau hepatica

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, dupa administrare orala a fost cu aproximativ 30% mai mic la voluntarii cu ciroza hepatica stabilizata, comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014). Cu toate acestea, valorile concentratiilor plasmatice ale anastrozolului inregistrate la voluntarii cu ciroza hepatica au fost cuprinse in intervalul de valori ale concentratiilor plasmatice observat la subiectii normali din alte studii clinice. Valorile concentratiilor plasmatice ale anastrozolului observate in timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacientii cu insuficienta hepatica au fost cuprinse in intervalul de valori ale concentratiilor plasmatice observat la pacientii fara insuficienta hepatica.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienta renala severa (RFG mai putin de 30 ml/min) in studiul 1033IL/0018, ceea ce este in concordanta cu faptul ca anastrozolul este eliminat in principal prin metabolizare. Valorile concentratiilor plasmatice ale anastrozolului observate in timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacientii cu insuficienta renala au fost cuprinse intre limitele concentratiilor plasmatice observate la pacientii fara insuficienta renala. La pacientii cu insuficienta renala severa, administrarea Arimidex trebuie efectuata cu precautie (vezi pct 4.2 si 4.4)

Copii si adolescenti

La baietii cu ginecomastie aflati la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit si eliminat lent cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 2 zile. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu baietii de varsta mai mare iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a fost larg distribuit si eliminat lent.

Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere pentru populatia indicata.

Toxicitatea acuta

in studiile la animale, toxicitatea a fost observata doar la doze mari. in studiile de toxicitate acuta efectuate la rozatoare, doza letala mediana de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg si zi in cazul administrarii pe cale orala si mai mare de 50 mg/kg si zi in cazul administrarii pe cale intra- peritoneala.

La caini, intr-un studiu de toxicitate acuta , doza letala mediana a fost mai mare de 45 mg/kg si zi in cazul administrarii pe cale orala.

Toxicitatea cronica

in studiile la animale, toxicitatea a fost observata doar la doze mari. Studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate s-au efectuat la sobolani si caini. in studiile de toxicitate, pentru anastrozol nu s-a putut stabili doza maxima fara reactii adverse, dar acele reactii adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg si zi) si la doze medii (la caine 3 mg/kg si zi; la sobolan 5 mg/kg si zi) au avut legatura, fie cu proprietatile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului si nu s-au insotit de modificari toxice sau degenerative semnificative.

Mutagenicitate

Studiile de toxicologie genetica efectuate cu anastrozol evidentiaza faptul ca acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

intr-un studiu de fertilitate, sobolani masculi recent intarcati au fost tratati cu doze de 50 sau 400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de baut, timp de 10 saptamani. Concentratiile plasmatice medii masurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de imperechere au fost influentati in mod nociv in ambele grupuri de doze, in timp ce o reducere a fertilitatii a fost evidenta numai in cazul administrarii dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru ca toti parametrii de imperechere si fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control, dupa o perioada de 9 saptamani de refacere fara tratament.

Administrarea orala a anastrazolului la femelele de sobolan a dus la o crestere a incidentei infertilitatii in cazul administrarii dozei de 1 mg/kg si zi iar nidarea a scazut in cazul administrarii dozei de 0,2 mg/kg si zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus. Acest efect este in legatura cu farmacocinetica medicamentului si a fost complet reversibil dupa 5 saptamani de la oprirea administrarii acestuia.

Administrarea orala a anastrozolului la femelele de sobolan si iepure gestante nu a provocat efecte teratogene la doze de maxim 1,0 mg/kg si zi, respectiv 0,2 mg/kg si zi. Efectele observate (marirea placentei la sobolan si avorturi la iepure) au avut legatura cu farmacologia substantei active.

Supravietuirea puilor abia fatati la sobolanii la care s-a administrat anastrozol in doze de 0,02 mg/kg si zi si mai mari (din ziua 17 de sarcina si pana in ziua 22 postpartum) a fost compromisa. Aceste efecte au avut legatura cu efectele farmacologice ale substantei active asupra nasterii. Nu au existat reactii adverse in ceea ce priveste comportamentul sau performantele reproductive ale primei generatii de descendenti care sa poata fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mama.

Carcinogenicitate

La sobolani, un studiu de oncogenicitate cu durata de doi ani, a evidentiat o crestere a incidentei neoplasmelor hepatice si a polipilor uterini stromali la femele si a adenoamelor tiroidiene la masculi, doar la doze mari (25 mg/kg si zi). Aceste modificari au aparut la o doza care reprezinta o expunere de 100 de ori mai mare decat cea inregistrata la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice si se considera ca nu prezinta semnificatie clinica pentru tratamentul pacientilor cu anastrozol.

La soareci, un studiu de oncogenicitate cu durata de doi ani, a evidentiat aparitia de tumori ovariene benigne si modificarea incidentei neoplasmelor limfo-reticulare (mai putine sarcoame histiocitare la femele si mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificari se considera ca sunt efecte specifice ale inhibarii aromatazei la soarece si nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacientilor cu anastrozol.